Efecto Placebo
RA Diez
04-08-15
Verdad y consecuencia
La idea central de esta presentación es reflexionar
acerca de algunas limitaciones que derivan de cómo
construimos y validamos lo que luego aceptamos
como base de procedimientos terapéuticos.
Facultad de Medicina UBA, Capital Federal
Concepto de placebo
• No existe una definición estándar de efecto
placebo.
• Como fenómeno clínico, el “efecto placebo” es
un nombre genérico para aludir a los efectos
beneficiosos que derivan del contexto en un
encuentro clínico, como diferentes de los
beneficios terapéuticos producidos por la
intervención médica a través de efectos
específicos farmacológicos o fisiológicos.
• Incluye: el ritual del tratamiento y la relación
médico-paciente
Antioxidantes
Antioxidant supplements are not having a good press. Randomised
trials, set up to study prevention of lung cancer, showed that
carotene actually increased the risk of disease,[1 and 2] and a trial
in patients with a high risk of cardiovascular disease showed no
benefit after 5 years of treatment with a supplement combination.
[3] Now, in this issue of The Lancet, a Cochrane systematic review
by Goran Bjelakovic and colleagues shows no benefit in the
prevention of gastrointestinal cancer. These researchers looked at
14 trials with over 170000 randomised participants. There were 10
different interventions and 2100 cancer endpoints, covering five
sites (oesophagus, stomach, large bowel, pancreas, and liver), with
interventions and cancer sites considered individually and in
combination.
Forman & Altman, Lancet 364:1193, 2004
Realidad y apariencia
La reflexión que planteamos en el
título apunta a diferenciar entre ellas
Hay múltiples
ejemplos,
desde la
antigüedad
De algunos de ellos
derivan algunas
denominaciones
actuales (por ej,
placebo)
Plañideras (lloronas) en
Egipto
Misa de difuntos (requiem)
….Una vez que se han completado los tres nocturnos de maitines tiene lugar el
oficio de Laudes, que era el más breve de los tres y que daba comienzo
después del tercer nocturno. Dado que posee la misma estructura que el
servicio de vísperas y que las fuentes polifónicas mexicanas sólo incluyen una
pieza piezas polifónica para esta hora (el Cántico de Zacarías “Benedictus
Dominus Deus”, atribuido a Franco), nuestra reconstrucción omite este
servicio y pasa directamente al de vísperas, que daba comienzo a las tres de la
tarde. Este servicio consiste en una sucesión de cinco salmos con sus
respectivas antífonas más un magnificat de difuntos. En esta ocasión, se han
tomado las antífonas primera y quinta del servicio (“Placebo Domino” y
“Opera manum tuarum”) con sus respectivos salmos polifónicos (“Dilexi
quoniam exaudiet” –escrito en chiavette y transportado una cuarta
descentendente– y “Confitebor tibi Domini”), omitiendo las antífonas
segunda, tercera y cuarta y sus salmos, que eran interpretadas en canto llano. ..
¿Dónde aparece el concepto de placebo?
• La noción de placebo (del latín, complaceré) es
relativamente vieja, rastreable en la literatura
médica hasta el s. XVIII.
• Se atribuye a un salmo frecuentemente usado
por las lloronas profesionales en los velorios,
probablemente mal traducido del hebreo al latín
por San Jerónimo (340-420) y se incorporó
como sinónimo de una actividad generada por
las expectativas a satisfacer y no por el
componente fáctico de la realidad.
¿Y eso que tiene qué ver con la
medicina y los tratamientos?
• El uso del placebo se empezó a considerar
imprescindible como herramienta para
evaluar la actividad objetiva de los
procedimientos terapéuticos (en particular
medicamentos) hacia mitad del siglo XX.
• En general, ha generado controversias y
buena parte de la comunidad de profesionales
de la salud lo ve como un factor de
confusión, a veces como una molestia.
¿Cuál es la diferencia entre una
buena idea y la verdad?
Durante años la comunidad científica,
y la médica en especial, se guió más
por especulaciones que por datos.
Hay múltiples ejemplos (DES,
otros)...
