Care
ABC
Advanced Bleeding
La Hemostasis en 2005:
Nuevos Conceptos
Philippe de Moerloose
(modificado por J.A. Páramo)
ABC
Care
Coagulación: Modelo “Tradicional”
Advanced Bleeding
PK, HMWK
XII
XIIa
Ca2+
XI
XIa
IX
IXa
Ca2+
PL
VIIIa
X
VIIa / factor tisular
Ca2+
PL
X
Xa
Va
protrombina
Ca2+
PL
trombina
© TPWG May 2004
2
ABC
Care
Coagulación: Pruebas “Generales”
Advanced Bleeding
Fase de
Contacto
Sistema
Intrínseco
VIIa / factor tisular
TTPa
Sistema
Extrínseco TP
Xa
protrombina
trombina
© TPWG May 2004
3
ABC
Care
Limitaciones de este Modelo y de las
pruebas “Generales” TP y TTPa
Advanced Bleeding
Modelo útil, pero:
 Sólo se analiza el comienzo de la coagulación
 No representa la hemostasia fisiológica
© TPWG May 2004
4
Care
ABC
Trombinografía
Advanced Bleeding
140
Ca++
120
Sustrato
fluorogénico
100
+ plasma
trombin IIa (nM)
Factor tisular
Área bajo la curva =
Capacidad enzimática de la
trombina:
80
Potencial de trombina
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tiempo (min)
© TPWG May 2004
Hemker HC et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 4
5
ABC
Care
Explicación
Advanced Bleeding
 La trombinografía es un ejemplo de un nuevo test global
 La coagulación se inicia con factor tisular muy diluído y
la producción de trombina se mide por medio de un
sustrato fluorogénico
 La trombinografía proporciona el potencial real de
trombina y contribuirá a ilustrar el nuevo concepto de
coagulación
© TPWG May 2004
Hemker HC et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 4
6
En reposo
ABC
Advanced Bleeding
Activado
Célula endotelial
FT, CAM, etc.
Cél. serie blanca
FT
Plaqueta
GP, PL, etc.
VII, VIIa, X, II, VIII/vWF, V, IX, XI, I, XIII, Plg
TFPI, PC/PS, AT, TAFI, PAI
Care
Hemostasia en 2005: Los Principales
Responsables
VIIa, Xa, IIa, VIIIa, Va, IXa,
XIa, XIIIa, fibrina, plasmina
TFPI, PCa/PS, AT, TAFIa, PAI
© TPWG May 2004
7
Care
ABC
Torrente circulatorio en reposo
Advanced Bleeding
PC
TFPI
hematíe
I
X
II
AT
VII
I
V
Pln
IX
I
VII
XIII II
II
II
X
I
II
VII

X
XI
VIII/vWF
I
TAFI
VIIa PS
© TPWG May 2004
8
Advanced Bleeding
vWF
VIIa-TF
vWF/FVIII
TFPI
TF TF-VII
I
PC
X
II
AT
VII
Care
ABC
Lesión
I
V
Pln
IX
I
VII
XIII II
II
II
X
I
II
VII

