TUMORES NEUROENDOCRINOS
(NETs)
Ana Milena Roldán
TUMORES NEUROENDOCRINOS
 INTRODUCCIÓN: Definición y características
 CLASIFICACIÓN
 SINDROMES HORMONALES
 ENFERMEDAD LOCORREGIONAL
 ENFERMEDAD METASTÁSICA:
- Opciones de tratamiento
- ¿Cuando tratar?
 NUEVOS FÁRMACOS
INTRODUCCIÓN
 Neoplasias raras y heterogéneas (35.000 subtipos aprox.)
 Tumores neuroendocrinos : GEP ( 67.5 %)
Broncopulmonares (25.3%)
Otros órganos (7.2%)
 Incidencia en aumento, 2.9 casos/ 100.000 .
 Edad más frecuente entre 55-65 años.
 5-10% de los tumores son hereditarios: MEN.
DeVita 9th edition.
INTRODUCCIÓN
 Síntomas y signos:
• Efecto local compresivo.
• Enfermedad metastásica.
• Síndromes secundarios a la producción de hormonas,
factores de crecimiento, citoquinas u otras sustancias
segregadas por las células tumorales.
February 2010
DeVita 9th edition.
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CLASIFICACIÓN
 Se deben clasificar en base a :
Localización tumor primario.
Agresividad:
Índice proliferativo: mitosis, %Ki-67
Grado de diferenciación
Tamaño del tumor
Extensión local
Angioinvasión
Estadío (TNM ) .
Hipersecreción hormonal.
Esporádicos o familiares
 Tiene implicaciones a la hora de plantear el tratamiento.
WHO Classification (GEP-2000)
Broad classification
scheme for NETs
Poorly differentiated
Well differentiated
Poorly differentiated
(high-grade malignancy)
Well differentiated (benign
behavior)
Atipia y necrosis marcada.
>20 mitosis/10 CGA.
Ki67 >20%.
Invasión vascular y perineural.
< 2 cm, atipia celular leve.
1-2 mitosis/10 CGA y K-i67 <2%.
Well differentiated (uncertain
behavior)
> 2 cm, mitosis atípicas.
2-20 mitosis/10 CGA y Ki67 >2% , <20%.
•WHO categories are based on site and extent of disease, histologic
differentiation, mitotic rate, and proliferation
DeVita 9th edition
TUMORES PANCREÁTICOS ENDOCRINOS
 T. Islotes pancreáticos/ carcinoides.
 < 2% de todos los tumores gastrointestinales malignos.
 Más frecuentes: cuerpo y cola.
 Funcionantes / no funcionantes.

 Pueden producir varias hormonas, la que predomina pone
nombre al tumor y es la responsable del síndrome clínico.
 Esporádicos o síndrome familiar: MEN
CHARACTERISTICS OF PANCREATIC NEUROENDOCRINE SYNDROMES
Tumor
Major clinical
symptom
Predominant
hormone
Islet cell
type
Malignant
potential
Gastrinoma
Recurrent peptic ulcer
Gastrin
γ
Very high
Insulinoma
Hypoglycemia
Insulin
β
Low
Glucagonoma
Diabetes mellitus,
migratory necrolytic
erythema
Glucagon
α
Very high
VIPoma
Watery diarrhea,
hypokalemia,
achlorhydria
Vasoactive
intestinal
polypeptide
δ
High
Somatostatinoma
Diabetes mellitus,
diarrhea/ steatorrhea
Somatostatin
δ
Very high
PPoma
Hepatomegaly,
abdominal pain
Pancreatic
polypeptide
(PP)
PP cells
Very high
TUMORES CARCINOIDES
 Mayoría asintomáticos.
 Localización más frecuente : Bronquios, apéndice , intestino
delgado y recto.
INTESTINO ANTERIOR :
timo, pulmón, estómago, duodeno y páncreas.
INTESTINO MEDIO :
yeyuno/ileon, ciego, colon ascendente.
INTESTINO POSTERIOR :
colon izquierdo y recto.
February 2010
Figure taken from http://www.healthlinkbc.ca/kbase/nci/ncicdr0000350260.htm
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TUMORES CARCINOIDES (BP- OMS 2004)
 C. TÍPICO: bien diferenciado, <2 mitosis/ 10 CGA , no necrosis
 C. ATÍPICO: bien diferenciado, 2-10 mitosis/10 CGA, y/o
necrosis focal.
