Primera línea de tratamiento en pacientes
con Carcinoma de Riñón Metastático de
Buen o Moderado Pronóstico
Sunitinib
Hospital Universitario Central de Asturias
Servicio de Oncología Médica
Emilio Esteban González
El paradigma del tratamiento en cáncer renal ha
cambiado en los últimos 5 años
• Seis nuevos fármacos se han aprobado tras realización de estudios vs
IFN-ά ó placebo:
Comparador
IFN-α
Sunitinib1,2
Bevacizumab+IFN-α4,5
Temsirolimus7
Placebo
Sorafenib3
Everolimus6
Pazopanib8 (condicional EMA)
1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 2. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 3. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007
4. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 5. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010; 6. Motzer RJ, et al. Lancet 2008
7. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 8. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010
Agentes
Antidiana
OS (años)
Nuevas estrategias de tratamiento en cáncer renal están
impactando en un incremento en la supervivencia global
Nueva Era
Numero de líneas de tratamiento en
secuencia (N>2)1
La selección del tratamiento apropiado para
cada subgrupo de paciente y en cada una de
las líneas es clave en la SG del paciente
1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009
Claves para la selección y el éxito del tratamiento en
primera línea
Evidencia, Eficacia, Experiencia
Identificación de subgrupos de pacientes
Manejo de efectos adversos
Biomarcadores predictivos de respuesta
Evidencia Sunitinib en 1ª Línea Cáncer
Renal Metástásico
Fase III: Sunitinib en Cáncer de Células Renales
Criterios de Inclusión
• Histología Célula
clara
• No tto sistémico
previo
• Enfermedad Medible
• ECOG PS 0 ó 1
• Adecuada función
hepática y renal
R
A (n=375)
N
D
O
(N=750) M
I
Z
A (n=375)
C
I
Ó
N
Sunitinib
50 mg PO QD
(Schedule 4/2)
IFN-α
9 MU SQ TIW
• Objetivo principal: Supervivencia Libre de Progresión
Motzer et al. N Engl J Med 2007; 356: 115-24
Sunitinib dobla la supervivencia libre de progresión
vs IFN en 1ª Línea de carcinoma renal avanzado
Motzer et al. N Engl J Med 2007;356:115–124.
Sunitinib alcanza un control de la enfermedad demostrado
en el 87% de los pacientes de 1ª Línea de CCRm
Sunitinib ha mostrado evidencia de supervivencia global
mayor a 2 años
Probability of survival
Overall survival – Primary Analysis
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Sunitinib (n=375)
Median: 26.4 months
(95% CI: 23.0–32.9)
IFN-a (n=375)
Median: 21.8 months
(95% CI: 17.9–26.9)
Total deaths
Sunitinib 190
IFN-a
200
HR=0.821
(95% CI: 0.673–1.001)
P=0.051 (log-rank)
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
Overall Survival (no post-study Rx)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Sunitinib (n=375)
Median 26.4 months
(95% CI: 23.0–32.9)
IFN-a (n=375)
Median: 20.0 months
(95% CI: 17.8–26.9)
HR=0.808
(95% CI: 0.661–0.987)
P=0.0362 (log-rank)
0
3
6
9
12 15 18 21 24
Time (months)
27
30
33 36
Probability of survival
Probability of survival
Overall Survival (excl. crossover)
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Sunitinib (n=193)
Median 28.1 months
(95% CI: 19.5–NA)
IFN-a (n=162)
Median: 14.1 months
(95% CI: 9.7–21.1)
HR=0.647
(95% CI: 0.483–0.870)
P=0.0033 (log-rank)
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30
Time (months)
33 36
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; Motzer RJ, et al. ASCO 2007; Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; Figlin RA, et al. ASCO 2009
