Genes Inducidos por Hipoxia
Algunos Blancos
Transcripcionales de HIF-1


HIF-1  múltiples blancos transcripcionales
Genes de proteínas involucradas en:

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


Eritropoyesis
Transporte y metabolismo del hierro,
Transporte y metabolismo de glucosa,
Regulación del tono, crecimiento y proliferación
vascular
Genes de diversos factores de trascripción y
factores de crecimiento involucrados en la
proliferación y supervivencia celular
Eritropoyesis, transporte de hierro,
eritropoyetina y supervivencia
celular




Eritropoyetina (Epo)
Citoquina glicoproteica que actúa como estimulante hormonal
de la eritropoyesis.
Es producida mayoritariamente en las células peritubulares
intersticiales de la corteza renal y en menor proporción en las
células del parénquima hepático
Su expresión NO esta restringida solo a estos tejidos. Expresión
también en:


Cerebro, corazón, músculo esquelético, ovarios, testículos
Hipoxia tisular: principal estimulo para el incremento en la
síntesis de Epo:



Anemia
Hipoxia hipoxica
Afinidad de Hb aumentada (ej. Deficiencia de 2,3Bisfosfogliceromutasa)






Disminución de disponibilidad de O2 tisular 
HIF-1 induce la expresión de Epo.
Mecanismo de acción:
Epo estimula la maduración de los
precursores eritroides en la medula ósea:
Burst-forming Units (BFU-E) y Colony-forming
Units (CFU-E)
Estimulante mitogénico
Diferenciación
Supresión de apoptosis

Receptor de Epo (EpoR):





Transmembrana. Superfamilia de
receptores de citoquinas clase I
Homodimerización cambio
conformacional dominio intracelular
Unión de JAK2 “cross-phosphorylation”
(residuos de tirosina)
Fosforilación de EpoR
“Downstream”: Activación de STAT5


Protección tisular:
Neuroprotección




Expresión de Epo en astrocitos y en
neuronas. Expresión de EpoR en neuronas
Diferentes regiones cerebrales
Inyección intra-cerebroventricular de Epo
disminuye los volúmenes de infarto
cerebral
EpoR soluble anula el efecto protector

Cardioprotección





Exposición a hipoxia y posterior isquemia
experimental
Protección dependiente de la dosis génica de HIF1 (hif-1 +/+ , hif-1 +/-)
Expresión de Epo
Posiblemente ligado al efecto anti-apoptótico
de Epo
Parte de la base del pre-acondicionamiento
hipóxico (“hypoxic pre-conditioning”)

Transporte de Hierro:




Transferrina: incorporación celular de Fe
Receptor de transferrina
Ceruloplasmina: ferroxidasa, Fe2+  Fe3+
*Aminolevulinato sintasa
Modificación Vascular




VEGF (Factor de Crecimiento del
Endotelio Vascular)
Inductor angiogénico
Importante en la remodelación vascular
y la generación de nuevos capilares
Aumento de densidad vascular y
disminución de distancias difusivas para
O2.
Transporte y metabolismo
de glucosa




Incremento en la expresión de GLUTs
Incremento en la expresión de enzimas
glicoliticas
Células en cultivo
P. ej. En cerebro:


Modelos animales de isquemia
experimental
Modelos animales de hipoxia hipobarica
Progresión temporal de HIF1 y de genes inducibles
VEGF y GLUT-1 en Corteza
Cerebral




P. ej. Corazón
Miocardio de ratas sometidas a hipoxia
crónica:
Aumento en el ARNm de hexoquinasa
(HK) I y II e incremento en actividad
total
Incremento de ARNm de lactato
deshidrogenasa (LDH-A)
Expresión y Actividad de HK y
LDH en Miocardio Ventricular
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Genes Regulados por O2 - UPCH