Dr. Paulo Barrera P.
• Egresado de la fac. de Medicina de
la U de Panamá
• Especialista en Medicina interna,
PRESIDENTE
• Federación Centroamericana y
del Caribe de Alergia e
Inmunología Clínica 2013
CHMCSS
• APAIC(Asoc.Panameña Alerg e
• Especialista en Alergia e
Inmunología Clínica, Centro Médico
Nacional, “La Raza” (IMSS)
• Jefe de Docencia del Serv. Alergia e
Inmunología Clínica, del CHMCSS
“DrAAM”
• Consultorios América;
• Centro Médico Chitré;
• Centro de Diagnóstico Pediátrico
Inmun Clínica), 2010- presente
• Comité Org. Congreso
Centroamericano de Alergia Asma
e Inmunología Clínica 2015
MIEMBRO
• COMITÉ RINITIS SLAAI
• ARIA LATIN AMERICA
SÍNDROME DE
HIPERSENSIBILIDAD INDUCIDO
POR MEDICAMENTOS(DIHS)
Dr. Paulo Barrera P.
Presidente APAIC
Pdte. Federación Centroamericana y del
Caribe de Alergia e Inmunología Clínica
D rug
R eaction o Rash
E osinophilia
S ystemic
S ymptoms
D rug
I nduced
H ypersensitivity
S yndrome
¿Cuál es el hallazgo más frecuentemente
encontrado en el Sd. DRESS o DIHS?
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Eosinofilia
Rash o exantema
Fiebre
Adenopatías
Leucopenia
Hepatopatía
52%
17%
14%
10%
1.
2.
3.
3%
3%
4.
5.
6.
CASO CLÍNICO:
REACCIÓN CUTÁNEA
ADVERSA A MEDICAMENTO,
FIEBRE E ICTERICIA
Enfermedad actual
• Femenina de 31 años,
• Ingresó el 18 de septiembre de 2007
• Previamente sana, que a fines de julio 2007 presentó una
erupción en brazos, que fue manejada por dermatología
con DAPSONA 1X1 desde inicios de agosto
• 5 semanas después inició con malestar general, fiebre, y
un discreto eritema generalizado en piel; facultativo
sospecha dengue (por leucopenia) y el 10 de septiembre
suspende dapsona
• Permaneció ambulatoria, REGRESA DOS VECES, pero
evoluciona con ictericia escleral, fiebre alta, y en
exantema generalizado eritematoso, en tronco, cara
abdomen, y espalda ppalmente, adenopatías cervicales,
por lo que fue remitida para hospitalización
• En la primeras 48 horas de su ingreso, persiste febril, y
desarrolla edema generalizado, predominante en cara,
asociado a la erupción.
Al examen físico:
• Piel: eritema generalizado, maculo papular, con
•
•
•
•
•
MICROPÚSTULAS estériles en cara, tronco y espalda;
además máculas violáceas intercaladas
Edema facial importante
Adenopatías cervicales
Fiebre alta.
Ictericia escleral
Piernas respetadas , inicialmente
Laboratorios
Lab
13 sep
16 sep
17 sep
18 sep
19 sep
20 sep
21 sep
23 sep
25 sep
4 Oct
Hb
10.5
10.1
10.7
11.7
10.0
11.4
12.1
9.9
10.5
11.6
Hcto
30.6
30.3
33.9
35.6
30.5
34
37.3
29.7
32.1
35
VCM
94
90
103.8
102.5
102.9
100.6
102.3
101.8
100.8
99
GB
4640
9900
8800
12700
11700
17000
14100
15700
7900
11700
N%
53
55
47
31
27
36
58
54
59
62
56
L%
27
23
44
47
53
47
28
33
24
25
35
Eo%
6
19
--
2.2
2.6
2
1.2
1
1.1
4
M%
14
2.4
8
15
15.9
10
10
8.2
5
B%
0
0
--
1
0.7
0.6
0.6
2.9
0
FSP
3 inf
atipico
PLT
222000
(4)
Rets
4.7%/
3bandas
L.atip.
