Transferrin/Transferrin
Receptor-Mediated Drug
Delivery
Hongyan Li, Zhong Ming Qian, Medicinal
Reviews, Vol 22, 2002
INTRODUCCION
• Una atractiva estrategia para potenciar la
terapia con drogas es específicamente
encontrar estos agentes para definir targets
en células, por eso, manteniéndolos alejado
de las células saludables, los cuales son
sensibles a los efectos tóxicos de las drogas.
• Esto podría permitir un efectivo tratamiento
logrado con una buena tolerancia.
INTRODUCCION
• Muchos esfuerzos son llevados a explorar los
potenciales y específicos sistemas. Ej.: drogas
basadas en polímeros, sistemas basados en
liposomas, sistemas mediados por receptorligando.
• Últimamente se ha dado mayor atención debido al
potencial no inmunogénico, biositios ligandoespecífico de ligandos que existen naturalmente y
sus receptores.
INTRODUCCION
• El mecanismo celular más caracterizado y
eficiente es la toma de transferrina (Tf), el cual se
ha explotado para el delivery de drogas anticancer,
proteínas y genes terapéuticos en células malignas
que sobre expresan receptores de transferrina
(TfRs).
• Este review enfoca la estructura de transferrina y
su receptor, la regulación de la expresión del
receptor.
TRANSFERRINA
Propiedades y función
biológica
Propiedades y función biológica
• Las Tf son un familia de proteínas de unión de
Fierro, los cuales han sido sujetos a intensa
investigación desde la transferrina de suero que
fue descubierta hace más de 40 años.
• Las transferrinas son glicoproteínas monoméricas
con una simple cadena de 600-700 amino ácidos y
un peso molecular de 80 kDa.
• Los mejores conocidos de la familia de las Tfs son
las Tfs de suero (sangre) y otros fluidos mamíferos
(líquido amniótico, bilis, leche, linfa
cerebroespinal).
Propiedades y función biológica
• La lactoferrina fue encontrada en leche de
mamíferos y otras secreciones tales como:
lágrimas, saliva, moco y con células sanguíneas.
• La metalotransferrina (p97) fue encontrada en la
superficie de la membrana de los melanocitos y
otras células.
• Las transferrinas excepto la lactoferrina son
proteínas acídicas y se difieren por su punto
isoeléctrico (8.7).
Propiedades y función biológica
• El rol fundamental de las transferrinas es controlar
los niveles de fierro libre en fluidos corporales,
secuestrando y transportando iones F3+, los cuales
pueden ayudar al mantenimiento de la
disponibilidad del ion y prevenir su deposición en
agregados de hidróxido férrico.
• El rol de transferrina de suero es el de transportar
fierro entre los sitios de absorción,
almacenamiento y utilización. Esto quizás regule
su metabolismo y lo proteja contra los efectos
tóxicos de fierro libre.
Propiedades y función biológica
• La ovotransferrina y la lactotransferrina
quizás además tengan actividad
antimicrobiana, los cuales aparentemente
dependa sobre el contacto con la bacteria y
suspendiéndola de fierro.
• La función de las metalotransferrinas no ha
sido plenamente establecido, quizás ayude a
una rápida proliferación en células
tumorales.
Estructura
Estructura
• Las estructuras primarias de más de 10 han sido
determinadas. Ellas muestran una alto grado de
similitud con aproximadamente 70% de identidad
entre lactotransferrina, 50-60% entre
lactotransferrinas y otras Tfs. Y un 40% entre
metalotransferrinas y transferrina humana.
• En cada proteína, la N-terminal del polipéptido es
homólogo con la región media c-terminal, con
40 % de identidad.
Estructura
• La estructura del cristal de transferrinas, ha sido
determinada después de la aparición del primer
cristal de lactotransferrina humana.
• El estructura rayos X del cristal muestra que el
polipéptido plegado es muy similar a todas las
proteínas de la familia transferrina.
• La transferrina es una glicoproteína de cadena
simple con dos lóbulos similares, llamados N- y
C- lóbulo, conectados por un corto polipéptido.
Estructura
• Cada lóbulo puede ser dividido en dos dominios
de tamaño similar, el cual tiene alternativamente
segmentos α- hélice y hoja β.
• En cada lóbulo hay un sitio de unión de Fierro
coordinado con una geometría octahédrica torcida
a dos oxígenos y dos tirosinas, un nitrógeno de
histidina, un oxígeno de un aspartato.
RECEPTOR DE
TRANSFERRINA
RECEPTOR DE TRANSFERRINA
• Este receptor asiste a la toma de fierro en la célula
vertebradas a través de un ciclo de endocitosis y
exocitosis de transferrina.
• Este aparece expresado en todos las células
nucleadas en el cuerpo.
• Los receptores de Tf se encuentran en glóbulos
rojos, células tiroideas, hepatocitos, células
intestinales, monocitos, cerebro.
Estructura
Estructura
• Es una glicoproteína transmembrana compuesta de
dos puentes disulfuro (fromada por Cys 89 y Cys
98).
• Esta contiene tres glicanos unidos a N- y es
modificada post-traduccionalmente con ambos
grupos fosfato y acil grasos.
• Cada monómero de TfR une una molécula de
tranferrina.
• Esta tiene una corto región NH2-terminal (1-67),
conteniendo un motivo Tyr-Thr-Arg-Phe, un
simple paso transmembrana (68-88) y una larga
porción extracelular (122-760).
Regulación de la expresión
Regulación de la expresión
• La regulación es post-transcripcional y es mediada
por una interacción específica entre la RNAmproteínas presentes en el citoplasma.
• Los stem-loop estructuras llamadas elementos de
respuesta al fierro (IREs) son reconocidos por
proteínas trans-acting, conocidas como proteínas
regulatorias de fierro, que controlan el rango de
traducción RNAm y su estabilidad.
Regulación de la expresión
• La expresión de los TfRs es además
regulado a través del estatus de
proliferación celular. Generalmente células
que sufren multiplicación marcada en sus
números de receptores.
Receptor de transferrina 2
Receptor de transferrina 2
• Recientemente se ha identificado una nueva
familia de miembros de TfR, que ha sido clonada
y secuenciada.
• Estos receptores muestran un 45% y 66% de
similaridad en su dominio extracelular co las TfR.
• Tienen similar función con respecto a la unión de
transferrinas mediada por la captación de Fierro.
• Sus patrones de regulación son distintos a los de
TfR, su expresión no muestra depender de Fierro
en una regulación post-traduccional.
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