Diseño Molecular de
Fármacos
• Prof. Ramón Garduño Juárez
• Modelado Molecular
• Diseño de Fármacos
1
¿Qué es un modelo?
Modelo
Experimento
Teoría
Un modelo sirve de puente entre la teoría y el experimento
– en efecto un modelo llena las brechas en los datos
experimentales.
¿Qué es un modelo molecular?
• En sí, cualquier representación de una
molécula es un modelo:
–
–
–
–
–
–
Dibujos de líneas para estructuras orgánicas
Modelos simples de “bolas y palitos”
Mapas de densidad electrónica
Representaciones Van der Waals o CPK
Figuras de cilindros y listones para proteínas
Estructuras cristalinas de rayos-X
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Propiedades (importantes) observables
• Moleculares
– Propiedades que están localizadas en una sola
molécula
– Punto de fusión, logP, peso molecular, refractividad
molar, HOMO, LUMO, etc.
– Algunas pueden ser ‘atomísticas’
• Intermoleculares
– Propiedades que se derivan de la interacción de dos
moléculas
– Constantes de unión, energía libre de unión, etc.
– No son muy ‘atomísticas’
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Predicción de Propiedades
• Las herramientas de cómputo pueden ser
usadas para modelar propiedades.
• Más datos experimentales => mejores
modelos y mejores predicciones.
• En general, las propiedades moleculares son
más fáciles de predecir que las propiedades
intermoleculares.
• Las herramientas de cómputo y los métodos
para el descubrimiento de fármacos, están
clasificados casi de igual manera.
5
Dos paradigmas en el descubrimiento
de fármacos
• Descubrimientos basados en el Ligando
– Usa las propiedades de las moléculas mismas
para desarrollar modelos de actividad y asistir
en el diseño de nuevos compuestos líderes
activos y candidatos clínicos.
• Descubrimientos basados en la Estructura
– Usa las propiedades (y estructuras) de
moléculas unidas a sus receptores para
identificar las características moleculares
ideales para unión y actividad. (LOCK and
KEY).
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Técnicas Clave del Modelado
•
•
•
•
Mecánica Cuántica
Mecánica Molecular
3D QSAR
Búsqueda en la Base de Datos de Moléculas
Pequeñas
• Acoplamiento y tanteo
• Diseño de Fármacos De Novo
7
Mecánica Cuántica
•HΨ = EΨ
• Estructura electrónica y propiedades, orbitales
moleculares, energías de ionización, etc.
• Consideración es de tamaño y velocidad hacen a la
MC casi imposible para proteínas, e impráctica para
posibles moléculas de fármacos muy grandes.
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Mecánica Molecular
9
QSAR 3D (CoMFA)
10
Tabla QSAR
11
QSAR en 3-Dimensiones
12
Modelos QSAR 3D
• El uso de Mínimos Cuadrados Parciales (PLS)
para derivar el modelo de actividad con una
función de los valores puntuales de la malla..
• La validación cruzada es crucial: indica la
predictividad interna del modelo.
• Validar el modelo con un conjunto de prueba
externa.
• Realizar los mapas de coeficientes en 3D =>
aprender la relación espacial entre estructura y
actividad.
13
14
Búsquedas 3D en las Bases de Datos
• La mayoría de las compañías farmacéuticas
tienen bibliotecas privadas muy grandes de
compuestos que han sido parte de proyectos
anteriores.
• Muchos de éstos han sido aprobados contra
tamizados particulares, pero no contra todos
los tamizados
• El National Cancer Institute (NCI) tiene una
biblioteca pública de > 300,000 compuestos.
• Algunas agencias comerciales venden otras
bibliotecas con hasta 6,000,000 compuestos. 15
Usando las Bases de Datos 3D
• Un compuesto activo (competidor) se analiza
para determinar su farmacóforo.
• Arreglos espaciales en 3D entre componentes
del farmacóforo son usados para construir una
pregunta.
• La pregunta se aplica a la base de datos 3D
para derivar aciertos.
• Los aciertos se examinan por los químicos para
determinar la posibilidad sintética, su novedad,
etc. para generar las pistas.
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Acoplamiento y Tanteo
• Colocar juntos los modelos moleculares del
receptor y los ligandos putativos en 3dimensiones
• “Tantear” las interacciones – i.e., predecir la
unión y actividad
• Si se llevó a cabo sobre bases de datos muy
grandes a esto algunas veces se le llama
“Tamizado Virtual”
17
18
19
b
a
c
f
d
g
e
c
20
La Ecuación Maestra
DG = DH - TDS
21
Hidrofobicidad
• Medida como el
coeficiente de partición
Agua / Octanol (P).
•
Log PA =
Log
[A]1-octanol
[A]water
• log P > 0 : fase lípidos
log P < 0 : fase agua
22
Método Leo (CLOG-P)
n
LogP 
i
1
m
f 
n n

