HIPERTENSION
PULMONAR
IDIOPÁTICA
Jorge E Ortega Jaramillo
Clinica cardiovascular
Santa Maria
Hipertensión pulmon
Definición: Presencia de
hipertensión pulmonar (PAP > 25
mmHg en reposo o > 30 mmHg
durante el ejercicio) con presión en
cuña normal y ausencia de causas
secundarias
ACCP Consensus Statement. Chest 1993; 104: 236
Causas de hipertensión
pulmonar secundaria
Enfermedad pulmonar:
 Enf. Parenquimatosa
 Desórdenes de la ventilación
 Enfermedad cardiaca
 Desórdenes del corazón izq.
 Corto circuitos de izquierda-derecha
 Enfermedad tromboembólica y
obstrucción de vasos pulmonares

Causas de hipertensión
pulmonar secundaria
Vasculitis y enfermedades colágeno
vasculares
 Sustancias exógenas





Anorexígenos (Aminorex, fenfluramina,
dexfenfluramina): 25 - 50 casos/ millón. Riesgo 6.3
aumenta a 20 si se usan por mas de 3 meses.
Aceite tóxico
L-Tryptófano
Crack
Infección por VIH: 1 caso en 200
 Hipertensión portal: 0.2 - 0.5%

Causas de hipertension pulmonar
secundaria
Secuelas TB
EPOC
Fibrosis pulmonar
APNEA DE SUEÑO
HIPOVENTILACION ALVEOLAR PRIMARIA
Hipertensión
pulmonar primaria
Se ha descrito una forma familiar:
6% de los casos del NIH
Rasgo autosómico dominante con
penetrancia incompleta : 2 q31
Patrón de anticipación genética.
Nichols W, Koller D, Nat genet 1.997; 15: 277 - 282
Patogénesis de la hipertensión
pulmonar primaria
Predisposición
genética
(cromosoma
2q31-31)
Evento
iniciador
Injuria y
reparación
vascular
Factor “Disparador”
falta de gen supresor
Tuder R.M., LEE S.D., Cool CC. Chest 1998: 114:15-65
Hipertensión
pulmonar primaria

Vasoconstricción
Aumento

Remoderación de
resistencia
la pared vascular
vascular
Trombosis
pulmonar

Papel de la
vasoconstricción en la HPP

La demostración histopatológica de
hipertrofia de la media

Compromiso de la producción del
endotelio vascular de vasodilatadores
como prostaciclina y óxido nítrico

Incremento de la producción
endotelial de endotelina
Excreción urinaria de prostaciclina
en hipertensión pulmonar
2.3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg mg
of creatinine)
700
600
500
400
300
200
100
0
Normal
Controls
(n=9)
Patients with Patients with Patients with
primary
pulmonary CVD-induced
pulmonary
Hypertension pulmonary
Hypertension Due to other Hypertension
(n=10)
causes (n=5)
(n=2)
Christmon BW et al. N. Engl J Med 1992; 327:70
Excreción urinaria de tromboxano
en hipertensión pulmonar
2.3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg mg
of creatinine)
10000
8000
6000
4000
P<0.05
2000
0
Normal
Controls
(n=14)
Patients with Patients with Patients with
primary
pulmonary CVD-induced
pulmonary
Hypertension pulmonary
Hypertension Due to other Hypertension
(n=20)
causes (n=8)
(n=6)
Christmon BW et al. N. Engl J Med 1992; 327:70
Disminución de óxido - nítrico sintetasa
en hipertensión pulmonar
Grado inmunohistamínico
4
3
Elástica
Grande
Mediana
Pequeña
2
1
0
Grupo 1
HTP plexog.
Grupo 2
HTP
secundaria
Grupo 3
control
Giad A, Saleh D. N. Engl J Med 1995; 333:214
Mecanismos potenciales en la patogénesis
de Hipertensión Pulmonar Idiopática
Mediadores
circulantes
Serotonina
Plaquetas
trombosis
Tromboxano
Factores dependientes
del endotelio
Factores relajantes
Oxido nítrico
Prostaciclina
Célula endotelial
Ca2+
Actividad de los
canales iónicos
del músculo liso
Factores contractiles
Endotelina
Tromboxano
Célula del músculo liso
Salida K-vía canal Kv
Canal iónico
Gaine SP, Rubin L.J. Lancet 1998; 352:719
Mala regulación
del crecimiento
celular
Activación de la
producción de
colágeno y matriz
extracelular
Factores de
crecimiento
Cambios
vasculares
en la HPP
Histopatología de la hipertensión
pulmonar Idiopática
Arteriopatía pulmonar plexogénica
 Hipertrofia aislada de la media
 Fibroelastosis laminar concéntrica
 Fibroelastosis no laminar concéntrica
y excéntrica
 Enfermedad pulmonar venooclusiva
(angiopatía pulmonar obstructiva)
 Hemangiomatosis capilar pulmonar