El placebo es una herramienta útil, a
veces esencial, para descartar hipótesis
falsas
Como ilustran múltiples ejemplos, es común
encontrar procedimientos y tratamientos sin
validación apropiada (o sea, carentes de
evidencia de respaldo).
Para evitar los
reclamos (claims)
inapropiados, desde los
años ‘60 se usan
ensayos clínicos, a
veces controlados con
placebo
¿Cuándo aparece la necesidad de
los ensayos clínicos?
Rta: Con la exigencia de demostración
de EFICACIA y SEGURIDAD
Componentes
• Bases éticas: buena parte de las regulaciones
iniciales y todas sus modificaciones estuvieron
signadas por el código de ética construido a
partir de los juicios de Nüremberg y la
declaración de Helsinki.
• Bases científicas: el desarrollo del método
experimental en ciencias biológicas (s. XIX) y
sobre todo, el desarrollo de métodos
estadísticos apropiados para ensayos clínicos
(s. XX, década del ’30 al ’50)
Ambos tipos de requisitos (éticos y
científicos) son IMPRESCINDIBLES
y están regulados por el Estado a nivel
nacional e internacional.
¿Qué determina el efecto de un
medicamento en un paciente?
Hay por lo menos dos componentes:
• La actividad “objetiva” de la droga, como
resultado de haber alcanzado una cierta
concentración en el órgano blanco.
• El efecto “placebo” y otros efectos no
vinculados a sus propiedades farmacodinámicas
sino a las expectativas del paciente.
Algunas aproximaciones
• Evaluaciones indirectas para objetivar
(preferentemente en forma cuantitativa)
algo subjetivo.
• Estudios sistemáticos con una rama placebo
explícita.
• Estudios con rama placebo encubierta.
• Determinación de sus componentes
(neurobiológicos, genéticos, sociales, etc.).
Modelo con dolor
isquémico en
voluntarios
Con torniquete en dos oportunidades, se
muestra que el modelo es estable (en
términos de dolor subjetivo, ACTH y
cortisol).
Permite la utilización de escalas
analógicas, transformando la sensación
dolorosa y su modificación en cm en una
escala (por ej. de 0 a 10)
Benedetti et al., J Neurosci. 2006; 26:12014-22.
Dipirona!!
Diferencia de
respuesta
según
explicitación
o no!!
Efecto Placebo
• Existe (casi) siempre, incluso en enfermedades
claramente orgánicas, como el Parkinson.
• El efecto placebo es MAYOR cuanto mayor es
el componente subjetivo de la dolencia en
evaluación y cuanto mejor es el centro
asistencial donde se efectúa un estudio.
• Problema implícito: no siempre es fácil
detectar falta de eficacia asociada a defectos en
la medicación, especialmente a corto plazo.
Neurobiología del placebo
En las 2 décadas pasadas se ha avanzado
mucho en la comprensión del mecanismo
del placebo
Placebo en Parkinson
Liberación de dopamina en estriado por placebo (PET con [11C]racloprida en un
paciente con Parkinson). La menor imagen obtenida con placebo (solución
fisiológica) es por ocupación de sitios de unión de racloprida por la dopamina
liberada. De la Fuente Fernández et al., Lancet Neurol 1:85, 2002.
Efecto Placebo en SNC
Aumento de flujo
similar en tronco
cerebral y cingulus
cortical rostral
anterior con
opiáceo y con
placebo (n=9)
Painless. This is your brain on placebos.
CREDIT: P. PETROVIC ET AL
(Tomado de Holden, Drugs and Placebos look alike
in the brain. Science 295:947, 2002.
Efecto Placebo
(en ensayos clínicos de antidepresivos)
Efecto placebo ES 75% DE LA RESPUESTA
Tomado de Enserink, Science 284:238, 1999
El efecto es creciente en años recientes
Walsh et al., JAMA. 2002; 287:1840-1847.
Placebo en depresión
Benedetti et al., J Neurosci 25:10390, 2005
Time course of regional
metabolic changes in
drug nonresponders
(left), drug responders
(middle), and placebo
responders (right).
Ventral striatal and
orbital frontal increases
are seen uniquely at 1
week (middle and right
images) of both active
and sham treatment in
those patients that go
on to show clinical
response at 6 weeks.