X
XI
VIII/vWF
I
TAFI
VIIa PS
© TPWG May 2004
9
ABC
Care
Explicación
Advanced Bleeding
Cuando se produce una lesión vascular,
 el colágeno subendotelial queda expuesto (en púrpura)
 el factor de von Willebrand se une al colágeno
 se adhieren las plaquetas
 el factor tisular está disponible para unirse al factor VIIVIIa y juntos promover la coagulación
© TPWG May 2004
10
VII
TF
VIIa
Xa
Cel. con FT
IX
VIIa
Advanced Bleeding
II
X
estímulo
ABC
Care
Comienzo y
Producción Inicial de Trombina
IIa
TF
IXa
© TPWG May 2004
Hoffman M Blood Rev 2003; 17 Suppl 1: S1
11
Care
ABC
Fase de lniciación
Advanced Bleeding
140
120
Trombin IIa (nM)
100
80
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tiempo (min)
© TPWG May 2004
Hemker HC et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 4
12
Care
ABC
Inicio y Amplificación
Advanced Bleeding
II
X
estimulo
VII
TF
VIIIa
Xa
VIIa
Va
IIa
Cel con FT
IX
VIIa
XIa
TF
IXa
X
II
plaqueta
Plaqueta activada
© TPWG May 2004
13
ABC
Care
Explicación
Advanced Bleeding
Durante la fase de amplificación
 La trombina generada inicialmente activará
- Plaquetas
- Factores
- Co-factores (ver diapositiva anterior)
 Esto dará lugar a producción explosiva de trombina, la
cual se origina en las plaquetas activadas (ver las
siguientes diapositivas)
© TPWG May 2004
14
Care
ABC
Fase de Amplificación
Advanced Bleeding
140
120
trombin IIa (nM)
100
80
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
tiempo (min)
© TPWG May 2004
15
ABC
Care
Explicación
Advanced Bleeding
 Los tests clásicos (TP or TTPa) únicamente miden el
tiempo de inicio del coágulo (véase la flecha roja), pero
no representan la cantidad total de trombina generada,
tal y como se muestra en la trombinografía.
© TPWG May 2004
16
TF
VIIa
IXa
XIa
IX
VIIIa
Xa
Cel con FT
IX
Advanced Bleeding
II
X
VIIa
ABC
Care
Amplificación 
Explosión de Trombina
Va
IIa
XIa
TF
X
IXaVIIIa
II
Xa Va
Plaqueta
IIa
Plaqueta activada
© TPWG May 2004
17
ABC
Care
Explosión de Trombina (Fase de
Propagación)
Advanced Bleeding
140
120
trombin IIa (nM)
100
80
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
tiempo (min)
© TPWG May 2004
18
Care
Modelo de Coagulación Multi-celular ABC
Advanced Bleeding
IIa
X
II
FT Xa
Xa
X
CEL. CON FT
PLATELET
PLAQUETA
VIIIa
FT IXa
IXa
IX
© TPWG May 2004
Hoffman M Blood Rev 2003; 17 Suppl 1: S1
19
Care
ABC
Explicación
Advanced Bleeding
 La coagulación comienza cuando las células activadas
(fundamentalmente monocitos y células endoteliales)
expresan factor tisular (FT). El FT se combina con el
factor VIIa, y el complejo FT/FVIIa activará los factores X
y IX, que pasarán a FXa y FIXa respectivamente.
 En la fase de amplificación se activan las plaquetas y
los cofactores.
 Finalmente, se desencadena la propagación en la
superficie de las plaquetas. Esto se traduce en la
producción de grandes cantidades de trombina.
© TPWG May 2004
20
Care
Localización e Inhibición de la Coagulación ABC
Advanced Bleeding
IIa
Va
Xa
Xa
AT PCa/PS
PC
I
VIII/vWF
VII
II
IIa
IIaVa
IIa
Xa PCa
AT
TFPI
X
I
V
Pln
IX
I
VII
XIII II
II
II
X
I
II
VII

X
XI
VIII/vWF
I
TAFI
VIIa PS
© TPWG May 2004
21
ABC
Care
Explicación
Advanced Bleeding
 Con el fin de limitar la coagulación en el lugar de la
lesión se produce la inhibición de la misma
- En concreto, parte del proceso se lleva a cabo cuando
la trombina activa el sistema de la proteína C
© TPWG May 2004
22
Care
ABC
Final de la Coagulación
Advanced Bleeding
140
120
inhibición por AT
Trombin IIa (nM)
100
80
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
tiempo (min)
© TPWG May 2004
Regnault V et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 23
23
Care
Ejemplo: Deficiencia en Antitrombina ABC
Advanced Bleeding
AT = 60%
450
450
400
400
350
350
trombina (nM)
trombina (nM)
control
300
250
200
150
300
250
200
150
100
100
50
50
0
0
0
10
20
30
40
tiempo (min)
0
10
20
30
40
tiempo (min)
© TPWG May 2004
Regnault V et al. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 23
24
Care
ABC
Explicación
Advanced Bleeding
Tal y como se puede ver en la diapositiva anterior,
 La trombinografía es capaz de visualizar la
consecuencia de una deficiencia en antitrombina
(cambio en el final de la coagulación)
 Este hecho no puede detectarse con las pruebas
clásicas, TP o TTPa
© TPWG May 2004
25
ABC
Care
Tres Fases y
Tres Sistemas Principales de Inhibición
Advanced Bleeding
 La próxima diapositiva muestra un resumen de las tres
fases de la coagulación
- Iniciación y producción inicial de trombina
- Amplificación
- Propagación (explosión de trombina)
 También se indican las fases donde actúan los tres
inhibidores principales
© TPWG May 2004
26
FT
IX
XI
VIIa
XIa
ABC
Care
Tres Fases y
Tres Sistemas Principales de Inhibición
Advanced Bleeding
IX
IXa
IXa
VIII
IIa
X
iniciación
II
VIIIa
Xa
Va
IIa
amplificación
V
propagación inhibición
X
Xa
TFPI
bloquea la iniciación y el
principio de amplificación
IXaVIIIa
II
Xa-Va
IIa
PCa-PS bloquea la amplificación
AT
bloquea la propagación
© TPWG May 2004
27
ABC
Care
Resumen
Advanced Bleeding
 Este nuevo modelo de coagulación se aproxima más a
la hemostasia fisiológica, pero el diagrama tradicional
aún resulta de utilidad
 Los nuevos tests generales, como la trombinografía,
son de gran utilidad para explicar este nuevo concepto
© TPWG May 2004
28
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II-1 Haemostasis