jm F m
1
i = número de ocurrencias del fragmento f de tipo n.
j = número de ocurrencias del factor F de tipo m.
23
Hidropático Campo 1D LogP vs. 3D
• El Log P de la base libre de cocaína es: 4.24
• El Log P de la sal cuaternaria de cocaína es:
1.10
• Sin embargo, si examinamos los mapas
hidropáticos en 3D para estas dos moléculas,
podemos ver perfiles muy diferentes de cómo
la cocaína se puede presentar a sí misma
como un ligando . . .
24
Mapa Hidropático 3D para la Sal
cuaternaria de Cocaína
25
Mapa Hidropático 3D para la Base
Libre de Cocaína
26
La Ecuación “HINT
B
a
S
Rij
Tij
rij
=
=
=
=
=
=
SS bij =
SS aiSi ajSj Rij Tij + rij
constante atómica hidrofóbica
área de superficie accesible al disolvente
exponencial (e-r)
función de discriminante para interacciones polar-polar
término de van der Waals
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Clases de interacciones No Covalentes
Puentes de hidrógeno
- A-H…B-
1 – 10
kcal/mol
Coulombicas
-Ad+
Bd--
0.5 – 5
kcal/mol
Hidrofóbicas
-CHn
CHm-
0.5 – 2
kcal/mol
Van der Waals (London)
-X Y-
< 1 kcal/mol
Nota: cualquier método comprensivo que intente el modelar la
unión del ligando también debe considerar la energía de
solvatación y contribuciones entropicas al proceso de unión.
28
Interacción Serina-Glicina
29
Interacción Asp-Asp
30
Interacción Leu-Leu
31
32
33
D eo xy H b C o n tacts
H is 1 4 6
P ro 3 7
H is 9 7
A sp 9 9
Lys 40
G lu 1 0 1
A sn 1 0 2
P ro 4 4
Leu 105

Thr 41
Tyr 42
G lu 4 3

A rg 4 0
A sn 9 7
T rp 3 7
V al 96
V al 34

Lys 127
A sp 1 2 6
A sp 9 4
A rg 9 2
Leu 91
A sp 6
V al 1
A rg 1 4 1
34
35
36
37
38
Energía libre de unión del ligando
b o v in e th ro m b in
h u m a n th ro m b in
b o v in e try p sin
p e n ic illo p e p sin
-4
re tin o l b .p .
-1
D G (K c a l m o l )
0
-8
-1 2
-1 6
a d ip o c y te l.b .p .
h y d ro xy n itrile ly a se
try p to p h a n sy n th a se
sa c c h a ro p e p sin
o th e rs
0
1000
2000
H in t S c o re u n its
3000
4000
39
Ecuaciones HINT “QSAR” para DG:
DG = -0.00195 HTOTAL – 5.543 kcal mol-1
(error estándar = ±2.6 kcal mol-1, r = 0.54)
i.e., – 513 HINT unidades / kcal mol-1
or
DG = – 0.00102 (HHB + HAB) – 0.00483 HHH
– 0.00222 HAA – 0.00026 HBB
– 0.00181 HHP – 2.231 kcal mol-1
(error estándar = ±1.8 kcal mol-1, r = 0.82)
40
-1
D G (K c a l m o l ) p re d ic te d
0
-4
-8
-1 2
-1 6
-1 6
-1 2
-8
-1
-4
D G (K c a l m o l ) e x p e rim e n ta l
0
41
¿Que hay del agua & solvatación?
• El agua no es un simple “espectador” a la unión del
ligando o a las asociaciones proteina-proteina!
• En general el agua puede ser el componente más
importante del sistema:
– Cambios entropía surgen principalmente de los cambios
en la estructura del agua
– Energías de solvatacion/desolvatación son causadas por
cambios en la estructura de agua/biomolecula y
agua/ligando
• La estructura del agua es difícil de observar
experimentalmente o de predecir. Las estructuras de
rayos-X no siempre pueden resolverse para el agua42u
otros iones.
L
R
Total = R-L + L-H2O [+ R-H2O]
43
Proteasa HIV-1 (sin complejar)
D125
D25
R108
R8
R187
R87
wat300
D29
D129
wat301
I150
I50
44
Proteasa HIV-1(complejada)
D25
R87
D125
R8
R108
R187
wat313bis’
wat313bis
wat313
wat313’
D29
D129
wat301
I150
I50
45
Correlación de Tanteo HINT(sin agua)
-1 7
-7
n = 23 complejos HIV-1 proteasa-ligando
∆G = -0.0012 HTOTAL – 7.903
r = 0.55, Std. Error = ± 1.30
∆G (kcal mol-1)
-9
-1 1
-1 3
-1 5
-1 7
w ith w a t3 0 1 , w a t3 1 3
w ith w a t3 0 1 , 3 1 3 /3 1 3 '
w ith w a t3 0 1 , 3 1 3 /3 1 3 ', 3 1 3 b is/3 1 3 b is'
2000
-7
3000
4000
5000
6000
7000
H IN
T sco
re u n its
HINT
score
)
46
-9
-1 7
Correlación de Tanteo HINT (incl. 301 aguas)
∆G
) l -1 )
(k c amol
l m-1o
D G °(kcal
-7
n = 23 complejos HIV-1 proteasa-ligando
∆G = -0.0017 HTOTAL – 4.789
r = 0.79, Std. Error = ± 0.95
-9
-1 1
-1 3
O
H 2N
N
N
N
N
w ithO w a t3 0 1 , w a t3 1 3 O
H O0 1 , 3 1
OH
w ith w a t3
O H3 /3 1 3 '
HO
w ith w a t3 0 1 , 3 1 3 /3 1 3 ', 3 1 3 b is/3 1 3 b is'
2000
-7
N H2
S
-1 5
-1 7
O
O
3000
4000
5000
6000
7000
H IN
T sco
re u n its
HINT
score
47
-9
Por último 
El Diseño de Fármacos De Novo
• Quizá el enfoque más especulativo
• Básicamente permite a las computadoras diseñar
moléculas basadas en conjuntos de reglas
químicas, diccionarios y patrones.
• Puede involucrar algoritmos genéticos u otras
matemáticas sofisticadas.
• Las moléculas son “clasificadas” conforme se
construyen y aquellas con la mejor clasificación
son reportadas.
48
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HydroPathic INTeractions (HINT)