Universidad de Costa Rica
Facultad de Farmacia
Departamento de Farmacología Toxicología y
Farmacodependencia
Farmacología III
QUINOLONAS
Dr. Alejandro Mora Mora
Cita histórica

Finales de los 60
“Ya es hora de cerrar el capítulo de las
enfermedades infecciosas y declarar la
victora sobre la pestilencia”
General William H. Stewart
Desarrollo de antibacterianos
Desarrollo de antibacterianos
Acciones globales
Desarrollo
Acído nalidíxico
Norfloxacina
Ciprofloxacina
Ofloxacina
Desarrollo
8 – metoxi - fluoroquinolonas
Moxifloxacino
FQ disponibles
Generation
Generic name
Brand name
(manufacturer)
Year of FDA approval
First
Nalidixic acid
NegGram (Sanofi)
Second
Norfloxacin
Ciprofloxacin
Ofloxacin
Enoxacin
Lomefloxacin
Zoroxin (MSD)
Ciproxina (Bayer)
Floxstat (Janssen)
Penetrex (Aventis)
Maxaquin (Searle)
1986
1987
1990
1991
1992
Third
Levofloxacin
Sparfloxacin
Gatifloxacin
Elequine (Janssen)
Zagam (Aventis)
Tequin (BMS)
1996
1996
1999
Fourth
Trovafloxacin
Moxifloxacin
Trovan (Pfizer)
Avelox (Bayer)
1997
1999
Quinolonas en estudio
Abortado
Disponible
Quinolonas en estudio


Sitafloxacina: sin nueva investigación.
Clinafloxacina: realizó estudios fase III pero
nunca ha sido sometida a aprobación
DNA Girasa
Topoisomerasa IV
Mecanismo de acción



Evitan la duplicación,
transcripción y reparación del
DNA bacteriano, por inhibición
de la topoisomerasa II (DNA
Girasa) y la topoisomerasa IV
Efecto bactericida
Mecanismo dual
Mecanismo de acción
DNA Girasas
Girasa
Topoisomerasa IV
Espectro de actividad FQ
Pathogen
Drug
Gram- Grampositive negative
Anaerobic*
Pseudomona
species
Atypical
STD
organisms
Ofloxacin
+
+++
0
++
+++
+++
Ciprofloxacin
+
++++
0
++++
++
++
Levofloxacin
++
+++
+
++
+++
+++
Gatifloxacin
++
+++
+
++
+++
+++
Moxifloxacin
++
+++
++
++
+++
+++
Trovafloxacin
++
+++
+++
++
+++
+++
* Only moxifloxacin and trovafloxacin produce nefable anaerobic activity
Propiedades farmacocinéticas
Drugs
Half-Life (h)
Oral Bioavailability
Peak Serum
Concentration
Oral Dose (mg)
3-4.5
85
3
500
Enoxacin
3-6
90
4
400
Levofloxacin
5-7
95
8
400/750
Lomefloxacin
8
95
3
400
3.5-5
80
1.5
400
Ofloxacin
5-7
95
8
400
Pefloxacin
10
90
6
400
Sparfloxacin
16-22
--1
0.7-1.5
400
Moxifloxacin
16
89
4.1
400
Ciprofloxacin
Norfloxacin
Farmacocinética


Alto volumen de distribución
Mayor concentración que en
plasma
 Riñón = orina
 Pulmón
 Tejido prostático
 Bilis
 Macrófagos
 Neutrófilos
Farmacocinética

La mitad de la concentración plasmática
LCR
 Hueso
 Útero
 Músculo
 Fluido prostático

Volumen de distribución
Aminoglucósidos
0.18 L/kg
-lactámicos
0.25 L/kg
Macrólidos
1-2 L/kg
Fluoroquinolonas
~ 2-3 L/kg
Eliminación

Renal
Norfloxacina
 Ciprofloxacina
 Ofloxacina
 Lomefloxacina
 Levofloxacina
 Ajuste de dosis en IR

Eliminación

Extra renal = hepática
Trovafloxacino
 Sparfloxacino
 Grepafloxacino
 Ajuste de dosis en IH


Moxifloxacino no requiere ajuste en ningún caso
Efectos sobre el SNC





Disminución del umbral convulsivo
Inhibición del Rx GABA y el Rx NMDA
¿Potenciado por el uso concomitante de AINES?
Más frecuente en mujeres
Hiperactividad central, insomnio,
despersonalización.
Cardiotoxicidad


Arritmia de puntas torcidas = Torsade des Pointes
Asociado a:
Cisapride
 Terfenadina
 Quinidina
 Macrólidos
 Inhibidores de PDE-5

Cardiotoxicidad



Asociado a radical en posición 5
Común con sparfloxacina y grepafloxacina
Menos frecuente con levofloxacina
Cardiotoxicidad


Bloqueo de canales de K dependientes de
voltaje, mayoritariamente el componente rápido
de la corriente
Provoca un aumento del intervalo QT
Efecto sobre intervalo QT



Moxifloxacino: aumento de 8 ms en intervalo QT
corregido
Incidencia riesgo-potencial: 0,2 – 0,5%
Clínicamente insignificante
What Does a 5 to 10 msec QTc
Increase Mean?