17%
306000
264000
219000
(2)
172000
183000
Banda
13%
208000
192000
No
alt.
214000
368000
Quimica básica
Lab
13 sep
16 sep
17 sep
18 sep
19 sep
20 sep
21 sep
Glc
104
129
137
Creat
0.7
0.7
0.7
Nde U
3
2
3
23 sep
25 sep
4 Oct
130
0.7
0.7
0.5
11
13
Na
137
137
138.5
137
138
136
138
K
3.1
3.75
3.9
3.88
4.35
4.3
3.4
99.3
96.4
101.9
Cl
Ca
8.8
8.1
PO4
2.1
Mg
2.2
9.3
CO2
GSA
26.6
28
30.4
9.2
Pruebas funcionales Hépáticas
Lab
13 sep
16 sep
17 sep
18 sep
19 sep
Btot
2.84
6.3
Bdir
1.08
4.1
Tp/Tpt
14/22
15/27
TOA
81
225
223
205
TGP
146
496
444
FA
273
286
21 sep
23 sep
4 Oct
4.7
2
1
3.3
1.1
0.1
93
82
88
501
364
430
790
1062
669
447
675
206
303
213
478
16(tp)
226
246
GGTP
Prot
6.4
Alb.
3.5
Fibrinó
25 sep
576
DHL
20 sep
160
1259
394
Urinálisis: turbio; >100 eritrocitos x C; 10 a 12 leucos xC,,Urob 4+; bilis 2+; SO 4+
Heces neg
Laboratorios especiales
• Gota gruesa: neg
• Coombs D/I: neg
• Mononucleosis IgM: neg
• Factor V: 136% (nl)
• EBV elisa: IgM- ; IgG +
• Herpes I y II: IgG/M neg
• Rubeola: IgM- ; IgG +
• ANA: neg
• Toxo: IgM - ; IgG +
• AntiSmith: neg
• Hep B, C, A: negativos
• HIV: neg
• VDRL, Asto : N/r, Neg
• IgE: 22.7 UI/ml
• C3: 0.63 g/l (0.89-1.9)
• C4: 0.88 g/l (0.17-0.4)
• GSA: PO2 168; pH 7.43
HCO3 23; Lac 2.5
DIHS O DRESS?
• Sindrome Dapsona
• Sindrome de hipersensibilidad a antiepilepticos
• Sindrome de hipersensibilidad a fenitoína
• Sindrome mononucleosiforme
• Sindrome de hipersensibilidad a alopurinol
• DRESS
• DIHS
DIHS
• Raro
• Incidencia: 1,2 a 6 por millones de personas-año
• 1:1000 a 1:10000 pacientes tratados con fenitoína
• Tratamiento con esteroides usualmente efectivo
• Mortalidad 20%
DIHS o DRESS ?
• Reacción de hipersensibilidad retardada , TIPO IV
• Sensibilización
• MEDICAMENTO INVOLUCRADO:
• 3 SEM A 3MESES DE HABERLO INICIADO
• No siempre existe eosinofilia, o NO SIEMPRE ES
DETECTADA; TRANSITORIA?
DIHS o DRESS?
• Patogénesis Involucra 3 cosas claves:
• LA DROGA
• INFECCIÓN VIRAL (HHV6, CMV, EBV?)
• INTERACCIÓN CON EL SISTEMA INMUNE
DIHS
• Predisposición genética (HLA-B*1502 ?)
• Defecto para detoxficación
• Citocromo p450 metaboliza anticonvulsivantes: Arene
oxido (epoxido)
• Ptes con DIHS, tienen defectos y se acumulan
metabolitos: se sensibilizan los linfocitos T.
Drogas como inmunógenos
Requieren metabolismo para formar hapteno
• Fenacetina y Sulfas-------- hidroxilamina
• Acetaminofén ------------- quinona imina
• Fenitoína ------------------- arene oxido
• Halotano ---------------- radicales acetilados
Estudio de metabolitos/haptenos
• Fenitoína: metabolito arene-óxido, muy activo que se
degrada por las hidrolasas.