Such changes are not
seen in patients who
failed to respond (left
image) and are no
longer present in either
group of responders
once clinical remission
has been achieved (6
week time point;
bottom).
¿Qué es un placebo?
• El estudio del efecto placebo es el punto de
confluencia de numerosos conceptos e ideas
en neurociencias.
• No hay un único efecto placebo, sino
numerosos, con diferentes mecanismos y en
diferentes sistemas, en condiciones médicas
diversas y frente a intervenciones
terapéuticas diversas.
• ¿Qué tipo de heterogeneidades se han
identificado?
Variaciones
Están involucrados los mecanismos cerebrales de:
expectativas,
ansiedad, y
recompensa.
• También participan fenómenos de aprendizaje,
tales como condicionamiento pavloviano y
aprendizaje social.
• Existe (alguna) evidencia experimental de
variaciones genéticas.
Una expectativa: $$$
• En la sociedad de consumo (casi todo el
mundo actual) el precio/costo de un producto
genera muchas expectativas.
• En un estudio reciente (hecho en 2006,
publicado en 20081) se analizó el efecto de
características comerciales sobre la eficacia
terapéutica del placebo.
• ¿En qué consistió?
1. Waber et al., JAMA 299:1016, 2008
Un placebo caro es más efectivo
• 82 voluntarios en Boston, reclutados por aviso
para comparar opioide nuevo, aprobado por FDA,
vs codeína, por US$ 30.
• En realidad, ambas ramas eran con el mismo
placebo. Después de randomizar, se les informó, a
una mitad, que el precio era US$ 2,50 por pastilla,
y a la otra, que el precio había sido rebajado a US$
0,10 por pastilla.
• Se midió resistencia a shock eléctrico calibrado a
tolerancia de cada voluntario. Significativamente,
80,5 % del de precio regular tuvieron efecto
analgésico vs. 56,1% en el rebajado.
Modelos
• Los más productivos han sido el dolor y la
enfermedad de Parkinson.
• En estas enfermedades se han identificado las
redes neurales involucradas:
En dolor, la red modulatoria de opioidescolecistoquinina-dopamina; y
En Parkinson, parcialmente, la red de
circuitos de los ganglios basales.
• Algunas implicancias importantes están
empezando a emerger.
Incertidumbre
en la
comprensión
de efectos
El experimento en
a sugiere
erróneamente que
la droga es superior
al placebo, pero al
administrarse sin
conocimiento (b)
carece de efecto!!!
Colloca & Benedetti, Nat
Rev Neurosci. 2005; 6:545
Alzheimer tiene menor efecto placebo
Voluntarios
sanos
Pacientes con
Alzheimer
Bingel et al., Gerontology. 2011; 57:354-363
En Alzheimer…
• Tras inyección de lidocaína (oculta y abierta) Se ven
diferencias entre sujetos normales y pacientes con
Alzheimer en:
 Análisis de conectividad de información mutua en
EEG (un sujeto sano arriba a la izquierda y un
paciente, arriba a la derecha),
 estado cognitivo con la bacteria de evaluación frontal
(frontal assessment battery, FAB),
 y reducción del dolor.
• Los pacientes tienen una reducción en la conectividad
cerebral, puntajes en la FAB y componente placebo
psicosocial de la medicación activa.
Eventos
tras
sugestión
El placebo con
sugestión verbal de
analgesia podría
reducir el dolor a
través de mecanismos
que usan opioides y
no opioides por
expectarivas y/o
condicionamiento.
Colloca & Benedetti,
Nat Rev Neurosci.
2005; 6:545
Imágenes de
áreas
involucradas
a. Placebo y opioides
activan las mismas
áreas. b. Red
cognitivo-evaluativa
activada durante
anticipación por
placebo. c.
Disminución por
placebo en áreas
vinculadas a
transmisión del dolor.
Nomenclatura de figura previa
• aAPC, anterior anterior
prefrontal cortex;
• aINS, anterior insula;
• DLPFC, dorsolateral
prefrontal cortex;
• OrbF, orbitofrontal
cortex;
• PAG, periacqueductal
grey;
• rACC, rostral anterior
cingulate cortex;
• rmAPC, rostral medial
anterior prefrontal
cortex;
• SPC, superior parietal
cortex;
• Th, thalamus
Colloca & Benedetti,
Nat Rev Neurosci.