Patogénesis de la hipertensión
pulmonar Idiopática
Familiar
HPP
(idiopática)
Cirrosis
hepática
Enf.
Cardiaca
congénita
Crest
VIH
HP
Proliferación de células endoteliales en
lesiones concéntricas y plexiformes
Hipertensión pulmonar
Idiopática
Neoplasia de células
endoteliales
?
Patogénesis de
la hipertensión pulmonar
Anormalidades endoteliales
Causa de la
enfermedad
?
Consecuencia del
daño vascular
progresivo
DIAGNOSTICO DE LA HIPERTENSION
PULMONAR IDIOPATICA
• Es fundamentalmente un diagnóstico de
exclusión.
• Sintomas inespecíficos y signos sutiles.
• Tiempo entre aparición de síntomas y Dx:
2 años.
• Disnea: 60%.
• Angina 10%.
• Síncope 47%
• Raynaud 10%
DIAGNÓSTICO DE LA HIPERTENSIÓN
PULMONAR IDIOPÁTICA
• S2 intenso. Galope por S4 derecho.
• Soplo de regurgitación tricuspídeo y
pulmonar.
• Impulso paraesternal izquierdo y
pulsación epigástrica.
• Onda A prominente por disminución de la
distensibilidad del VD.
• Onda V promienente por insuficiencia
tricuspídea.
Estudio de la hipertensión pulmonar
Sospecha de HP
Enf. V.I.
Enf. Valvular
Enf. congénita
H
i
p p
e u
r l
t m
e o
n n
s a
i r
ó
n
s
e
c
u
n
d
a
r
i
a
Enf. V.A.
Enf. Parénquim.
Alt. toráxicas
Ecocardiografía PAP - V.D.
E.K.C.
Rx tórax
Pruebas función P
Enf.
tromboembólica
Gamagrafía V/Q Art.
Apnea del sueño
Polisomnografía
Enf. Colágenovascularización
Auto anticuerpos
Infección VIH
Serología VIH
Hipertensión
P.F. hepática
Hipertensión pulmonar primaria
Caso 1
HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA
Paciente de 34 años.En 1997 disnea. Rx,
espirometria,volumenes normales.DLCO
68%.
En 1999 se evidencia aumento de los síntomas y en estudios se demostró PAP de
45 con descenso a 35 con oxido nitrico.
1997
1999
HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA
Caso 2
HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA
Caso 2
Historia natural y pronóstico
de la HPP
Superviviencia en años (%)
1
2
3
4
5
68 - 77
52 - 58
40 - 56
30 - 43
22 - 38
Fuster V, et al Circulation 1984; 70:580
Indicadores de pobre
pronóstico en HPI

Niveles muy elevados de PAP y de RVP

D’alonzo et al. (Ann Int Med 1991; 115:
343): 194 pacientes


PAP < 55 mmHg sobrevida 48 meses

PAP > 85 mmHg sobrevida 12 meses
Ausencia de respuesta favorable a la
terapia vasodilatadora
*Indicadores de pobre
pronóstico en HPI

Pobre estado funcional

CF I - II: Supervivencia 58.6 meses

CF III: Supervivencia 31.5 meses

CF IV: Supervivencia 6 meses

Disminución del gasto cardiaco

Elevación de la presión en aurícula derecha

PAD > 20 mmHg sobrevida de 1 mes

PAD < 10 mmHg sobrevida 46 meses
Tratamiento de la hipertensión
pulmonar idiopática

Medidas generales: Evitar incrementos del gasto
cardiaco y vasoconstricción pulmonar.

