Centro
Médico
Imbanaco
EPOC:
Inflamación Crónica como objetivo
terapéutico
Centro
Médico
Imbanaco
Carlos E. Salgado T.
Centro Médico Imbanaco
Cali - Colombia
Agenda
EPOC  Inflamación
Exacerbaciones en EPOC 
Inflamación
Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones
Inflamación  Objetivo terapéutico
EPOC: Escenario general
Humo de Cigarrillo
Químicos Ocupacionales
Polución Externa
Polución Interna
Compromiso
Sistémico
Compromiso
Respiratorio
Respuesta
Inflamatoria
Patogénesis: EPOC
Células
• Macrófagos
• Neutrófilos
• Linfocitos T
• Eosinófillos
• Células Epiteliales
• Células Endoteliales
• Fibroblastos
Mediadores
Proteasas
• LTB4
• MCP-1, MIP-1a
• IL-8, GRO-a
• IP-10
• GM-CSF, TNF-a
• ROS, NO
• Endotelina
• TGF-β
• Elastasas de
Neutrófilo
• Catepsinas
• Proteinasa-3
• MMPs
Efectos
• Bronquiolitis Obstructiva
• Hipersecreción Mucoide
• Enfisema
Modificado: Barnes, P. Pharmacological Reviews December 2004 vol. 56 no. 4 515-548
Patogénesis: EPOC
Insulto
Neutrófilo
Linfocito T
CD8+
Macrófago
Mediadores Inflamatorios
Agentes Oxidantes
Bronquiolitis
Obstructiva
Enfisema
Hipersecreción
Mucoide
Relación entre Severidad de Obstrucción y
Severidad de Inflamación
Estadio GOLD I
Vía aérea con conteo de células (%)
Estadio GOLD II y III
Estadio GOLD IV
A Mayor Obstrucción  Mayor Inflamación
Neutrófilos
Macrófagos
Células T CD 8+
Adaptado de Hogg JC, Chu F, Utokaparch S et al. Thorax 2006;61:96-97.
EPOC: Escenario general
Inflamación
pulmonar
1.
2.
3.
Fibrosis peribronquial
Destrucción Alveolar
Hiperplasia Glandular
1.
2.
 Resistencia
 Retractillidad
 Flujo de aire  Hiperinflamiento
Insulto
Inflamación
sistémica
• Caquexia
• Atrofia/Disf. muscular
• Enfermedad CV
• Osteoporosis
• Anemia normocítica
• Diabetes
• Sindrome Metabólico
• Depresión
EPOC: Escenario general
Respiratorio
Inflamación
pulmonar
Disnea

Calidad
de vida
Insulto
Inflamación
sistémica
Muerte

Capacidad
ejercicio
Sistémico
Agenda
EPOC  Inflamación
Exacerbaciones en EPOC 
Inflamación
Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones
Inflamación  Objetivo terapéutico
EPOC: Escenario general
Respiratorio
Inflamación
pulmonar
Insulto
Disnea

Calidad
de vida
Exacerbaciones
Inflamación
sistémica
Muerte

Capacidad
ejercicio
Comorbilidades
Sistémico
EPOC: Escenario general
Respiratorio
Inflamación
pulmonar
Insulto
Disnea

Calidad
de vida
Exacerbaciones
Inflamación
sistémica
Muerte

Capacidad
ejercicio
Sistémico
¿Qué son las Exacerbaciones?
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD):
“Evento agudo caracterizado por un empeoramiento de los
síntomas respiratorios del paciente más allá de las
variaciones normales del día a día y que conduce a cambios
en los medicamentos”1
1.
2.
3.
4.
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
2011. Disponible en www.goldcopd.org
Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Eur Respir J 2007;29:527-534.
Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–1121.
Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.
¿Qué son las Exacerbaciones?
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD):
“Evento agudo caracterizado por un empeoramiento de los
síntomas respiratorios del paciente más allá de las
variaciones normales del día a día y que conduce a cambios
en los medicamentos”1
Son comúnmente ocasionadas por infecciones bacterianas o virales 1
Asociadas con el aumento de marcadores inflamatorios 2,3
Exacerbaciones frecuentes, se asocian con la velocidad de progresión de
la enfermedad4
1.
2.
3.
4.
Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)
2011. Disponible en www.goldcopd.org
Perera W, Hurst JR, Wilkinson TM et al. Eur Respir J 2007;29:527-534.
Papi A, Bellettato CM, Braccioni F et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1114–1121.
Wedzicha JA & Seemungal TA. Lancet 2007;370:786-796.
Relación entre Exacerbaciones e
Inflamación (células)
Neutrófilos/mm2
* p<0.01 vs enfermedad estable
Más Células
Enfermedad estable
Exacerbaciones
Adaptado de Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1646-1652.
Relación entre Exacerbaciones e
Inflamación (mediadores)
Más Mediadores
Número de exacerbaciones en años previos
Tomado de Bhowmilk A, Seemungal TA, Sapsford RJ et al. Thorax 2000;55:114-120, con autorización de BMJ Publishing Group Ltd
Relación entre Exacerbaciones e
Inflamación (mediadores)
p<0.05
p<0.05
20,000
300
IL-6 pg/mL
IL-8 (pg/mL)
n=23
10,000
n=21
0
≤2
n=23
200
n=21
100
≥3
0
≤2
Exacerbaciones durante el año previo
Reproduced with permission from: Bhowmik A, et al. Thorax 2000;55:114-20.
≥3
†
50
‡
‡
*
‡
*
‡
‡
40
30
20
10
Basal 5
9
12 15 21 28 35 42
Día de estudio
Controles
EPOC
†p<0.01
Elastasa de neutrófilo en esputo
(µg/mL)
60
*p<0.05;
vs. basal
‡p<0.05; §p<0.01 vs. controlEs
IL-8 (pg/mL) en esputo
Neutrófilos en esputo (%)
Relación entre Exacerbaciones e
Inflamación (celulas & mediadores)
1.25
§
†
1.00
‡
‡
*
0.75
0.50
0.25
0.00
Basal 5
9
4000
12 15 21 28 35 42
Día de estudio
3000
2000
†
1000
Reprinted with permission of the American Thoracic Society. Copyright
© 2013 American Thoracic Society. Mallia P, et al. Am J Respir Crit Care
Med 2011;183:734-42. Official journal of the American Thoracic Society.
0
Basal 5
9
12 15 21 28 35 42
Día de estudio
Relación entre Exacerbaciones e
Inflamación (mediadores)
Cambio en PCR
Muestra durante exacerbación (%)
● PCR (CRP) en el momento de la exacerbación y durante la
recuperación
150
Exacerbadores frecuentes
Exacerbadores infrecuentes
100
50
p<0.05
EXACERBACIÓN
0
0
10
20
Tiempo (días)
30
Reproduced with permission of the European Respiratory Society: Perera WR, et al. Eur Respir J
40
Relación entre Exacerbaciones e
Inflamación (mediadores)
● Tendencia de PCR en pacientes con recuperación sintomática vs
pacientes que persisten con síntomas
Síntomas persistentes
Mejoría en síntomas
Cambio en PCR
desde la exacerbación (%)
200
150
100
p=0.03
50
EXACERBACIÓN
0
0
10
20
30
Tiempo (días)
Reproduced with permission of the European Respiratory Society: Perera WR, et al. Eur Respir J
40
Agenda
EPOC  Inflamación
Exacerbaciones en EPOC 
Inflamación
Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones
Inflamación  Objetivo terapéutico
EPOC: Riesgo de Exacerbaciones
Severidad GOLD
Historia de Exacerbaciones Frecuentes
Tos y Producción de esputo
Relación entre Severidad de Obstrucción y
Severidad de Inflamación
Estadio GOLD I
Vía aérea con conteo de células (%)
Estadio GOLD II y III
Estadio GOLD IV
A Mayor Obstrucción  Mayor Inflamación
Neutrófilos
Macrófagos
Células T CD 8+
Adaptado de Hogg JC, Chu F, Utokaparch S et al. Thorax 2006;61:96-97.
Frecuencia de exacerbaciones según
Severidad de Obstrucción
Exacerbations Per Year
2.5
2.3
1.9
2.0
1.6
1.5
1.0
0.5
0
>60%
40%-59%
<40%
% Predicted FEV1
Miravitlles M et al. Respir Med 1999;93:173-179.
Frecuencia de exacerbaciones según
Severidad de Obstrucción
% Pacientes
ECLIPSE: Pacientes con ≥2 exacerbaciones durante primer año del estudio.
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
EPOC grave
47%
33%
22%
A Mayor Obstrucción  Mayor Frecuencia
GOLD 2
GOLD 3
GOLD 4
Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138.
Frecuencia, Severidad de Exacerbaciones y
mortalidad según Severidad de Obstrucción
«Riesgo» en EPOC: Datos de los brazos placebo de estudios
TORCH, Uplift y Eclipse
GOLD
GOLD 1
Leve
GOLD 2
Moderado
GOLD 3
Severo
GOLD 4
Muy Severo
Exacerbaciones
(por año)
Hospitalizaciones
(por año)
Mortalidad
(3 años)
?
?
?
0,7 – 0,9
0,11 – 0,20
11%
1,1 – 1,3
0,25 – 0,30
15%
1,2 – 2,0
0,40 – 0,54
24%
EPOC: Riesgo de Exacerbaciones
Severidad GOLD
Historia de Exacerbaciones Frecuentes
Tos y Producción de esputo
Frecuencia de exacerbaciones según
Eventos previos
Year 1
Year 2
Year 3
74%
70%
60%
71%
Hurst J.R. et al . NEJM 2010; 363:1128-1138
Frecuencia de exacerbaciones según
Eventos previos
¿Hubo en el último año algún episodio que
requirió el uso de antibióticos y/o corticoides u
hospitalización?
Si la respuesta es Afirmativa, el riesgo de experimentar 2 o
más exacerbaciones en el próximo año es 5.72 mayor que si
la respuesta es Negativa (p<0.001)
Adaptado de Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A et al. N Engl J Med 2010;363:1128-1138.
Frecuencia de exacerbaciones según
Tos y Producción de esputo
Inflamación
crónica
Número de exacerbaciones
Tos crónica y
esputo
Exacerbaciones
frecuentes
Pacientes con tos
crónica y esputo
Pacientes sin tos
crónica y esputo
Adaptado de Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P et al. Chest 2009;135:975-982.
EPOC: Riesgo de Exacerbaciones
Severidad GOLD
Historia de Exacerbaciones Frecuentes
Tos y Producción de esputo
Agenda
EPOC  Inflamación
Exacerbaciones en EPOC 
Inflamación
Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones
Inflamación  Objetivo terapéutico
Implicaciones de las Exacerbaciones
1. Afectan negativamente la Calidad de Vida
2. Tienen efectos en Síntomas y en Función
Pulmonar que toman semanas en recuperarse
3. Aumentan la velocidad de
Caída de la Función Pulmonar
4. Se acompañan de Mortalidad (> Hospitalizados)
5. Tienen Altos Costos socioeconómicos
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2013: www.goldcopd.org/.
Impacto de exacerbaciones en caída de VEF1
0.95
Patients (n=16) with
infrequent exacerbations (<2.9/yr)
FEV1 decline: 32.1 mL/yr; 3.6%/yr
FEV1 (L)
0.90
Patients (n=16) with frequent
exacerbations (>2.9/yr)
FEV1 decline: 40.1 mL/yr; 4.2%/yr
0.85
– 8.0 mL/yr
(P<0.05)
0.80
0.75
0
1
2
Years
3
4
Donaldson GC et al. Thorax 2002; 57:847–852.
Impacto de exacerbaciones en caída de VEF1
New drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2009; 374: 744–755
Exacerbations Increase Mortality:
By Frequency of Exacerbations
1.0
Probability of surviving
0.8
No exacerbations
P<0.001
0.6
1-2 exacerbations
0.4
P=0.07
3-4 exacerbations
0.2
0.0
0
10
20
30
40
50
60
Time (months)
Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax 2005;60:925-931.
Exacerbations Increase Mortality:
By Severity of Exacerbations
1.0
Probability of surviving
0.8
NS
0.6
P=0.005
0.4
No exacerbations
Exacerbations
requiring ER
P<0.0001
P<0.0001
NS
0.2
Exacerbations requiring
hospitalization
Exacerbations requiring
re-hospitalization
0.0
0
ER=emergency room.
10
20
30
40
50
60
Time (months)
Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax 2005;60:925-931.
Agenda
EPOC  Inflamación
Exacerbaciones en EPOC 
Inflamación
Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones
EPOC: Escenario general
Respiratorio
Inflamación
pulmonar
Insulto
Disnea

Calidad
de vida
Exacerbaciones
Inflamación
sistémica
Muerte

Capacidad
ejercicio
Comorbilidades
Sistémico
Agenda
EPOC  Inflamación
Exacerbaciones en EPOC 
Inflamación
Exacerbaciones en EPOC  Implicaciones
Inflamación  Objetivo terapéutico
EPOC: Escenario general
Humo de Cigarrillo
Químicos Ocupacionales
Polución Externa
Polución Interna
Exacerbaciones
Respuesta
Inflamatoria
Inflamación  Objetivo Terapéutico
Exacerbación
Insulto
Objetivo
Terapéutico
Inflamación
Compromiso
Respiratorio
Compromiso
Sistémico
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