 CÉLULA PEQUEÑA:
- > 10 mitosis /10 CGA y necrosis.
- muy agresivos, pobre supervivencia.
 CÉLULA GRANDE:
- >10 mitosis/10 CGA y necrosis.
- rasgos de adenocarcinoma o escamoso.
- peor respuesta a Qt.
SINDROME CARCINOIDE
Síndrome carcinoide (≠ tumor carcinoide)
 SINDROME CARCINOIDE: 10-20% pacientes ( 90%
MTS HEPÁTICAS)




Producto clásico : serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT) y
sus metabolitos.
Crisis de rubor (flushing): ejercicio, estrés, alcohol, alimentos.
Otros: palpitaciones, dolor cólico, diarrea, hipotensión…
 Más intensas y duraderas en bronquiales
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DeVita 9th edition 11
DIAGNÓSTICO NETs






Hª CLÍNICA
EXPLORACIÓN FÍSICA
P. IMAGEN (TC, RM)
OCTREOSCAN
CONFIRMACIÓN A-P
ANALÍTICA
- HGM
- BQ
- Determinaciones hormonales
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DIAGNÓSTICO NETs
CROMOGRANINA A: indicador de proliferación tumoral.
Muy sensible en funcionantes y no funcionantes.
Marcador postqx (si R0 : valores normales).
Falsos + (20%): EII, renales, hepáticas, gastritis…
5-HIAA EN ORINA 24 HORAS: S (65-75%) y E (90-100%)
en S. Carcinoide.
OTROS: enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático
(poco útiles).
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ARMAS TERAPEUTICAS:
1. Cirugía: ÚNICA OPCIÓN CURATIVA.
2. Bioterapia:
- Análogos de la somatostatina
-Interferón
3. Quimioterapia.
4. NUEVOS FARMACOS:
- Sunitinib
-Everolimus
5. Otros.
-Bevacizumab
Treatment Algorithm for NETs
Diagnosis of NET
Diagnosis of NET
Localized
disease
Metastatic disease
Surgical
resection
Hepatic predominant disease
Surgical
resection
Ablative
therapies
Extra-hepatic disease
Carcinoid /
Pancreatic NET
Consider clinical trial or
other investigational agents
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Systemic
therapies
Figure adapted from: Kulke MH. Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):207-219.
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NETs
BIEN DIFERENCIADOS
POBREMENTE DIFERENCIADO
Locorregional: CIRUGIA
Metastásicos?
TRATAMIENTO????
QUIMIOTERAPIA
MANEJO DE NET METASTÁSICO BAJO GRADO
 CALMA!!!
 Si asintomático: no hay prisa.
 El paciente tiene mejor aspecto que el TC !!!!!
 Una opción: TC cada 3-4 meses.
 Extrema cautela para hablar de progresión.
INDICACIONES TTO NET BIEN DIFERENCIADO
METASTÁSICO
 Síntomas incontrolables debido al volumen tumoral.
 Síntomas incontrolables debido a la hiperproducción hormonal.
 Progresión evidente o rápida durante la observación.
 Asintomático: nunca le haremos sentir mejor con tto.
 En pacientes asintomáticos no está claro que el inicio precoz
de tratamiento sea mejor.
ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
 Buen control de síntomas hormonales.
 Consiguen fundamentalmente EE en tumores de crecimiento
lento.
 OCTREOSCAN +
 No rutinariemente en no funcionantes y estables.
 Fase III (PFS)
 TNE bien diferenciados de intestino medio con enfermedad
local inoperable o metastásicos.
(85 pacientes , marzo 2001 – enero 2008)
 Placebo / Octreotide LAR 30 mg IM cada 28 dias.
 39% carcinoides funcionantes.
 95% valores de Ki-67 hasta 2%.
PROMID TRIAL
 El tiempo hasta la progresión en el grupo octreotido- LAR y
grupo placebo fué de 14,3 y 6 meses, respectivamente.
 Tras 6 meses de tratamiento, la estabilización de la
enfermedad se observó en el 66,7% de grupo de octreótidaLAR y el 37,2% de grupo placebo.