Oxígeno suplementarios

Diuréticos

Terapia anticoagulante

Vasodilatadores: (Sobre la base de que la
vasoconstricción está presente)

Terapia quirúrgica
Efecto de la anticoagulación en H.P.P.
100
Sobrevida %
90
60
80
70
49
60
21
36
50
78 ptes
14
40
30
7
20
37 ptes
10
0
0
1
2
Años
3
Fuster V et al, Ciruclation 1984; 70:580
Tratamiento de la H.P.P. Anti
cálcicos y Wafarina
Sobrevida %
100
Resp. + Warf
Resp. No Warf
75
No resp. + Warf
50
No resp. No Warf
25
0
12
24
36
48
60
Meses
Rich S; Kaufman E. N. Engl J Med 1992; 327:76
Manejo de la hipertensión
pulmonar primaria
Hipertensión pulmonar primaria
Anticoagulación
Diuréticos - oxígeno
Evaluación vasorreactividad
Cateterismo : Oxido nítrico inhalado
Epoprostenol I.V
Adenosina I.V
Gaine SP, Rubin L.J. The Lancet 352. AG/98
Características de los vasodilatadores
usados en el tratamiento de la hipertensión
pulmonar primaria
Droga
Ruta
Dosis
Epoprostenol Intravenoso2-20 ng/kg/min
Adenostina
Vida media
3 - 5 min
Intravenoso50-200 µg/kg/min 5 - 10 sec
Oxido nítrico Inhalado
5 - 80 ppm
15 - 30sec
Nifedipine
Oral
30 - 240 mg/día
2-5h
Diltiazem
Oral
120 a 900 mg/día 2 - 4.5 h
Redrawn from Rubin, LJ, N Engl J Med 1997; 336: 111
OXIDO NITRICO
Criterio de respuesta a reto
con vasodilatadores en HPP