• Es tóxico y puede funcionar como hapteno
• Pese al polimorfismo enzimático, algunos individuos no
metabolizan este producto
• “sindrome de hipersensibilidad a los
anticonvulsivantes”
Estudio de metabolitos/haptenos
• Sulfametoxazol: se metaboliza por acetilación a N4-acetil-SMX, y por
el citrocromo P450 a 5-hidroxi-SMX (hidroxilamina)
• La hidroxilamina puede ser metabolizada por glutatión sintetasa o
unirse a proteínas.
• En ptes con erupciones ampollosas asociadas, hay reduccion de
acetilación o aumento de prod. Hidroxilamina
• Los LCD8+ dérmicos proliferan en presencia de SMX y microsomas
de P450; hay hipersensibilidad frente a hidroxilamina (PBMC)
Mecanismos de reacciones alérgicas a medicamentos
Med.
Unión a proteínas
P450 Isoez.
Haptenos
Unión HLA
presentación
Ag. Completos
HLA II
HLA I
LT CD4+
(Th2)
LT CD8+
(Th1)
Exantemas urticariales
Exantemas morbiliformes, DRESS
EEM, NET, S.Steven Johnson
• En ocasiones el sistema detoxificación puede abarcar sólo una droga;
pej. la reacción que se produce a la CBZ al añadir acido valproico al
tratamiento. Se satura, y se acumulan metabolitos.
• Depleción de reservas detoxificadoras (stress oxidativo)- HAPTENO
• El sistema generador de glutation es un componente principal de las
defensas antioxidantes y un mecanismo importante detoxificador de
fase 2
• Muchos metabolitos son detoxificados por conjugación/glutation,
disminuyendo los niveles del mismo, y reduciendo la capacidad de
toxicidad
DIHS
• Situaciones que se asocian a depleción de reservas
antioxidantes:
• HIV con reducción de glutation peroxidasa y glutation
transferasa
• Epstein–Barr virus y Virus de Herpes Humano 6 (HHV6)
tambien pueden predisponer a hipersensibilidad.
• Todos estos virus pueden modular la respuesta inmune
con cambios en las rata CD4/CD8
Detoxificación: exclusiva del hígado??
• Se reconoce al higado como sitio primario de metabolismo
• Cada vez más se reconoce que otras células pueden metabolizar drogas.
• Queratinocitos contienen muchas de las enzimas CYP450 y son
capaces de metabolizar la dapsona a su metabolito hidroxilamina
• Importante en la generación de la hipersensibilidad a meds. tópicos y seguramente
está involucrado en las manifestaciones sistemicas
• Monocitos/macrófagos y células dendriticas poseen la maquinaria
enzimática para metabolismo y detoxificación.
DISH: aspecto clínico
• Medicamento iniciado 3 a 6 semanas antes:
sensibilización
• Reactivacion de infeccion viral: “mononucleosis Like”
• Rash: si es eritematoso con papulo- micropústulas
estériles difuso, casi seguro es un DIHS
• Lo dificil es cuando no tiene esta caracteristica
• Puede haber overlap (traslape) entre SJS/ NET , y DIHS
Journal of Dermatology 2011; 38: 222–228
Gentile et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:49
Criterios diagnósticos
•
Los criterios diagnósticos propuestos por Bocquet y col. fueron tres:
1) Presencia de erupción cutánea.
2) Anormalidades hematológicas:
i) eosinofilia ≥ 1.5 x 109/L
ii) presencia de linfocitosis atípica.
3) Compromiso sistémico:
i) adenopatías ≥ 2cm de diámetro o hepatitis (transaminasas ≥ 2N)
ii) nefritis intersticial
iii) neumonitis intersticial
iv) carditis.
•
Deben estar presentes los 3 criterios.
Cuadro Clínico
1. El primer signo clínico es la fiebre, a veces acompañada con
linfadenopatias y faringitis.
• Generalmente es de baja intensidad, pudiendo llegar a los 40·C.