Características de los pacientes incluidos estudios
de registro (%)
Sorafenib2
Beva+IFN3
(AVOREN)
Beva+IFN4
(CALGB)
Pazopanib6
Sunitinib 1
Temsirolimus5
Phase II
Phase III
Phase III
Phase III
Phase III
Phase III
Treatment line
1ª
1ª
1ª
1ª
1ª
1ª
Clear cell /non
clear
100
100
100
100
100
79/21
Nephrectomy
95
100
85
89
90
66
PS 0-1
100
93
98
100
100
20
Favourable
Risk
59
29
26
39
37
0
Intermediate
40
56
64
55
56
30
Poor
1
8
10
3
7
70
Study
Phase
1. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007; 2. Escudier B, et al. N Engl J Med 2007
3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 4. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010;
5. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007; 6. Sternberg C et al. J Clin Oncol 2010
Eficacia terapéutica en Primera Línea estudios de
registro
Median PFS
(months)
vs. IFN-α
Final Median
OS (months)
vs. IFN-α
n
ORR (%)
vs. IFN-α
Sunitinib1
750
47 vs. 12*
11 vs. 5*
P<0.001
26.4 vs. 21.8
P=0.051
Sorafenib2
(Phase 2)
189
5.2 vs. 8.7
5.7 vs. 5.6*
P=0.504
NA
Bevacizumab + IFN-α3
649
31 vs. 12
10.4 vs. 5.5
P<0.0001
23.3 vs. 21.3
P=0.1291
Bevacizumab + IFN-α4
732
25.5 vs. 13.1
8.4 vs. 4.9
P<0.0001
18.3 vs. 17.4
P=0.069
Temsirolimus5
626
8.6 vs. 4.8
5.5 vs. 3.1*
P<0.001
10.9 vs. 7.3
P=0.0069
Pazopanib vs. Placebo 6
233
32 vs 4
11.1 vs. 2.8
P<0.001
NA
Study
1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:3584-3590; 2. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1280-1289; 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol.
2009;27(Suppl 15s):5020 (Abstract); 4. Rini B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s): LBA5019 (Abstract); 5. Hudes G, et al. N Eng J Med.
2007;356:2271-2281. 6. Stemberg et al. JCO 29; 2010
Importancia de las tasas de respuesta en la
supervivencia global
1.0
OS
CR+PR: 38.2 months
(95% CI, 32.4−43.9)
Proportion surviving
0.8
0.6
p=0.019
SD: 30 months
(95% CI, 14.9−45.3)
p=0.019
0.4
ORR: 51%
PFS: 15.7 months
0.2
CR/PR
SD
PD
0.0
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Months
Bojic et al. Manuscript in preparation
Importancia de la selección de la primera línea de
tratamiento
• Modelo pronóstico para primera y segunda línea en CCRm
– Análisis de datos de 1084 pacientes
– Mediana de supervivencia global (SG) en segunda línea: 12.3 meses
– Mediana de tiempo a la progresión (TTP) en primera línea con agente
anti diana: 8 meses
TTP
SG
Pacientes >8 meses
primera línea
14.3 meses
Pacientes <8 meses
primera línea
9.9 meses
p
p<0.0001, HR 1.53
(95%CI 1.09−2.13)
• Duración de TTP en la primera línea predice la supervivencia
global de segunda línea
Heng DYC. ASCO 2010
Uso expandido sunitinib: Características de los
pacientes*
• 4564 pacientes incluidos de la práctica clínica habitual
• Se incluyeron pacientes que tradicionalmente no son incluidos en los estudios de
Fase III
n
%
Total
4,371pts**
Age, median (range)
59 (19-89)
Age >65yrs
1,418
32%
Prior nephrectomy
3,873
89%
Pts + brain mets
321
7%
PS 2-4
582
13%
Nonclear cell
588
13%
1 metastatic site
833
19%
>2 metastatic site
3,489
80%
Prior cytokine
2,974
68%
238
5%
Prior antiangogenic
*characteristics +/- prior cytokine similar
* * 4,371 / 4,564pts received 1 cycle
Gore et al , Lancet Oncol 2009
Uso expandido sunitinib: Características de los
pacientes*
All pts
Pt subgroups
Prior
cytokine
No
Brain
nephrec mets
ECOG
PS>2
Nonclear
cell
Age
>65 yrs
Evaluable pts 4,349
2,963
146
320
582*
588
1.414
PFS, mos
10.9
10.8
6.5
5.6
5.1
7.8
11.3
OS, mos
18.4
18.4
11
9.2
6.7
13.4
18.2
Gore et al 2009, Lancet Oncol, 10;8:757-763.