PAP > 20%

Resistencia vascular pulmonar

Gasto cardiaco igual o aumentado

Mínimo efecto en la presión
arterial sistémica
Hipertensión pulmonar primaria evaluación
de vasorreactividad
Oxido nítrico inhalado
Epoprostenol I.V
Adenosina I.V
Marcada
RVP
Moderada o mínima
Terapia con calcio antagon
Mejoría
No mejoría
Anticoagulación
Cont. calcio ant
NYHA III - IV
NYHA
III - IV
NYHA I - II
Anticoagulación
Anticoag
Epoprostenol
Transplante
RVP
NYHA I - II
Anticoagula
Posible
calcio ant
No responde
dosis epop
Rubin L.J. N Eng J Med. 1997; 336: 111
Terapia vasodilatadora en H.P.I
Reducir
PAP
Sin
hipotensión
sistémica
Incremento
del gasto
cardiaco
25%
50% Gasto cardiaco sin PAP
25% Presión sistémica sin PAP
Enf. Veno-oclusiva = Edema pulmonar
NIH Registry on HPP
Am Rev. Resp Dis 1989; 140: 1623
Efecto del epoprostenol
en la reversibilidad HPP
Presión arterial pulmonar
A
Reversible
(vasoconstricción)
B
Reversible
(vasoconstricción)
Irreversible
(proliferación)
Tiempo
Reversible
(proliferación)
Tiempo
Gaine SP; Rubin LJ Lancet 1998; 352:719
Efecto del tratamiento con prostaciclina
sobre la capacidad de ejercicio
600
Metros Com 6 min
500
400
300
200
100
0
0
6
12
18
Tiempo (meses)
Barst RJ et al. Am Int Med 1994; 121:409
Tratamiento de la H.P.P.
• Bloqueadores de canales de calcio
• Uso en pacientes respondedores (I-IIb)
• Supervivencia 1,2 y 3 anos 94%.
• Sin BCC 68%, 48% y 37%.
• Nifedipino y Diltiazem.
• Iniciar dosis bajas y titular.
Tratamiento de la H.P.P.
• PROSTANOIDES.
EPOPROSTENOL.
• Mejoría sintomática y hemodinámica.
• Pacientes con HTP moderada severa.
• Mayor supervivencia en HTPI y por escleroderma.
• Infusión IV continua ( 2-4ngs/K/Min.
• Riesgo efecto de rebote.
Tratamiento de la H.P.P.
• PROSTANOIDES.
TREPROSTINIL.
• Análogo de prostaciclina.
• Efectos hemodinámicos similares a prostaciclina.
• Infusión SC 1,25 – 22,5 nG/K/min
• Efectos adversos locales.
Tratamiento de la H.P.P.
• PROSTANOIDES.
Iloprost
• Inhalado.
• Nebulización yet o ultraónico.
• 6-9 inh./ día.
• Desaparecen efectos hemodinámicos 30 a 90 min.
• Utilizado más en Europa
Tratamiento de la H.P.P.
• PROSTANOIDES.
Beraprost
• Primer análogo de prostaciclina oral.
• Usado en Japón 1995
estudios pequenos no controlados.
supervivencia 76% a 3 a. vs 44%.
• 2 estudios aleatorios, placebo controlados.
Atenuación en el tiempo.
Tratamiento de la H.P.P.
Antagonistas de la endotelina 1
Bosentan
• Antagonista receptor de E1
Mejora hemodinámica pulmonar.
Mejora calidad de vida.
Mejora tolerancia al ejercicio.
Tratamiento de la H.P.P.
Antagonistas de la endotelina
Sitaxsentan
Ambrisentan.
Inhibidores de la fosfodiesterasa V
Atrioseptostomia.
Trasplante pulmonas o corazon pulmon
Este es un país de minorías
sostenidas por mayoría. Una minoría
gobierna, una minoría hace la guerra,
una minoría trafica con droga.... y
una inmensa y callada mayoría lleva
en sus espacios esas incontables
minorías
Sobrevida en pacientes tratados con PGI2
0.8
PAP RVP IC
60 10 3.3
60 10 2.3
60 16 1.3
PAP RVP IC
10 10 2.3
60 10 2.3
80 10 2.3
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
1
2
3
4
Años
5
1
2
3
4
5
Años
PAP RVP IC
60
4 2.3
60 10 2.3
60 16 2.0
1
2
3
4
Años
5
D¨alonzo GC, et al, Ann Int. Med 1991; 115: 343
Probabilidad de sobrevida
Efecto del tratamiento con prostaciclina
sobre la capacidad de ejercicio
1.0
0.75
0.5
0.25
0
0
10
20
30
40
50
60 70
Barst RJ et al. Am Int Med 1994; 121:409
Probabilidad de sobrevida
Sobrevida en H.P.P.
Epoprostenol
Transplante
Controles históricos
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
Años
Gains Am Int Med Sei 1998; 315:179
Perspectivas futuras en
hipertensión pulmonar primaria
Inhibidores de la síntesis de tromboxano o
bloqueadores de sus receptores
 Inhibidores específicos de fosfodiesterasa
 Antagonistas del receptor de endotelina
 Cicaprost: inhalada oral de la prostaciclina
 Terapia inhalada con iloprost
 15 aV 81 (VT - 15)
 Tratamiento con óxido nítrico
 terapia génica: Prostaciclina sintetasa/óxido
nítrico sintetasa

Sobrevida en pacientes 115 con
hipertensión pulmonar primaria
100
90
Sobrevida %
80
70
60
62
50
40
24
30
20
7
10
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Años
Fuster V et al, Ciruclation 1984; 70:580
Tratamiento de la H.P.P.
Tratamiento de la H.P.I. con
antagonistas del calcio
Sobrevida %
100
respondedores
No respondedores
Cohorte NIH
80
60
40
Meses
Rich; Kaufman E. N. Engl J Med 1992; 327:76
Terapia con bloqueadores
del calcio en HPP

Inicio: 30 mg/día de nifedipina 120 180 mg/día de Deltiazem

Dosis ajustada de acuerdo a tolerancia

Dosis promedio en estudio de Richs:
172 mg/día de Nifedipina - 720 mg/día
de Diltiazem
N. Engl. J Med, 1992; 327: 76
Efectos
del epoprostenol
Vasodilatador

Propiedades antiproliferativas

Efecto anti-agregante

plaquetario
Comparación de terapia con epoprostenol
IV vs Terapia convencional en H.P.P.

Estudio prospectivo, aleatorizado

12 semanas 81 pacientes CF III - IV

Beneficios con epoprostenol

PAP: 8% vs + 3% P< 0.002

RVP: 21% vs + 9% P < 0.002

Capacidad de ejercicio

Mejoría ecocardiográfica
Barst RJ et al. New Enj J Med 1996; 334: 296
Efectos secundarios y
problema de la terapia con
epoprostenol
Dolor mandibular

Cefalea - Rash y diarrea

Dolor articular

Infección por el catéter

Disfunción de la bomba

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HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA