PKAN o Enfermedad
neurodegenerativa por
almacenamiento de hierro.
Dr. Alex Espinoza Giacomozzi.
Neurología DIPRECA.
Dr Pedro Chana.
Introducción.
• Julius Hallervorden y Hugo Spatz ya desde 1920
demostraron que la neudegeneración con depósitos
de hierro en los ganglios de la base está asociado
con mov anormales desde la niñez.
• Llamándose Sd de Hallenvorden Spatz.
• Debido a su envolucramiento en eutanasia en
Alemania se cambió de nombre.
• Se descubrió recientemente mutación en la
Pantotenato Kinasa – 2 (PANK – 2).
• Se asoció este gen con las anormalidades del
metabolismo del hierro.
• Otro paso en la asociación de alteración del hierro y
neurodegeneración, es la mutación del gen de la
cadena liviana de hierro, transmitida en forma
autosómica dominante, llamada neuroferritinopatías.
• Puede haber acumulación en ganglios de la base de
hierro sin alteración de su metabolismo, como Enf
de Parkinson, Alzheimer, ataxia de Friedreich ´s y
Huntington.
• Es un síndrome autosómico recesivo
caracterizado por distonía,
parkinsonismo y acumulación de hierro
en cerebro.
– Clásico: ataque precoz con rápida
progresión (100% PANK).
– Atípico: ataque tardío con lenta progresión
(33% PANK).
Hierro y cerebro.
• Es importante para la función neuronal.
• Funciones:
– Es un componente esencial del citocromo a, b y c oxidasa.
– Componente del complejo hierro – sulfuro de la cadena
oxidativa.
– Es un cofactor para la tirosina, triptófano hidroxilasa,
ribonucleótido reductasa, succinato deshidrogenasa y
aconitasa.
• Es esencial para la síntesis de lípidos, colesterol y
un rol en el sistema GABA.
• Existen altas concentraciones en globo pálido, sust
nigra, nucleo dentado y corteza motora.
• Las neuronas lo almacenan como ferritina de cadena
liviana o pesadas.
• La alteración de ferritina (por inserción de
adenosina) produce la neuroferritinopatía.
• Existen múltiples vías de regulación para el
metabolismo del hierro
Desórdenes genéticos de las
vías de regulación del hierro.
• Incluyen:
–
–
–
–
Neurodegeneración asociada a Pantotenato Kinasa (PKAN).
Hipoprebetalipoproteinemia.
Acantocitosis.
Retinitis pigmentaria asociada a degeneración palidal
(HARP).
– Neuroferritinopatía.
– Aceruloplasminemia.
– Hemocromatosis.
PKAN.
• Neurodegeneración asociado a mutación de
Pantotenato kinasa, gen ubicado en cromosoma 20 p
13.
• Presentación clínica:
–
–
–
–
–
–
–
–
Distonía.
Parkinsonismo.
Corea.
Otros movimientos anormales.
Retinitis pigmentaria.
Retraso mental.
Síndrome piramidal.
Evidencia de depósitos de hierro en ganglios de la base
(RNM).
Fisiopatología.
• Mutaciones:
– En la forma clásica, se debe a mutación
del gen PKAN (missense Gly – 411 --- Arg y
Thr – 418 --- Met).
– Forma atípica, mutaciones por cambios
aminoacídicos.
PANK 2
mutaciones
identificadas en
pctes con PKAN
•
Dos genes se
encontraron
alterados en
más de un
tercio de los
pctes.
•
Missense
mutación
–
–
G411R (27
fam).
T418M (6
fam).
Los estudios han
demostrado que la
mutación de PANK 2
produce depleción de
coenzima A.
Esto produciría
acumulación de cisteína
(cofactor de hierro). Los
aumentos de cisteína
producen quelación local
con acumulación en globos
pálidos.
• La forma clásica se manifiesta:
– Distonía, disartria y rigidez progresiva con muerte precoz.
– Comienza a los 10 años, quedando con gran invalidez a los
20 años.
• La forma atípica:
– Compromiso extrapiramidal es tardío, lento y variable, es
heterogénea, se puede ver en varias enf
neurodegenerativas.
• En 123 pctes de 98 familias: 66 clásicos y 57
atípicos.
• La gravedad de la enfermedad se correlaciona con
los niveles pantotenato kinasa 2.
Genetic, clinic and radiographic delineation of
Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.;
Westaway, Shawn K.; Levinson N Engi J Mcd,
Volume 348(1).January 2, 2003.33-40
• PKAN:
– Se inició antes de los 6 años (88%).
– Síntoma más común, alteración postural y de la marcha
(78%).
– Síntomas predominantes, distonía, rigidez, coreoatetosis y
disartria (98%).
– Distonía: craneal y extremidades. En la tardía: axial.
– Sd piramidal 25%.
– Retraso mental 29%.
– Retinopatía pigmentaria 68%.
– Atrofia óptica 3%.
– Acantocitosis 8%.
– El cuadro clásico progresó en forma no lineal, con períodos
de acentuación de los déficit que duraron entre 1 a 2 meses
y períodos intercríticos amplios de estabilidad clínica.
– El 85% quedó limitado de su deambulación a los 15 años de
evolución.
• Atípicos:
– Edad de inicio 13 años (1 – 28 años).
– Alteraciones extrapiramidales (73%): distonía y rigidez
menos severo y de progresión más lenta.
– El 64% mantuvo su deambulación en la adultez.
– 18% sd piramidal.
– Retinopatía pigmentaria y atrofia óptica 20%.
– Los atípicos con mutación de PAKN (39%) dificultades en el
lenguaje (palilalia. Disatria) y síntomas psiquiátricos (alt
personalidad, impulsividad, depresión y psicosis) con
declinación cognitiva (33%).
Hallazgos radiológicos.
• Clásicos: “signo de ojos de tigre” en GPi.
• Atípicos: hipodensidad GPi. Atrofia cerebelosa, y depósitos de
hierro en núcleo rojo y dentado.
• A la RNM:
– Áreas hipointensas en globos pálidos internos con un centro
hiperintenso en el T2. “signo de ojos de tigre” (tb se ha descrito
en PSP y DCB).
Esto descrito para los pctes con mutación PANK 2 (clásica o atípica).
Hayflick, Susan J et al N Engl J Med 2003: 348:33 – 40.
• Hipointensidad
• Hiperintensidad
Acumulación
de fierro.
Gliosis.
Hipointensidad globo pálido
interno con centro hiperintenso
Tratamiento.
• Quelantes de hierro tienen una limitada acción,
debido a la complejidad del sistema de transporte de
hierro:
– Desferroxamina.
• Vitamina B6 es una opción terapéutica (especulación
de autores). Debe ser evaluado.
Bibliografía.
• Neurodegenerative disease and iron storage in the
brain. Madhavi Thomasa and Joseph Jankovicb. Mov
disorder.
• Shevell M. Hallervorden and history. N Engl J Med
2003; 348:3–4.
• Ke Y, Ming Qian Z. Iron misregulation in the brain: a
primary cause of neurodegenerative disorders.
Lancet Neurol 2003; 2:246–253.
• Genetic, clinic and radiographic delineation of
Hallenvorden -Spatz sd. Hayflick, Susan J.;
Westaway, Shawn K.; LevinsonN Engi J Mcd, Volume
348(1).January 2, 2003.33-40
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