2005; 6:545
Asociación genética
Pacientes con ansiedad social (N = 108) fueron randomizados
para 8 semanas con droga o placebo, en dos estudios (ambos
doble ciego). Todos tuvieron PET durante tarea ansiogénica
(hablar en público), antes y después del tratamiento. Para los
análisis, se hizo un pool con ambas cohortes de placebo.
Furmark et al., J Neurosci. 2008; 28:13066-74
¿Qué se vio en PET?
Alteración (al hablar) por placebo en rCBF (flujo sanguíneo
regional en cerebro) en amígdala izquierda y derecha. En
respondedores, la imagen en amígdala izquierda se atenuaba
MENOS que en no respondedores (en derecha no alcanza
umbral), z > 2). Furmark et al., J Neurosci. 2008; 28:13066-74.
Alteración
de rCBF y
genotipo
En A, la reducción fue mucho más marcada en homocigotas para el alelo largo (ll) en
comparación con portadores del alelo corto (s) en el gen del transportador de serotonina (5HTTLPR) . En B, lo mismo para los homocigotas en el alelo G (GG) contra los portadores del
alelo T en el polimorfismo TPH2 G-703T . En C, lo mismo para homocigotas en los alelos
largo y G (ll/GG group) contra pacientes con los alelos s y/o T (ll/T, s/GG, s/T group).
Furmark et al., J Neurosci. 2008; 28:13066-74.
Implicancias
• Primero, dado que el efecto placebo es básicamente un
efecto del contexto social, es evidente que diferentes
estímulos sociales, como palabras y rituales del acto
terapéutico pueden cambiar la química y conexiones
del cerebro de un paciente.
• Segundo, los mecanismos activados por los placebos
son los mismos que los activados por drogas, lo que
sugiere una interferencia cognitivo-afectiva con la
acción de las drogas.
• Tercero, si el funcionamiento prefrontal está alterado,
la respuesta al placebo se reduce o desaparece, como
ocurre en la demencia del Alzheimer.
El código
neural de
anticipación de
recompensa en
la corteza
orbitofrontal
Con resonancia funcional, los
patrones son similares
• En (A) los patrones de fMRI en corteza
orbitofrontal medial durante anticipación o
recepción de recompensa son similares.
• En (B) la selectividad de cada voxel por
valores bajos o altos se codifica en color
(azul y amarillo, respectivamente). A la
izquierda, en anticipación y a la derecha con
recompensa.
Con resonancia funcional, los
patrones son similares (cont.)
• En (C) correlación (r = 0.51, P < 0.05) entre los
patrones en fMRI en OFC medial en anticipación y
recompensa (pattern similarity, x axis) y los
coeficientes de determinación (R2) que describen la
asociación subjetiva entre clave sensitiva y valor de
recompensa (subjective association, y axis).
• En (D) relación (r = 0.61, P < 0.05) entre pattern
similarity (x axis) y la modulación del rendimiento
por el valor esperado durante la tarea (y axis).
Nocebo
• Por contraposición a placebo, nocebo (dañaré)
alude a efectos adversos inducidos por
medicación inerte.
• Mucho menos estudiado que placebo, en
general ha sido evaluado revisando la rama
placebo de estudios controlados o la
administración de placebo a normales o
encuestas de tasa de eventos adversos sin
medicación.
• Se han identificado varios componentes (cont....)
Componentes del efecto nocebo
• Expectativas y sugestión (consentimiento de
AAS en angina inestable en 2 ramas menciona
GI y otro no, etc.).
• Condicionamiento previo (vómitos en cáncer,
broncoespasmo en alérgicos, etc.).
• Características psicológicas (tendencia a la
somatización, depresión o ansiedad).
• Influencias de la situación y contexto del
tratamiento (presencia en los medios,
atributos como nombre, color o tamaño, etc.).
Barsky et al., JAMA 287:622, 2002
Magnitud del efecto
• Incide en cualquier tratamiento.
• Aproximadamente un cuarto de los pacientes
que reciben placebo en ensayos refieren
eventos adversos.