• Las linfadenopatías son generalizadas, dolorosas y se caracterizan
por resolverse lentamente luego de la interrupción de la droga.
• A veces solo tienen localización cervical.
2. La segunda fase se inicia con el compromiso cutáneo, que se
presenta en el 85% de los casos.
• Puede tener distintos grados de severidad
• Comienza como una erupción macular eritematosa de tipo
morbiliforme que aparece primero en la cara y el tronco para luego
extenderse a las extremidades.
Cuadro clínico
3. Luego evoluciona a una erupción eritemato papulosa, confluente,
simétrica y pruriginosa, con infiltración y especialmente perifolicular.
• Edema facial, principalmente en la frente y región periorbitaria y en
manos y pies; conjuntivitis.
• Estas manifestaciones pueden ser muy severas y conducen al dx.
Caracteristica del Rash en DIHS
• No existe un rash característico o escencial para
diagnosticar DIHS
• Diagnostico es clínico, basado en su curso, y afectacion
de órganos internos, asociado a reactivación viral
• Maculo papular
• Eritema multiforme
• Dermatitis exfoliativa, NET/SJS
• Pustulosis aguda exantematica
• Eritrodermia
• Púrpura
Cuadro clínico
• La 3ra fase compromete los
•
•
•
•
órganos internos.
Aparece entre una y dos
semanas después de la
reacción cutánea
Puede no dar sintomatología.
El hígado es mas afectado
Hepatomegalia asintomática y
hepatitis con ligero aumento de
las transaminasas hasta
hepatitis fulminante, hecho poco
frecuente.
LABORATORIOS
• Las alteraciones de laboratorio más frecuentes son
leucocitosis con eosinofilia y linfocitosis atípica.
• Las enzimas hepáticas pueden estar aumentadas.
• Otras alteraciones más graves y raras son:
• agranulocitosis,
• anemia aplásica,
• anemia hemolítica Coombs negativa,
• trombocitopenia e
• hipogamaglobulinemia
Eosinofilia
• Cuanto es eosinofilia? 10% , 1500 eos?
• No siempre presente
• No siempre detectable
• TRANSITORIA?
Serie de Casos: Dr. Barrera
Nombre
Cedula Edad Diagnosticos Medicamento
Ricardo
Green
8-150992
57CUCI
Sulfazalacina
8-103Pedro Segura 765
64HTA
Indapamida/Vita
minas (Geriatrix)
Yamileth
Castillo
31Herpes
E-85Maria Fontal 8146
Teodolinda
de Gracia
Ti de
Lin.
exposici Corticoide
Atipic Adeno Fiebr
Tiroidit MUE
on (SEM) s (DIAS) Manifestación Cutánea Eo x 103 os
patias e
LDH is
RTE TOA TGP Creat
6
2
micropustulas estériles
1200
X
2años /
4sem
3
eritema con
micropustulas
2100
X
Dapsona
8
2
micropustulas estériles
1881
X
49Candidiasis
Fluconazol
3
11
Rash, lesiones papulas
eritematosis
10440
X
7-871425
Reemplazo
71 de Rodilla
Vancomicina
4
Peter Ray
8-259221
41Epilepsia
Lamotrigina
3
11
papulas
800
Stephany
Ramirez
8-8011067
22Epilepsia
Fenitoina
3
12
rash
445
Thyani
Casiani
8-7511481
26Tuberculosis INH o Rifampicina
6
9-177Jimmy Chen 1000
Oligodendrog
32 lioma
Fenitoina
4
1
Samuel
Quintero
8-129550
62Gota
4
1
Paulo
Barrera
8-449559
35Dislipidemia SiNvastatina
8-1591245
Alopurinol
3
**/hep
ato
hepato
X
X
1099
X
675
X
exantema
X
489 618
1.2
77 153
2.3
88 790
X
132 248
1
X
X
X
X
Descamación/eritroder
mia
612
X
332
X
X
rash maculopapular
370
X
X
EXANTEMA
1400
x
X
40
33
0.9
20
98
0.7
22
85
0.9
500 228
2.2
X
414
Otras pruebas
• Existen pruebas confirmatorias útiles como el test de
provocación oral, MUY RIESGOSO
• Las pruebas epicutáneas, mucho más seguras, que
ponen de manifiesto el desarrollo hipersensibilidad tipo
IV a la sustancia
• Mediante el uso de parches cutáneos.
• No suelen realizarse.
Diagnostico diferencial
El diagnóstico diferencial incluye otras reacciones
cutáneas a drogas
• Pustulosis eritematosa generalizada aguda (PEGA)
• Síndrome de Stevens-Johnson, NET
• Infecciones agudas (virus de Epstein Barr, virus de
• Hepatitis B y C, virus influenza, citomegalovirus, HIV,
• estreptococo, etc.)
• Linfoma o pseudolinfomas,
• Síndrome hipereosinofílico,
• Enfermedades del colágeno
• Reacción tipo enfermedad del suero.
Tratamiento
• Suspender la droga
• Esteroides: 1-1,5 mg/Kg/ dia
• Lento descenso
• Objetivo: suspenderlos al mes de tratamiento
• Otras opciones: N acetil cisteína, gamaglobulina IV,
Interferon alfa
Pronóstico
• El curso es habitualmente benigno.
• La recuperación se produce luego de
discontinuar la droga pudiendo persistir los
síntomas por semanas.
• Puede presentarse un recrudecimiento, después
de la mejoría, con erupción cutánea, fiebre e
incluso compromiso de órganos internos.
• Al bajar los esteroides
• La hepatitis puede empeorar durante algún
tiempo y tardar meses en resolver por completo.
Pronóstico
• Aproximadamente el 10-20% de los pacientes
muere por compromiso visceral.
• La falla hepática es la principal causa, seguida por la insuficiencia
renal.
• Otras: coagulopatía y re-exposición accidental
• Un grupo minoritario de pacientes continúa
presentando erupciones inespecíficas y malestar
general hasta un año después de la reacción
• Dichos ptes. tienen riesgo de desarrollar enf.
autoinmunes
Pronóstico
• La re-exposición es extremadamente peligrosa
• En el transcurso de horas puede aparecer eritrodermia, fallo
hepático, cuadros severos como el SSJohnson
• Advertir a los pacientes que no deben recibir la droga ni
medicamentos de la misma composición química.
• P.ej., si tuvieron reacción con fenitoína, fenobarbital o
carbamazepina, tienen un 75% reacción cruzada
• En el caso de las sulfas, se debe tener precaución
respecto de otras sulfonamidas así como con dapsona,
procainamida y otras drogas que posean un grupo amino
aromático
Complicaciones
• En algunos pacientes, debido al compromiso inflamatorio de la tiroides
o de las glándulas salivales se observa hipotiroidismo o síndrome símilSjögren dos a tres meses después del cuadro inicial.
• Estas complicaciones suelen ser transitorias, desapareciendo entre los 12 y 18 meses
• En un grupo reducido de pacientes, que presentaron una erupción
persistente, se observó el desarrollo de enf. autoinmunes, como LES
• Salztein comunicó la ocurrencia de un linfoma en un pte, post 4 años
• Es aconsejable el seguimiento del paciente con la finalidad de detectar
precozmente la presencia de fenómenos linfoproliferativos
Conclusiones
• Esta es una enfermedad rara, pero NO TAN RARA
• IDENTIFICAR AL PACIENTE:
• SI ESTAMOS ALERTA, NO SE NOS ESCAPARÁN LOS CASOS
• HISTORIA CLÍNICA IMPRESCINDIBLE
• PACIENTES CON SINDROME VIRAL, QUE RECURRE A
CONSULTA, Y LUEGO SE BROTA.
Conclusiones
Es un prototipo o paradigma de enfermedad:
• Infecciones y drogas interaccionan con el sistema inmune
• Lo que genera un síndrome caracterizado por:
• Enf. Linfoproliferativa
• Autoinmunidad
• Infección
• reacción alérgica.
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Dr. Paulo Barrera P.