TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO
EN PEDIATRIA
Pregunta 2:
¿Cuáles son las pautas de dosificación
de las heparinas y la monitorización
más idónea en neonatos y niños?
TRATAMIENTO ANTITROMBOTICO EN NIÑOS
¿Por qué diferenciar el tto antitrombótico en los niños?
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La epidemiologia de la enf. Tromboembólica es diferente
El sistema hemostático es dinámico
La distribución, unión y aclaramiento de los AC son edad dependiente
Los accesos venosos son limitados
No disponemos formulación específica para la población infantil
Cambios en alimentación, especialmente en neonatos, son contínuos
El cumplimiento del tto es complicado
Necesidad de anestesia general para pruebas diagnósticas
Falta de estudios prospectivos en niños.
Se han adoptado los protocolos de los
adultos
ACCP 2012
HEPARINA NO FRACCIONADA
Mecanismo de acción anticoagulante:
↑ efecto inhibitorio de ATIII sobre trombina y FXa
Factores que afectan la acción de la HNF en niños
ACCP 2012
HEPARINA NO FRACCIONADA
Difícil manejo:
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Monitorización
Alto grado de variabilidad inter e intra paciente
Niveles bajos de ATIII (Tto sustitutivo)
Aclaramiento mayor en niños más jóvenes
HIT
• No existen estudios en niños que determinen el rango terapéutico.
Extrapolación de los rangos que se utilizan en los adultos (rango de APTT que refleja
niveles de antiXa de 0.35-0.7 UI/mL)
Actitud posiblemente no válida
•APTTs basales en niños (especialmente neonatos) son + largos
•La correlación entre los niveles de heparina (actividad antiXa ) y el APTT no es lineal. Y se
han publicado estudios que muestran como el APTT puede ser muy largo o incluso
incoagulable con niveles adecuados de actividad antiXa
Registro NO-CLOTS 38% y
63% de niños con Tromb
venosa o arterial recibieron
HNF
Young G. Thromb Res 2011; 127:70-74
Monagle P. Thromb Haemost 2006; 95:362-372
IgnjatovicV. J Thromb Haemost 2006; 4:2280-2283
Kuhle S. Thromb Haemost 2004; 96: 939-43
DOSIFICACION
HNF
ACCP 2012
Schechter T. J Thromb Haemost 2012; 10: 368-374
100 neonatos (7-39 días) tratados con HNF según
indicaciones de ACCP (28UI/Kg/h)
11% alzanzó niveles terapeuticos de
antiXa sin necesidad de modificación
15% alcanzó niveles en las 1ª
24h con dosis escaladas
17% nunca alcanzó niveles a
pesar de dosis hasta 73 UI/Kg/h y
60 dias de tto.
83% de los niños precisó una
media de 69 h para alcanzar
niveles (4-720)
dosis media necesaria para
alzanzar niveles 33 UI/Kg/h
r:0.47
•Utilizando el APTT:81% alcanzaron niveles en las 1ª 24h frente al 15% utilizando antiXa
•39% precisó tto con ATIII (1-4 infusiones)
•No hubo recurrencias ni progresion de trombosis. 11% de hemorragia >
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
 >Volumen de distribución
 Aclaramiento más rápido
 < concentración de ATIII
> dosis de HBPM
Aclaramiento niños > 3m 0.88l/h (adultos 0.74 l/h)
 Los rangos terapéuticos para las HBPM son extrapolación de los adultos y
basados en niveles de anti-Xa.
 Las guías para la administración subcutánea cada 12h, recomiendan niveles de
antiXa de 0.5-1 UI/mL en muestra extraída a las 4-6h.
 Para profilaxis se recomiendan niveles de 0.1-0.3 UI/mL
Prospecto: ADVERTENCIAS!!!
Enoxaparina: No se conoce la seguridad y eficacia en niños,
Dalteparina: Información limitada en niños.
Tinzaparina: No existe experiencia en niños.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
ACCP 2012
ACCP 2008
.... (Grade 2C)
Cada 24h
Incluyen 2251 niños, obtenidos
de 32 estudios de 12 paises
CONCLUSION: La eficacia y seguridad es similar a la de los adultos. El uso de HBPM en niños
tanto en el tratamiento sintomático de la Trombosis, como en la profilaxis primaria es efectivo y
seguro. Sin embargo, son necesarios estudios controlados y randomizados
Semin Thromb Haemost 2011; 37:815-825
Son adecuadas estas dosis
de inicio????
ENOXAPARINA
• Estudian la capacidad de alcanzar niveles
terapéuticos de antiXa con las dosis de
enoxaparina publicadas en las guías.
• Resultados:
-Aunque 66% (25/38) alcanzaron niveles
terapéuticos tras 2 dosis, en el grupo de
niños <2m únicamente 1/6 lo consiguieron
-El 63% precisaron ajustes de dosis (nº de
ajustes 1-11)
-Dosis de mantenimiento necesarias:
>2m 1.06 mg/Kg/12h (0.56-1.6)
<2m 1.69 mg/Kg/12h (0.94-2.36)
Ho. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: 561-566
ENOXAPARINA
Malowany JL. Thromb Res 2008; 122:826-830
•Revisión bibliografia 1996-2007.
•Dosis de mantenimiento de enoxaparina en 240 neonatos:
- 1.48-2.27 mg/Kg/12h para todos los < 1 año
- Neonatos pretérmino 1.9-2.27 mg/Kg/12h
Conclusión: Si no existe un
importante riesgo
hemorrágico podría ser útil
comenzar con dosis de
Enoxaparina mayores (1.7
mg/Kg/12h en neonatos a
término y 2.0 mg/Kg/12h en
neoatos pretérmino
•Eficacia 59-100%
•Hemorragias mayor 5%
HBPM
Enoxaparina
t½
T max
10-12h
3-4h
Dosis inicial
Frecuencia
Neonatos pretérmino 1.5-2 mg/Kg
Neonato a término 1.5-1.7 mg/Kg
> 2 meses 1.0 mg/Kg
12h
Referencias
Malowany 2008
Dix 2000
Massicotte 1996
O´Brien 2007
Massicotte 2003
Payne JH. BJ Haematol 2010; 150:250-277
149 niños tratados
Dosis standard
(mg/Kg/12h)
Dosis altas
mg/Kg/12h
< 3m
> 3m
< 3m
>3m
1.5
1
1.7
1.2
Resultados:
- Dosis medias requeridas en <3m: 1.83 mg/Kg.
-El grupo de dosis altas alcanzó niveles terapéuticos +
rápidamente (1 día antes) y menos venopunciones
Dosis requeridas por grupos de edad
Bauman ME. Thromb Haemost 2009; 101:86-92
Ignjatovic V. Br J Haematol 2010; 149:734-738
De 140 niños que recibieron dosis terapéuticas (81%) o profilácticas (19%)de enoxaparina:
- Solamente el 39% de los niños alcanzaron niveles terapéuticos con la 1ª dosis.
- 36% nunca alcanzaron rango terapéutico
- Niños < 5 años necesitaron dosis significativamente >.
- No encuentran diferencia entre prematuros y RN a término
- 7% de hemorragia mayor. 29% hemorragia <
CONCLUSION: La amplia variación en las dosis requeridas, también dentro de los grupos de
edades similares, indica la importancia de la monitorización y la necesidad de individualizar según el
riesgo hemorrágico del paciente
Se puede administrar cada
24h????
ENOXAPARINA
Dosis recomendadas: niños > 2 meses
niños < 2 meses
1 mg/Kg/12h
1,5 mg/Kg/12h
80 niños (>3m). Tras 7-14d con 1mg/Kg/12h
1mg/Kg/12h versus 1.5 mg/24h
Schobess R. Haematologica 2006; 91: 1701-1704
No encontraron dif. Significativas en cuanto a
permeabilidad del vaso ni a la recurrencia
• Tto 14 niños >3m con Enoxaparina 1.5 mg/24h
• Todos alcanzaron niveles terapéuticos (1-2 UI/ml a las 4h)
• Estudio farmacocinético : 7/8 niveles subterapeuticos
en muestra de 12h y 4/8 niveles indetectables a las 18h.
• Ninguno de los 14 niños sufrió recurrencia o progresión.
CONCLUYEN: Administración de ENOXAPARINA en niños cada 24h
no es factible
O´Brien SH. J Thromb Haemost 2007; 5: 1985-1987
ENOXAPARINA
80 niños con TVP
Enoxaparina/12h
durante 7-14 días
Enoxa/12h
Enoxa/24h
Conclusiones:
Niveles objetivo 2-4h 0.5-0.8 UI/mL( pico 1 UI/ml)
Niveles valle (24h) > 0.1 mL
•La alta variabilidad interindividual en parámetros
de PK (54% para Cl. 42% para el V de distribución),
obliga a monitorización frecuente.
•El tto con enoxaparina cada 24h puede ser eficaz
en un 50% de la población infantil durante el tto de
mantenimiento, con una monitorización frecuente
(El 53% de los pacientes el nivel valle de antiXa a
las 24h era > 0.1)
Trame MN. J Thromb Haemost 2010;8. 1950-1958
Kuhle S. Thromb Haemost 2005; 94: 1164-71
Conclusiones: Los niños menores precisan dosis
más altas, el aclaramiento + rápido, alcanzan el
pico + tempranamente (Tmax 2.2h en <2m y 4.3 en
>10a) y el V distribución >
Se encuentran infratratados (niveles de antiXa
bajos) hasta en el 75% de < 1a.
Recomiendan monitorización bimensual
Además, probablemente debido a la vida ½ + corta,
los niveles a las 24h eran prácticamente
indetectables, por lo que la indicación de una
dosis/día puede no ser lo más adecuado
CONCLUSIONES
Los pacientes pediátricos que precisen tto anticoagulante deben ser tratados
con la combinación del hematólogo y pediatra
HNF:
Monitorización:
Mediante niveles de antiXa (niveles terapéuticos 0.35-0.7 UI/mL) o APTT
que reflejen dichos niveles de antiXa.
En caso que se utilice el APTT confirmar que el valor basal es similar al
control normal.
Dosis: Dosis de carga 75 UI/Kg iv en 10 min.
Dosis mantenimiento: 28 UI/Kg en < 1 año
20 UI/Kg en > 1 año
CONCLUSIONES
HBPM: Enoxaparina
Monitorización:
Mediante niveles de antiXa: Niveles terapéuticos 0.5–1.0 UI/mL
Niveles profilácticos 0.1-0.3 UI/mL
Dosis: Niños < 2 meses
1.5 mg/Kg/12h
Niños > 2 meses
1 mg/Kg/12h
o
Neonatos pretérmino: 1.5-2 mg/Kg
Neonatos a término: 1.5-1.7 mg/Kg
>2 meses: 1.0 mg/Kg
o
Niños < 2 meses 1.5-1.7 mg/Kg/12h
Niños > 2 meses
1 mg/Kg/12h
MUCHAS
GRACIAS!!
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