Uso expandido sunitinib: Características de los
pacientes
All pts
Pt subgroups
Prior
cytokine
No
Brain
nephrec mets
ECOG
PS>2
Nonclear
cell
Age
>65 yrs
Evaluable pts 4,349
2,963
146
320
582*
588
1.414
PFS, mos
10.9
10.8
6.5
5.6
5.1
7.8
11.3
OS, mos
18.4
18.4
11
9.2
6.7
13.4
18.2
Gore et al 2009, Lancet Oncol, 10;8:757-763.
Tolerabilidad Sunitinib, EA’s Grado 3/4
20
18
Motzer JCO 2009
Gore Lancet Oncol 2009
16
14
12
10
8
6
4
2
0
o
tr
eu
N
b
H
s
at
Pl
Ts
TF
a
ni
he
st
A ue
tig
Fa
h
as
R
FS
H
ac
di
ar
C
p
B
ia
us
ge
ys g
D itin
m
m
Vo ea n fla
s i
au l
N os a
s
uc iti
M at
om e a
St rho
r
ia
D
Gore et al , Lancet Oncol 2009
2009
Histología no célula clara
•Número de pacientes
• 41 ca papilar
• 12 ca cromófobo
•RR
•5% global
•17% sunitinib
•SLP
•11,9 meses sunitinib
•5,1 meses sorafenib
Sunitinib en pacientes con insuficiencia renal
•7 centros
•19 pacientes
•10 hemodiálisis
•GFR mediana 27ml/min
•RP 6 pacientes
•EE 9 pacientes
•Mediana SG 44 semanas
(rango 10-157)
Josephs D et al BJU Int. 2011 Jan 18
Median PFS 15 months
95% C.I 11-19
Median OS 29 months
(95% C.I. 12-47)
Importancia del manejo de tratamiento en 1ª Línea de
cáncer renal
Dosis
Eficacia
Óptima
Manejo Efectos
Secundarios
Duración
Tratamiento
Efectos adversos [Grado 3/4; (%)]
Sunitinib
Anorexia
Bevacizumab
IFN-α
Temsirolimus
Sorafenib
Pazopanib
-
3
3
<1
2
Asthenia/Fatigue
11
22
11
5
5
Diarrhea
5
2
1
2
4
Dyspnoea
-
<1
9
4
-
Rash
1
-
4
2
-
Hand and foot
syndrome
5
-
-
6
-
Hyperglycemia
5
-
11
-
-
Hypertension
8
10
-
4
4
Anemia
4
3
20
-
2
Neutropenia
12
4
3
-
2
Thrombopenia
8
2
1
-
<1
Leucopenia
5
-
1
-
-
Hypothyroidism
1
Cardiotoxicity
2
2
3
Hepatic (ALT)
Treatment
discontinuation
35
8
28
7
10
14
Con mayor exposición a sunitinib mayor TPT y SG
TTP
SG
AUC >Mediana (N=67)
AUC <Mediana (N=79)
1.0
Fracción de pacientes vivos
Fracción de pacientes que no
progresan
AUC >Mediana (N=67)
AUC <Mediana (N=79)
0.8
0.6
0.4
0.2
P=0.001
P=0,001
Relative
risk 0.52
Riesgo
relativo
0,52
0.0
0
100
200
300
Días
400
500
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
P=0.014
P=0,014
Riesgo
relativo
0,49
Relative
risk 0.49
0.0
0
100
200
300 400
Días
500
600
TTP = Tiempo a la progresión tumoral
SG= supervivencia Global
AUC= Área Bajo la Curva
Houk BE, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2009
Una mayor duración de tratamiento con Sunitinib
proporciona una mayor respuesta al tratamiento
• Las tasas de respuesta del fase III se incrementaron con una mayor
duración del tratamiento :
Sunitinib (n=374)
IFN-α (n=373)
Análisis
Duración,
ms (rango)
ORR, %
(95%CI)
Duración,
ms (rango)
ORR, %
(95%CI)
p
Interino
6 (1–15)
31 (26–36)
4 (1–13)
6 (4–9)
<0.001
11 (<1–41)
39 (34–44)
4 (<1–40)
8 (6–12)
<0.001
Final
Los pacientes se deben mantener en
tratamiento mientras se observe un beneficio
Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007;
Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009.
Figlin RA, et al. ASCO 2008;
Porta C, et al. ASCO 2008
27
Randomized Phase II Multicenter Study of the Efficacy and Safety of
Sunitinib on the 4/2 vs. Continuous Dosing Schedule as First-line Therapy
of Metastatic Renal Cell Carcinoma . Motzer et al. ASCO-GU 2011
(Renal EFFECT Trial) (Abstract 308)
.
Eligibility Criteria
• Clear-cell locally
recurrent or
metastatic RCC
• Measurable disease
(RECIST)
• No prior systemic
therapy for
advanced RCC
• Karnofsky
performance status
70%
Data cut off was August 2010
R
A
N
D
O
(N=292) M
I
Z
A
T
I
O
N
(N=146)
Sunitinib 50 mg/d
on Schedule 4/2
Between January
2007 and June 2008,
292 patients were
randomized*
(N=146)
1:1 randomization
stratified by risk factors
based on published
MSKCC data
[Motzer, 2002]
2-year
survival
follow-up
Sunitinib 37.5 mg/d
on CDD Schedule
*Sunitinib was continued in
6-week cycles until disease
progression, unacceptable
toxicity, or up to 2 years
28
Time to Deterioration
Composite endpoint: death, progression or FKSI-DRS decrease ≥3 points (MID)
1.0
Schedule 4/2 (N=146)
Median, 4.0 months
(95% CI, 2.8–5.4)
0.8
CDD Schedule (N=146)
Median, 2.9 months
(95% CI, 2.3–4.0)
Proportion of patients
0.6
HR, 0.77
(95% CI, 0.60–0.98)
P=0.034 (unstratified log-rank test)
0.4
0.2
0.0
0
10
Time to composite endpoint (months)
20
30
40
29
Common Treatment-emergent AEs*
Sunitinib 50 mg/d
Schedule 4/2 (N=146)
Adverse event
Fatigue
Sunitinib 37.5 mg/d
CDD schedule (N=143)
All grades, %
65
Grade 3/4, %
9
All grades, %
71
Grade 3/4, %
11
Nausea
63
3
54
6
Diarrhea
59
6
69
6
Dysgeusia
38
0
34
0
Vomiting
34
3
34
6
Hypertension
33
8
29
8
Decreased appetite
32
1
41
5
Hand–foot syndrome
32
10
25
10
Mucosal inflammation
28
2
25
2
Constipation
27
1
28
1
Dyspepsia
25
1
25
0
Rash
25
1
31
1
*Graded according to NCI CTCAE, v3.0, and occurring in at least 25% of patients in either treatment arm. There were no
significant between-arm differences in these all-grade or grade 3/4 AEs by Fisher’s Exact Test (P>0.05).
Note: 11 patients on Schedule 4/2 and 15 on CDD had grade 5 adverse events, including 7 and 11 who died of disease
progression, respectively; other grade 5 adverse events included dehydration, pleural effusion, cardiac arrest and ischemic
cardiomyopathy (each n=1) on Schedule 4/2 and demyelination and intracranial hemorrhage (each n=1) and pneumonia (n=2)
on CDD.
Probability of overall survival
Sunitinib: OS and Arterial
Hypertension
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Dose reduction only
Anti-HTN drug only
Both
Neither
No HTN
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Time (months)
*Defined by maximum SBP ≥140 mmHg.
Rini et al. 2008 ASCO GU, Abstract 312.
Papel del hipotiroidismo
Pacientes tratados con sunitinib y sorafenib, n=87
Medida TSH cada 2 semanas
Supervivencia Global Kaplan Meier Estimates
1.0
0.8
– HR: 0.35, p=0.016
0.6
Proportion survivng
• Incremento de la TSH a
los meses de tratamiento
es un factor predictivo de
supervivencia
TSHmax2>3.77
TSHmax2≤3.77
0.4
• Mediana de supervivencia
Global:
– TSH > 3.77: n.r
– TSH ≤ 3.77: 19.3 meses
0.2
0
• PFS:
p=0.016
0
5
10
15
20
25
30
– TSH > 3.77: 17 meses
– TSH ≤ 3.77: 10.8 meses
– NS
Months
TSH = thyroid-stimulating hormone; HR = hazard ratio
Schmidinger M, et al., Cancer 2010
Abstract 320
Síndrome mano pie como potencial biomarcador
de eficacia en pacientes con cáncer de células
renales metastásico tratados con sunitinib
MD Michaelson,1 DP Cohen,2 S Li,3 RJ Motzer,4 B Escudier,5
CH Barrios,6 PE Burnett,7 I Puzanov7
1 Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; 2 Pfizer Oncology, La Jolla, CA, USA; 3
Pfizer Oncology, Shanghai, China; 4 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA; 5
Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; 6 PUCRS School of Medicine, Porto Alegre, Brazil; 7 Vanderbilt
University Medical Center, Nashville, TN, USA
Supervivencia Global
1.0
Con SMP (n=179)
Mediana SG, 38.2 ms
Sin SMP (n=591)
Mediana SG, 18.9 ms
Probabilidad de SG
0.8
0.6
P<0.0001
0.4
0.2
0
0
6
12
18
24
30
36
Tiempo (meses)
42
48
54
60
Papel interleuquina-8 en la resistencia a sunitinib
•
Increased microvessel density was observed in sunitinib-resistant xenograft tumours
200
150
#
100
50
**
0
Control
600
400
#
200
**
0
Resistant
Control
Sensitive
Resistant
Development of resistance to sunitinib was associated with an increase in IL-8 in plasma
IL-8 in plasma from SN12C
xenograft mice (day 108)
IL-8 in plasma from A-498
xenograft mice (day 124)
1,000
2,000
#
1,000
*
0
Control
Sensitive
Resistant
*P<0.05 vs control; **P<0.01 vs control; #P<0.05 vs sensitive
IL-8 (pg/mL)
3,000
IL-8 (pg/mL)
•
Sensitive
A-498 xenograft (day 124)
MVD (total vessel
no. in five fields)
MVD (total vessel
no. in five fields)
SN12C xenograft (day 108)
#
500
0
**
Control
Sensitive
Resistant
Huang D, et al. J Cancer Res 2010
Niveles pre-tratamiento de HIF se asociaron con respuesta a
sunitinib en pacientes con RCC (n=43)
CR or
PR
(N=18)
SD or POD
(N=25)
Percent
response
none
2
13
15%
low
4
11
27%
high
12
1
92%
HIF 2α
None: <10% low: 10 – 50%; high >50% level relative to cell line control
Patel P, Motzer R, Chaganti R et al; ASCO 2008
p-value <0.0001 by Fisher’s exact test.
Time to Progression
VEGFR3
VEGFR3 rs307826
wt/wt
wt/var
Proportion progression free
VEGFR3 rs307821
wt/wt
wt/var
var/var
N=1
N=13
N=53
N=10
P=0.000002
TTP (days)
Cox regression: P=0.055
Response
OR=2.51 (95%CI 0.98-6.41)
(PD vs CR+PR+SD)
N=57
P=0.019
TTP (days)
Cox
regression:
P=0.046 (Univariate)
VEGFR3
rs307821
P=0.045
OR=2.98 (95%CI 1.02-8.71)
VEGFR3 rs307826 P=0.028 (Univariate)
J. G Donas Evaluation of different polymorphisms as markers of sunitinib efficacy and toxicity in first line treatment of renal clear
Ning
•
•
•
•
•
•
Multivariable analysis
Predictors of Poor OS
Karnofsky <80
Anemia
Hypercalcemia
Dx to Tx interval <1 year
Thrombocytosis
Neutrophilia
Conclusiones (I)
• Sunitinib es un estándar sólido y seguro en 1ª línea
para pacientes de pronóstico favorable e intermedio
– Dobla las RR y SLP comparado con IFNα
– Asegura una mediana SG > 2 años
Conclusiones (II)
• Sunitinib es efectivo y seguro en la práctica clínica
con población no seleccionada, incluyendo
– Metástasis en SNC
– Mayor de 65 años
– Situaciones especiales como otras histologías, mala
función renal
Conclusiones (III)
• Máximo beneficio con sunitinib, basado en:
– La exposición adecuada manteniendo la dosis
– Continuar el tratamiento hasta progresión
– Hacer manejo pro-activo de los efectos adversos
Descargar

Tratamiento de 1ª línea del Cáncer Renal Avanzado Covadonga