FDA concept paper notes importance of magnitude
of mean maximal QT/QTc effect:





< 5 msec
5 - 10 msec
10 - 20 msec
> 20 msec
no TdP
no clear risk
some concern
substantially increased likelihood
of being proarrhythmic
QT is a surrogate. There is good evidence (dofetilide, sotalol, terfenadine) that
the size of the effect relates to risk of TdP, but there could be other properties
that mitigate or enhance risk.
- Robert Temple, January 2003, Shady Grove Meeting
Recomendaciones

Precaución en aquellos paciente que:
Tengan aumento del intervalo QT congénito
 Sufran bradicardia = mujeres
 Presenten hipokalemia o hipomagnesemia
 En tx con antiarrítmicos: principalmente Clase IA o
Clase III
 En tx con otros fármacos que aumenten el intervalo
QT

Fototoxicidad
Ventaja para las 8-metoxifluoroquinolonas
Producción de especies
tóxicas de oxígeno al contacto
con rayos UV. Formación de
un grupo halogenado
Fototoxicidad
O
OH
F
O
H
N
N
N
H
O
H
Sustituyente en el
carbono 8
H 3C
*H C I
Condrotoxicidad
Efecto
quelante
magnesio
EN EL
2008
LA de
FDA
EXIGIO UN “BLACK
 Contraindicadas
18 años y LAS
BOX
WARNING”en menores
PARA de TODAS
embarazadasQUE INDICAN AL PACIENTE
QUINOLONAS
 Ciprofloxacina aprovada por la FDA para
EL RIESGO
DE RUPTURA DE TENDONES

paciente pediátrico con fibrosis quística,
infecciones de vías urinarias recurrentes (>3) y
otitis por P. aeruginosa
Profilaxis de antrax
Hepatotoxicidad


Trovafloxacina retirada del mercado por causar
hepatitis fulminante
Se puede presentar elevación de las
transaminasas con otras quinolonas
Moxifloxacino modificó su información para prescribir a
inicios del 2008 incluyendo por primera vez casos de
hepatotoxicidad
Hipoglicemias



Relacionado a gatifloxacino y actualmente a
levofloxacino
Retiro por parte de la FDA
Pacientes no responden a tratamiento con suero
glucosado
En piel y tejidos blandos



Reacciones ampulosas severas.
Síndrome de Stevens – Johnsson.
Entes rectores de salud están exigiendo
nuevos estudios de seguridad.
Nueva aprobación en Europa

Moxifloxacino IV fue recientemente aprobado
en toda Europa en la indicación de NAC
(mutuo reconocimiento)
Precauciones

Uso en ancianos y en pacientes tratados con esteroides.


Pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa.




debido a la posibilidad de tendinitis.
Propensión a desarrollar reacciones hemolíticas al ser tratados
con quinolonas.
Pacientes con síndromes convulsivos.
Posibilidad de colitis pseudomembranosa.
Presencia de síndromes de aumento del intervalo QT o
administración concomitante de fármacos que aumenten el
intervalo QT o antiarrítmicos clase Ia y III.
Contraindicaciones





Hipersensibilidad a quinolonas.
Embarazo y lactancia.
Niños y adolescentes.
Pacientes con antecedentes de patologías
tendinosas.
Pacientes con función hepática alterada o en
hemodiálisis.

debido a la carencia de estudios clínicos.
Indicaciones
Infecciones de VU simples o complicadas



Prostatitis (4 sem)
Cistitis
 Simple: 3 días
 Complicada: 7-14
días
Pielonefritis
 7-14 días

Agentes causales
 Escherichia coli
 Staphylococcus
saprophyticus
 Klebsiella sp.
 Proteus sp.
Indicaciones
Patologías Respiratorias





EABC
NAC
Neumonía
nosocomial
Sinusitis
OMA

Agentes causales
 H. influenzae
 M. catarrhalis
 St. pneumonie
Indicaciones

Infecciones del TGI
 Diarrea
 Diarrea del viajero
 Fiebre tifoidea
 Cólera: CIP 1g
Sanford Guide 2009 reporta
alta falla terapéutica






Agentes causales
Salmonella
Shigella
E. coli
Campylobacter
V. cholerae
Indicaciones






