CROMOSOMOPATIAS
Las cromosomopatias o anomalías cromosómicas,
constituyen un grupo de defectos congénitos,
cuya base es genética y se originan por la
alteración en el número o la estructura de los
cromosomas.
Según el último censo nacional del INDEC, se
puede estimar que afecta a 170.000 personas en
el pais.
INTRODUCCION
El ser humano tiene aproximadamente 30.000 genes,
distribuidos en 23 pares de cromosomas, 23 de cada
progenitor (total: 46 cromosomas). Existen a su vez dos
tipos de cromosomas, los autosómicos, que son
iguales en el varón y la mujer y los
cromosomas sexuales, siendo la constitución
cromosómica del varón: 46, XY y de la mujer: 46, XX.
Las alteraciones cromosomicas de pueden clasificar en
númericas y estructurales, pudiendo afectar a
cromosomas autosómicos o sexuales. Las células que
no contienen un número de cromosomas múltiplo de
23 se denominan aneuploides. Se trata principalmente
de monosomias (presencia de una sola copia de un
cromosoma en una célula) y trisomías ( tres copias de
un cromosoma). Poliploidia es la presencia de un grupo
completo de cromosomas extras en una célula.
Mosaicismo se define cuando son solamente algunas las
células afectadas por esta aneuploidia.
Las trisomias mas frecuentemente observadas son
trisomía 21 o Síndrome de Down 47,XX(Y) +21, trisomia
18 o Síndrome de Edwards 47XX(Y) +18, y la trisomia 13
o Sindrome de Patau 47 XX(Y) +13.
La alteración monosomica clásica es el síndrome de Turner
45X0, y las poliploidias se clasifican de acuerdo al número
de grupos cromosómicos fusionados en triploides o molas
69,XXX , 69,XXY, o tetraploide 92,XXXX.
EPIDEMIOLOGIA
Edad materna- Edad gestacional
La edad materna avanzada, considerándose como tal
una edad superior a los 35 años, es un método de
cribado.
La incidencia de trisomías autosómicas aumenta
marcadamente cuando aumenta la edad materna, y
disminuye con la edad gestacional, con algunas
excepciones.
Una edad materna de 35 años confiere un riesgo de
síndrome de Down de 1:270 en el segundo trimestre.
Otras trisomías como la 13 y la 18 muestran también un
aumento de prevalencia con la edad materna y una
disminución a medida que avanza la edad gestacional.
Trisomías de los cromosomas sexuales tales como 47,
XXX; 47, XXY; 47, XYY; muestran una asociación con la
edad materna menos pronunciada.
Antecedente de anomalia cromosomica
Otra indicación para recomendar estudio citogenético
está relacionada con los antecedentes de anomalía
cromosómica o bien la existencia de un progenitor
portador de una anomalía.
Concepto de marcador
Es un indicador relativamente específico, aunque no
diagnóstico, de una determinada anomalía que permite
individualizar el riesgo. Los marcadores de cromosomopatías
pueden ser:
– Epidemiológicos: edad materna, antecedentes.
– Ecográficos del 1º y 2º trimestres.
– Bioquímicos del 1º y 2º trimestres.
Los tests combinados incluyen la determinación de
dos o más marcadores (bioquímicos y ecográficos) que
siendo, independientes (sin relación entre ellos), su utilización
conjunta permite aumentar la sensibilidad (detección) y
el valor predictivo (reducción de la tasa de falsos positivos).
Marcadores Bioquimicos
Se trata de determinadas substancias de origen fetal,
placentario o feto-placentario cuyas concentraciones en
suero materno se modifican substancialmente en
presencia de determinadas anomalías cromosómicas o
de algunos defectos estructurales fetales (Defectos
abiertos del tubo neural o de la pared abdominal).
AFP (alfa-fetoproteina) (Origen fetal): Disminuye en
presencia de la T21.
Fracción Beta de la HCG (Total o libre) (Origen
placentario):
Aumenta en T21 y está disminuida en las T
18 y T 13
Estriol no conjugado (uE3) (Origen feto-placentario):
Disminuye en la T21.
Inhibina-A (Origen placentario, citotrofoblasto): Está
aumentado en la T21durante el 2º trimestre (semanas
14-16).
PAPP-A (Glicoproteina sintetizada en el trofoblasto):
Disminución significativa en el 1º trimestre (entre 6 y 11
semanas en todas las cromosomopatías.). No varía en
el 2º trimestre.
Marcadores Ecograficos
Los síndromes cromosómicos presentan un patrón
variable de malformaciones fetales y la ecografía permite
establecer su sospecha. Está establecido que la
probabilidad de que una anomalía estructural fetal se
asocie a una anomalía cromosómica aumenta con el
número de anomalías ecográficas detectadas.
TRISOMIA 21 (sindrome de Down)
Es la anomalía cromosómica autosómica más frecuente
afectando a 1 de cada 700 recién nacidos en nuestro
país y a 1-3/1000 en el contexto mundial. La prevalencia
actual se considera cercana al 1/500.
Es el resultado de la triplicación de una pequeña
porción del cromosoma 21 llamada banda 21q22.
Marcadores Bioquimicos
La alfa-fetoproteína es producida por el hígado fetal y
por la vesícula vitelina. Se ha descrito la asociación de
niveles bajos de AFP con trisomía 21, debido a una
produccion fetal disminuida y un paso placentario
dificultoso.
La gonadotrofina coriónica secretada por el sincititrofoblasto.
en gestaciones con SD se encuentran aumentados como
reflejo de una alta actividad placentaria que permitiría la
supervivencia de estos fetos.
El estriol no conjugado es producido por el hígado fetal
y se encuentra disminuido en SD.
La proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPPA)
es una glicoproteina específica del embarazo, y el
trofoblasto la mayor fuente de su producción, aunque
su función es esencialmente desconocida.
Se detectan niveles circulantes de esta proteína en
sangre materna a partir de la semana 4ª de gestación,
con aumento progresivo a lo largo del embarazo. La
reducción de los niveles de PAPP-A en presencia de SD
es más marcada entre las semanas 6ª y 11ª, pero en el
segundo trimestre esta diferencia ya no es evidente,
perdiendo, por lo tanto, su capacidad discriminativa
para el SD y otras trisomías autosómicas.
ALTERACIONES ECOGRAFICAS ASOC. A T 21
Craniofacial
pliegue nucal aumentado
higroma quístico
macroglosia
Sistema nervioso central
ventriculomegalia moderada
Sistema cardiovascular
defectos septales ventriculares (CIV)
defectos septales atriales (CIA)
alteraciones en dos cojines endocárdicos
calcificación de las cuerdas tendinosas
Sistema gastrointestinal
atresia duodenal
hiperecogenicidad intestinal
ano imperforado
Sistema urogenital
pielectasia
Sistema esquelético
braquicefalia con occipucio plano
huesos llargos cortos
clinodactilia
sindactilia
dedos cortos y gruesos
sandal gap
elongación de los isquions
Hídrops no inmune
Liquido amniótico
polihidramnios
Restricción del crecimiento intrauterino
TRISOMIA 18 (sindrome de Edwards)
Es el segundo síndrome cromosómico más frecuente
con una incidencia de 1 por cada 5.000 recién nacidos.
El pronóstico es adverso, con una supervivencia media
de 48 horas, falleciendo el 30% en el primer mes de
vida y el 90% en el primer año.
Los fetos se caracterizan por presentar un retraso de
crecimiento asociado a múltiples malformaciones. Tanto
es así, que la detección de las malformaciones por
ecografía permite sospechar su presencia en un 80-90%
de los casos.
Marcadores Bioquimicos
En los casos de trisomía 18, los valores de AFP, alfahCG,
beta-hCG, hCG, E3, uE3, estradiol, lactógeno placentario
y progesterona se han encontrado disminuidos en
el segundo trimestre.
También en el primer trimestre actualmente se dispone
de un algoritmo propio para la trisomía 18 basado en la
disminución de la PAPP-A, la fB-hCG y el aumento de la
TN.
ALTERACIONES ECOGRAFICAS ASOC. A T-18
Craniofaciales
cráneo en fresa
micrognatia
pliegue nucal aumentado
Sistema nervioso central
quistes de plexos coroideos
mielomeningocele
cisterna magna aumentada
hipoplasia cerebelar
ausencia de cuerpo calloso
microcefalia
Sistema cardiovascular
defectos septales atriales (CIA)
defectos septales ventriculares (CIV)
doble salida del ventrículo derecho
canal atrioventricular
coartación de Aorta
dextroposición cardiaca
calcificación de los músculos tendinosos
cordon con 2 vasos
flujo pulsátil en la vena umbilical
alteraciones del flujo del ductus venoso
Sistema gastrointestinal
onfalocele
hernia diafragmática
atresia esofágica con fístula
tráqueo-esofágica
Sistema urogenital
riñones en herradura
displasia renal quística
hidronefrosis
agenesia renal unilateral
Sistema esquelético
dedos sobrepuestos
defectos reduccionales
pie equino-varo
pies en mecedora
Líquido amniótico
polihidramnios
Restricción de crecimiento intrauterino
Un RCIU severo asociado a polihidramnios es una de
las presentaciones típicas y casi patognomónica: el
hallazgo ecográfico de un decalaje superior a 7 días en
un embrión de 9 a 13 semanas confiere un riesgo 9
veces superior de presentar una trisomía 18.
Marcadores ecograficos
Cabeza en fresa
Es una morfología de la cabeza fetal característica de la
trisomía 18. Consiste en un frontal prominente y una zona
occipital aplanada en una visión transversal
suboccipitobregmática. Confiere una probabilidad del 80%.
Anomalias de la fosa posterior
La visualización ecográfica de una cisterna magna
aumentada ha sido descrita como marcador de trisomía
18, y se puede detectar en el 44% de los casos en tercer
trimestre.
Micrognatia
Probabilidad del 32%
Quistes de plexos coroideos
Es el marcador por excelencia en la trisomía 18. La
incidencia de estos quistes en un feto de 2º trimestre en la
población general es del 1%. Son transitorios ya que el
90% desaparecen entre las semanas 26 y 28. Las
características de bilateralidad, persistencia y gran tamaño
se relacionan con mayor probabilidad con trisomía 18.
Defectos de extremidades
Son el signo guía del diagnóstico ecográfico de trisomía
18 conjuntamente con el RCIU. Dedos de la mano
superpuestos (el índice sobre el tercero y el quinto sobre
el cuarto)(19-80%), pies en balancín (39-50%) o zambos
(23-32%). Asimismo la reducción del fémur es un marcador
de trisomía 18
Anomalía nucal
Mediante la medida del pliegue de la nuca en 2º
trimestre se obtiene una sensibilidad del 50%. La
translucencia nucal en el primer trimestre tiene una
sensibilidad superior, comprendida entre un 70-75%.
Arteria umbilical única
Entre los fetos con cromosomopatía, un 4-11%
presentan una AUU y en la mayoría de los casos es una
trisomía 18 o 13.
TRISOMIA 13 (sindrome de Patau)
Se caracteriza por presentar múltiples malformaciones
fetales, con una alta letalidad in útero. La incidencia de
trisomía13 se sitúa en 1 de cada 10.000 recién nacidos. La
supervivencia media es de 130 días dado que el 50%
fallecen en el primer mes de vida y sólo el 18% sobreviven
al año.
Marcadores Bioquimicos
Se describie un aumento en los niveles de hCG sérica
materna en los casos de trisomía 13, pero no hay estudios
bioquímicos extensos para esta trisomía.
En el primer trimestre el perfil de riesgo de trisomía 13 es
idéntico al de trisomía 18, así que el riesgo normalmente
se informa conjuntamente como riesgo de trisomías 18 y
13.
ALTERACIONES ECOGRAFICAS ASOC. A T-13
Restricción de crecimiento intrauterino
Sistema nervioso central y cráneo
holoprosencefalia
dilatación de los ventrículos laterales
aumento de la cisterna magna
microcefalia
Cara
hendidura labial/palatina
ciclopia
hipoplasia facial
hipotelorismo
Cuello/hidrops
translucencia nucal aumentada/higroma quístico
hídrops/linfangiectasia
Renal
riñones hiperecogénicos
aumento del tamaño renal
hidronefrosis
Alteraciones cardíacas
Extremidades
polidactilia
pie equino-varo o en mecedora
dedos doblados o superpuestos
Abdomen
onfalocele
extrofia vesical
hiperecogenicidad intestinal
Otras
hiperecogenicidad de las cuerdas tendinosas
arteria umbilical única
Marcadores ecograficos
Son marcadores ecográficos de trisomía 13: la
polidactilia,el hipotelorismo, la microftalmia, la arteria
umbilical única,aumento de cisterna magna y agenesia de
cuerpo calloso.
MONOSOMIA X (sindrome de Turner)
La incidencia se estima en 1 por cada 2.500 recién nacidas
y no se relaciona con la edad materna. Su frecuencia es
más alta en el momento de la concepción, representando
el 20% de abortos espontáneos con anomalía
cromosómica. El 57% de los casos corresponden a un
cariotipo 45, X. El fenotipo presenta grandes variaciones y
en algunos casos no se diagnostica hasta la pubertad.
Marcadores bioquimicos
Independientemente de que se trate de casos hidrópicos
o no, se detectan unos niveles bajos de AFP y de uE3.
En los casos no hidrópicos hay una disminución de hCG.
En los casos con hidrops, los niveles de hCG son altos.
Marcadores ecograficos
Translucencia nucal
Una gran proporción de monosomías X presentan una
translucencia nucal aumentada en el primer trimestre.
ANOMALIAS ESTRUCTURALES FETALES
Higroma quístico
Es la anomalía fetal ecográfica más estrechamente relacionada
con monosomía X. De los fetos con higroma
quístico, la mitad está afecta de monosomía X. El 75% de
estos casos, a su vez, se asocian a hidrops fetal.
Anomalías cardiovasculares
Se encuentran en un 35% de estos fetos siendo las
más frecuentes la coartación de aorta y las lesiones del corazón
izquierdo y de la válvula aórtica.
Anomalías renales
Se encuentran en un 19-38% de casos. Se trata de hidronefrosis,
riñón en herradura, agenesia renal, riñones multiquísticos y
duplicación renal.
Marcadores ecograficos
Translucencia nucal
Una gran proporción de monosomías X presentan una
translucencia nucal aumentada en el primer trimestre.
Reducción de fémur
En una serie de 44 casos de higroma quístico de los
cuales 31 eran monosomías X, el 90% presentaban una
reducción del fémur.
ESTRATEGIAS DE SCREENING
1. Screening en el 1º trimestre: 11 a 13 semanas
Screening ecográfico: Edad + TN
Screening combinado en el 1º trimestre:
Edad +BHCG + PAPP-A + TN
2. Screening en el 2º trimestre: 15 a 19 semanas.
Doble test bioquímico: AFP + HCG
Triple test bioquímico: AFP + HCG + uE3
Test cuadruple bioquímico: AFP +HCG + uE3 + Inhibina-A
3. Test en los dos trimestres:
1. Test integrado:
TN + PAPP-A en el 1º trimestre.
Test cuadruple en el 2º trimestre.
2. Test serológico integrado: es sólo serológico y potencialmente
el mejor cuando la translucencia nucal
no es utilizable.
PAPP-A en el 1º trimestre
Test cuadruple en el 2º trimestre
La elección de la estrategia de screening debe establecerse
entre los tests capaces de proporcionar una tasa de
detección de al menos el 60% con una tasa de falsos positivos
menor del 5%, aunque con las estrategias actuales a nuestro
alcance es posible que en un futuro se pueda llegar al 75% de
detección con menos del 3 % de falsos positivos.
Actualmente existen 4 tests que cumplen estos requisitos:
1. Test integrado.
2. Test cuádruple para mujeres que llegan en el 2º
trimestre
3. Test Combinado del 1º trimestre
4. Test serológico integrado.
La SN en el primer trimestre no debe utilizarse como
test único de cribado dado que pese a su alta sensibilidad,
tiene un alto porcentaje de falsos positivos.
TECNICAS INVASIVAS DE DIAGNOSTICO PRENATAL
El diagnóstico prenatal de certeza sólo puede realizarse
mediante métodos invasivos, Tienen como objetivo la
obtención de material celular o líquidos biológicos fetales
o placentarios para obtener información específica sobre
el riesgo potencial del feto para determinadas anomalías
en base a una indicación previamente establecida.
Conllevan un riesgo de pérdida fetal de 0,5-1%.
BIOPSIA CORIAL
 AMNIOCENTESIS
 SANGRE FETAL

BIOPSIA CORIAL
Consiste en la obtención de una pequeña muestra de
vellosidades coriales para la realización de diversos estudios
según la indicación (citogenética, genéticamolecular, estudios
enzimáticos).
La obtención de muestras puede realizarse por dos vías:
• Vía transabdominal: previa aseptización de la pared abdominal
materna y por acceso percutáneo se procede a aspiración con
aguja o trocar fino.
Deben realizarse pequeños movimientos con la aguja para que
con el bisel de la misma se obtengan cortes mínimos de
fragmentos de corion.
• Vía transcervical: previa aseptización de la cavidad vaginal,
mediante pinza semi-rígida o catéter desechable con guía
maleable, realizando la prueba en la zona de mayor espesor
placentario.
Debe realizarse un control ecográfico al finalizar el
procedimiento y otro a las dos semanas del mismo. En
gestantes Rh (-) debe administrarse globulina anti-D tras el
procedimiento. Se recomienda reposo relativo 24 horas y
abstinencia sexual una semana, hasta la ecografía de control. El
resultado puede obtenerse en 48 a 72 hs.
Complicaciones
Amenaza de aborto: Es relativamente frecuente (15%), pero
suele tratarse de un fenómeno autolimitado quecede con
reposo.
Corioamnionitis. Es extremadamente rara.
Aborto: El riesgo de pérdida fetal atribuible a la biopsia corial, es
inferior al 1%. Las pérdidas fetales totales suelen ser del 3%.
Isoinmunización Rh. Se recomienda la profilaxis anti-D en
madres Rh(-).
Contraindicaciones
Por vía transcervical se consideran contraindicaciones la
estenosis cervical, vaginismo, infección vaginal, DIU "in situ",
mioma con interferencia en el acceso, visualización inadecuada,
hemorragia activa o pérdida de líquido.
Por vía transabdominal, la interferencia de miomas o de
intestino, placenta muy alejada y no asequible, y hemorragia
activa.
La gestación gemelar no debe considerarse una
contraindicación para la biopsia corial aunque debe evaluarse
individualmente la variedad, localización e individualización
de las placas coriales.
En el primer trimestre puede considerarse como
procedimiento de elección aunque exige mayor experiencia.
AMNIOCENTESIS
Es la extracción del líquido amniótico a través de punción
y aspiración transabdominal.
En la práctica, puede ser realizada en cualquier periodo
de la gestación a partir de la semana 14 pero su utilidad
en diagnóstico prenatal precoz se limita esencialmente
entre las semanas 14-18.
La amniocentesis precoz se lleva a cabo en las semanas
10-13, extrayendo1 ml/semana de líquido amniótico.
Se trata de una técnica que no es compleja pero exige varios
requisitos y pasos que deben cumplirse:
1. Estudio ecográfico previo de la edad gestacional, condiciones
fetales, cantidad de líquido amniótico y localización placentaria
y funicular.
2. Preparación y realización en condiciones de asepsia.
3. Punción ecoguiada con aguja con mandril, 20-22G y 8-12 cm
desechable, penetrando en una zona libre de inserción
placentaria y con un movimiento decidido para no desgarrar o
desprender la membrana.
4. Retirar el mandril una vez alcanzada la cavidad amniótica.
5. Desechar el primer ml. de líquido amniótico cambiando la
jeringa.
6. Aspiración lenta de 20-25 ml. de líquido amniótico.
7. Aconsejar a la paciente reposo absoluto las primeras 24
horas y abstinencia sexual una semana, hasta nuevo control
ecográfico.
Complicaciones
El riesgo de pérdida fetal atribuible a la amniocentesis se
estima entre 0.5 – 1%.
Amenaza de aborto. La perdida de LA y el spotting,
cuando suceden, suelen ceder en 23 días con reposo.
Inclusive cuando se pierde gran cantidad de LA, esta
puede recuperarse en el plazo de una semana de cesada
la pérdida y el embarazo continuar normalmente.
Corioamnionitis. Se calcula un riesgo del 0,05%.
Aborto: El riesgo global de pérdida fetal 0,5%.
Isoinmunización Rh: Debe prescribirse la profilaxis antiD
en los casos de madre con Rh (-).
Contraindicaciones
No existen contraindicaciones absolutas, aunque la
presencia de miomas o la localización placentaria
pueden dificultar o imposibilitar el procedimiento.
Tampoco es recomendable su realización en presencia
de actividad uterina.
La gestación múltiple no es una contraindicación para
la amniocentesis.
INDICACIONES DE AMNIOCENTESIS EN
DIAGNOSTICO PRENATAL
SANGRE FETAL (Cordocentesis- PIVU)
Se trata de un procedimiento con indicaciones más selectivas
y uso más restringido que exige mayor experiencia que la de
los procedimientos anteriores.
La técnica más comúnmente utilizada es la punción del
cordón umbilical (funiculocentesis) que según la vía de acceso
puede ser transplacentaria o transamniótica.
En otros casos puede obtenerse mediante punción del
trayecto intrahepático de la vena umbilical (PIVU) o más
excepcionalmente mediante la punción cardíaca intraventricular
(cardiocentesis). La punción intrahepática de la vena umbilical
tiene las ventajas de su menor movilidad y de evitar la punción
arterial que es la causa más importante de bradicardia fetal
severa.
El índice de pérdidas fetales guarda relación con la
experiencia del centro y la indicación, oscilando entre el
1-2% en centros con mayor experiencia pudiendo sin
embargo alcanzar el 6-7%.
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de la cordocentesis o PIVU
están esencialmente condicionadas por la escasez o
exceso de líquido amniótico, interferencia de partes
fetales o tumoraciones en la pared uterina.
AMNIOCENTESIS VS. BIOPSIA CORIAL
Como conclusion ante la cantidad de marcadores
que nos orientan hacia una cromosomopatia y
cuaquiera de ellos sera de ayuda en el diagnostico
prenatal siempre hay que tener claro el significado.
El protocolo propuesto por la SEGO con el
screening combinado del 1 trimestre seria el mas
adecuado.
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