• Manifestaciones más comunes: cefalea (7%),
somnolencia (5%), debilidad (4%), mareos y
náuseas (1% cada uno).
• Es más común en mujeres que en varones, y se
piensa que es afectado por factores étnicos y
culturales (aunque no hay datos al respecto).
Barsky et al., JAMA 287:622, 2002
Modelo con dolor
isquémico en
voluntarios
Con torniquete en dos oportunidades, se
muestra que el modelo es estable (en
términos de dolor subjetivo, ACTH y
cortisol)
Benedetti et al., J Neurosci. 2006; 26:12014-22.
Efecto nocebo
En la segunda sesión (blanco), después
de recibir sugerencias verbales de que
iba a doler más, aumentó el dolor, la
ACTH y el cortisol con respecto a la
primera (negro)
Benedetti et al., J Neurosci. 2006; 26:12014-22.
Efecto del diazepam
En el segundo testeo, el uso concomitante
de diazepam evita tanto la hiperalgesia,
como el aumento de ACTH y de cortisol.
Benedetti et al., J Neurosci. 2006; 26:12014-22.
Efecto de la proglumida
(antagonista de CCK-A y -B)
El empleo concomitante de
proglumida en la segunda sesión
(blanco) bloqueó la hiperalgesia, sin
afectar los cambios endócrinos
(ACTH y cortisol)
Benedetti et al., J Neurosci. 2006; 26:12014-22.
Nocebo,
estrés y
dolor
Colloca &
Benedetti, Curr
Opin Anaesthesiol.
2007; 20:435.
Determinantes psicológicos de dolor
Colloca et al., Pain. 2013; 154:511-514.
Rituales…
Benedetti, J Acupunct Meridian Stud. 2012; 5:97-103.
Rituales y lo que se entiende (poco aún)
• Los mecanismos son un poco mejor entendidos
en dolor y en enfermedad de Parkinson.
• En dolor, tanto los opioides como los
canabinoides endógenos pueden ser activados,
dependiendo de la exposición previa a opiáceos
o no-opiáceos, respectivamente.
• La colecistoquinina (CCK) antagoniza la acción
de los opioides.
• En Parkinson, se produce liberación de
dopamina en estriado después de la
administración de placebo.
Dolor y placebo: registro en
tálamo
Registro de neuronas
individuales en tálamo, antes y
después de la administración de
placebo en un paciente con
Parkinson. Aumenta la tasa de
disparo tras el placebo, lo cual
es un correlato de la mejoría
subjetiva.
Benedetti, J Acupunct Meridian Stud. 2012; 5:97-103.
Placebo y dolor neuropático
Petersen et al., Pain. 2012; 153:1292-1300
Modelo de
analgesia
por placebo
en
osteoartritis
Abhishek & oherty. Osteoarthritis
Cartilage. 2013; 21:1229-1235.
Bases neuroanatómicas
• La analgesia por placebo es mediada por transmisión
dopaminérgica (amarillo en el diagrama) del área
tegmental ventral (VTA) al NA, y por transmisión
por opioides (rojo en el diagrama) desde la corteza
cerebral (predominantemente la corteza pre-frontal,
PFC) a la sustancia gris periacueductal (PG) en el
cerebro medio, el cual a su vez proyecta al bulbo
rostral ventral (rostral ventral medulla, RVM), y a
los ganglios anexos a la raíz dorsal (DH) de la
médula espinal (spinal cord).
• La vía mediada por opioides que modula el dolor
también proyecta al hipotálamo (H).
Resumiendo,
Bingel et al., Gerontology. 2011; 57:354-363
Nolan et al., Pain, 153:2009–
2016, 2012:
Abstract
Analgesia is particularly susceptible to placebo responses.
Recent studies in humans have provided important insights into
the neurobiology underlying placebo-induced analgesia.
However, human studies provide incomplete mechanistic
explanations of placebo analgesia because of limited capacity to
use cellular, molecular, and genetic manipulations. To address
this shortcoming, this article describes the development of a rat
model of conditioned analgesia in an operant pain assay.
Specifically, rats were conditioned to associate a placebo
manipulation with the analgesic effect of 1 mg/kg morphine
(subcutaneously) on facial thermal pain.