Infecciones osteoarticulares
 Osteomielitis crónica por Gram (-)
 Mínimo un mes de tratamiento
Infecciones ginecológicas
Anexistis
Endometritis
Salpingitis
EPI
Indicaciones
Infecciones de piel y tejidos blandos
Infecciones no complicadas
Infecciones complicadas
Infecciones intra abdominales
Moxifloxacino como monoterapia
FDA-Approved indications for Fluoroquinolone Therapy
Clinical indications
Oflo
Cipro
Levo
Spar
Gati
Uncomplicated UTI
Yes
Yes
Yes
Yes
Comoplicated UTI and
pyelonephiritis
Yes
Yes
Yes
Yes
Prostatitis
Yes
Yes
Yes
Uncomplicated urethral,
cervical, and rectal
gonorrhea
Yes
Yes
Yes
Nongonococcal urethritis and
cervicitis
Yes
Yes
Acute exacerbations of
chronic bronchitis
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Yes
Intraabdominal and pelvic
infections
Acute sinusitis
Trova
Yes
Pelvic Inflammatory disease
Infectious diarrhea
Moxi
Yes
Yes
Yes
Yes
F D A -A p p roved in d ication s for F lu oroq u in olon e T h erap y
C lin ical in d ication s
L evo
S p ar
G ati
M oxi
T rova
C o m m unity - aquired
pneu m onia
Y es
Y es
Y es
Y es
Y es
N osoco m ial pneu m onia
Yes
Yes
Y es
Y es
Y es
Yes
Y es
U nco m plicated skin and soft
tissue infection
O flo
Y es
C ip ro
Y es
C o m plicated skin and soft
tissue infection
G ram - negative in fection of
bone or joint
Y es
Sanford Guide 2009

Presenta mayor cantidad de usos “off label”
para fluoroquinolonas que en ediciones
anteriores
Selección apropiada
de antibióticos
Clasificación de antibióticos

Concentración dependientes

su efecto depende principalmente de la
concentración máxima alcanzada por el fármaco


descrito por la relación Cmax/CIM
Tiempo dependientes

su eficacia depende principalmente del tiempo de
exposición de la bacteria ante el fármaco

descrito por el % del día en que C es superior al CIM
Schentag J, Gilliland K, Paladino J, What have we learned from pharmacokinetic and pharmacodynamic theories, Pharm Theor, CID 2001:32 (Suppl I), S39-S46
Indicadores de susceptibilidad
bacteriana




Concentración inhibitoria mínima 90 = CIM90
Relación Cmax / CIM90
Tiempo sobre CIM90
Area bajo la curva inhibitoria = ABCI

ABCI = ABC / CIM90
Valores recomendados



Cmax / CIM90: 8 SIT
ABCI: 125 SIT (serum inhibitory titer)
El motivo:

valores inferiores han sido asociados a desarrollo
de resistencia
Valores Recomendados
Valor Cmax / CIM90
<3
Selección de resistencia durante la terapia
8 a 10
Eficacia microbiológica
> 25
Máxima tasa de muerte bacteriológica
Area bajo la curva inhibitoria


Es la nueva medida farmacológica que
integra ambos tipos de principios
Es aplicable a todos las familias de
antibióticos y nos permite comparar
directamente entre ellos y saber cuál es el
mejor en cada situación!
Area bajo la curva inhibitoria

Es la parte del área bajo la curva tiempoconcentración en que la concentración del
medicamento es superior a la concentración
inhibitoria mínima de un antibiótico específico
frente a una bacteria
Area bajo la curva inhibitoria
¿Qué valores afectan el ABCI?



Valor de CIM90
Vida media de antibiótico
Dosis del antibiótico

Si se incrementa la dosis aumenta el ABCI
Indices PK / PD

Frente a S. pneumoniae
Cmax/MIC
AUIC
Sparfloxacina 200 mg
3
65
Levofloxacina 500 mg
3a6
24 a 48
Gatifloxacina 400 mg
17
140
Moxifloxacino 400 mg
27
302
Actividad comparativa de fluoroquinolonas contra
S. pneumoniae
mg
D o s is
m g /L
C MAX
AUC
m g .h /L
m g /L
M IC 9 0
C M A X /M IC 9 0 A U IC
M o x iflo x a c in o
400
4 .5
48
0 .1 2 -0 .2 5
1 8 -3 7 .5
1 9 2 -4 0 0
G a tiflo x a c in a
400
3 .8
3 3 .5
0 .5
8
67
T ro v a flo x a c in a
200
3 .1
3 4 .4
0 .1 2 -0 .2 5
1 2 .4 -2 6
1 3 8 -2 8 7
L e v o flo x a c in a
500
5 .7
4 7 -5
1 -2
3 -6
2 4 -4 8
G re p a flo x a c in a
400
1 .4
11
0 .2 5
5 .6
44
d e b e ría
d e b e ría
ser >8
ser >125
CONCENTRACIÓN
PREVENTIVA DE MUTANTES
Concentración Preventiva de
Mutantes

MPC


es la MIC del mutante de primer paso menos
susceptible de una población bacteriana
heterogénea
es la concentración de antibiótico más baja que
previene (o bloquea) la aparición de mutantes
resistentes
Ventana de Selección de
Mutantes

Es un rango de concentraciones de
antibiótico comprendido entre los siguientes
límites:


límite inferior: la concentración mínima que
bloquea el crecimiento de cepas sensibles (CIM)
límite superior: la CIM del mutante de primer
paso menos susceptible (la MPC)
Ventana de Selección de
Mutantes
Ejemplo práctico
MUCHAS GRACIAS!
Profesionales en farmacia: los
expertos en medicamentos
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Optimizing the treatment of Acute Bacterial Sinusitis in