Pain, 153:2009–2016, 2012:
We found that conditioned (placebo) responding bore 3 of the
hallmarks of placebo-induced analgesia: (1) strong
interanimal variability in the response, (2) suppression by the
opiate antagonist naloxone (5 mg/kg subcutaneously), and (3)
a positive predictive relationship between the unconditioned
analgesic effect and the conditioned (placebo) effect. Because
of the operant nature of the assay and the use of only a mild
noxious thermal stimulus, we suggest that these results provide
evidence of placebo-induced analgesia in a preclinical model that
utilizes an affective behavioral end point. This finding may
provide opportunities for invasive preclinical studies allowing
greater understanding of placebo-induced analgesia, thus paving
the way for avenues to harness its benefits.
¿Es ético el uso de placebo como
tratamiento?
Es un tema controvertido, parte del
debate actual.
Es particularmente relevante en la toma
compartida de decisiones.
En algunos casos el principal
componente es la expectativa
Brody et al., J Gen Intern Med. 2012; 27:739-742 .
Modelo expandido de toma
compartida de decisiones (SDM)
Brody et al., J Gen Intern Med. 2012; 27:739-742 .
Beneficios de SDM
• La participación de los pacientes en la toma
de decisiones conjuntamente con el médico
mejora los resultados de los tratamientos.
• La mejoría es mayor que lo meramente
esperable por mayor adherencia.
• Los resultados afectados van desde el
bienestar emocional y mejoría funcional
hasta el alivio de síntomas y de medidas
fisiológicas alteradas.
Dilemas éticas
• ¿Cuánta evidencia científica debe ser discutida con los
pacientes? Por ejemplo, ¿se les debe decir si una
recomendación se basa en evidencia de nivel A o B?
• ¿Se debería decir a los pacientes que su estado mental puede
dar cuenta del resultado a obtener, particularmente cuando se
trata de tratamientos con poca o nula eficacia?
• ¿Es legítimo manipular el proceso de SDM para maximizar la
respuesta placebo, ajustando o incluso abandonando una
declaración fidedigna? ¿Qué magnitud y qué tipo de desvío es
permitible al describir las opciones de tratamiento para
estimular la curación?
En general se considera que la negociación u la transparencia en
SDM ayudan a manejar estas preocupaciones éticas,
promoviendo la autonomía y el beneficio terapéutico.
De nuevo los antioxidantes
Scapagnini G, et al. Antioxidants as antidepressants: fact or
fiction? CNS Drugs. 2012 ; 26:477-90.
Depression is a medical condition with a complex biological
pattern of aetiology, involving genetic and epigenetic factors, along
with different environmental stressors. Recent evidence suggests
that oxidative stress processes might play a relevant role in the
pathogenic mechanism(s) underlying many major psychiatric
disorders, including depression. Reactive oxygen and nitrogen
species have been shown to modulate levels and activity of
noradrenaline (norepinephrine), serotonin, dopamine and
glutamate, the principal neurotransmitters involved in the
neurobiology of depression. Major depression has been associated
with lowered concentrations of several endogenous antioxidant
compounds, such as vitamin E, zinc and coenzyme Q10, or
enzymes, such as glutathione peroxidase, and with an impairment
of the total antioxidant status. …
De nuevo los antioxidantes (continuación)
…These observations introduce new potential targets for the
development of therapeutic interventions based on antioxidant
compounds. The present review focuses on the possible role of
oxidative stress processes in the pathogenesis of depression. The
therapeutic potential of antioxidant compounds as a co-adjuvant
treatment to conventional antidepressants is discussed. For instance,
N-acetyl-cysteine has been shown to have a significant benefit on
depressive symptoms in a randomized placebo-controlled trial.
Additionally, curcumin, the yellow pigment of curry, has been
shown to strongly interfere with neuronal redox homeostasis in the
CNS and to possess antidepressant activity in various animal
models of depression, also thanks to its ability to inhibit monoamine
oxidases. There is an urgent need to develop better tolerated and
more effective treatments for depressive disorders and several
antioxidant treatments appear promising and deserve further study.
¿Será una buena idea?
¿Se demostrará?....
Muchas gracias.
[email protected]
Descargar

Efecto Placebo