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TOXICIDAD DE LOS ANÁLOGOS:
•
Gastrointestinales:
-Diarrea, náuseas, molestias abdominales
-Esteatorrea
• Anomalías del Tracto Biliar:
-Litiasis Biliar
• Otros:
-Dolor en zona de inyección
-Regulación anormal de la glucosa
-Hipotiroidismo
-Bradicardia
BIOTERAPIA : INTERFERON α
Estudios antiguos.
Probablemente se ha sobrestimado su actividad.
No se recomienda el uso combinado de análogos e IFN salvo en
caso de progresión clínica al tratamiento con los análogos.
Estudios de la combinación de IFN con QT no han demostrado
ningún beneficio adicional a la monoterapia con IFN y se
asocian a peor tolerancia al tratamiento.
INTERFERON α : EFECTOS SECUNDARIOS
 TOXICIDAD CONSIDERABLE !!!







Síndrome seudogripal
Astenia
Mialgias, artralgias
Pérdida de peso
Toxicidad hematológica (anemia, leucopenia, trombopenia)
Hepatotoxicidad
Alteración de perfil lipídico….
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Updated Results of the Phase III Trial
of Sunitinib vs. Placebo for Treatment of
Advanced Pancreatic Neuroendocrine
Tumors
TNE pancreáticos avanzados, bien diferenciados.
El desenlace primario fue PFS y el secundario OS.
171 pacientes fueron asignados al azar a recibir SU 37.5 mg VO de
manera continua (n=86) Vs placebo (n=85).
.
Progression-Free Survival
Proportion of patients
1.0
Sunitinib
Placebo
Median PFS
11.4 months (95% CI 7.4, 19.8)
5.5 months (95% CI 3.6, 7.4)
0.8
HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662)
p=0.0001
0.6
0.4
0.2
0
0
5
10
15
Time (months)
39
28
19
7
20
25
0
1
0
0
Number at risk
Sunitinib
Placebo
86
85
4
2
Overall Survival
Proportion of patients
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Sunitinib
HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894)
Placebo
p=0.0204
0
0
5
10
15
Time (months)
60
61
38
33
20
25
3
3
0
0
Number at risk
Sunitinib
Placebo
86
85
16
12
Most Frequent All-Causality Adverse Events
with Sunitinib 37.5 mg/day
ADVERSE EVENTS
Sunitinib
(n=83)
Placebo
(n=82)
Diarrhea
49 (59.0)
32 (39.0)
Nausea
37 (44.6)
24 (29.3)
Asthenia
28 (33.7)
22 (26.8)
Vomiting
28 (33.7)
25 (30.5)
Fatigue
27 (32.5)
22 (26.8)
Hair color changes
24 (28.9)
1 (1.2)
Neutropenia
24 (28.9)
3 (3.7)
Abdominal pain
23 (27.7)
26 (31.7)
Hypertension
22 (26.5)
4 (4.9)
Hand–foot syndrome
19 (22.9)
2 (2.4)
Anorexia
18 (21.7)
17 (20.7)
Stomatitis
18 (21.7)
2 (2.4)
Dysgeusia
17 (20.5)
4 (4.9)
Epistaxis
17 (20.5)
4 (4.9)
EN RESUMEN....
Sunitinib mejoró la PFS vs Placebo 11.4
Vs 5.5 meses; (HR 0.415, 95% CI0.263,
0.662; p=0.0001) y fue bien tolerado.
Sunitinib mostró una mejoría en la OS de
6.1 meses Vs placebo, estadísticamente
significativa.
mTOR
Estudio de fase II : Everolimus + Octreótida LAR vs Everolimus
en NET pancreáticos avanzados tras progresión a QT (n= 160)
Objetivo Primario: Tasa de Respuestas. (80%
VS 67.8%) JCO 2010.
Estudio de fase III : Everolimus + Octreotide LAR vs Octreotide
LAR + Placebo en tumores carcinoides avanzados e (n=390)
Objetivo Primario: SLP (16.4m vs 11.3m)
LANCET 2011.
Estudio de fase III Everolimus vs Placebo en NET
pancreáticos avanzados (n=410)
Objetivo Primario: SLP
NEJM 2011.
February 2010
30
RADIANT- 3
 TNE pancreáticos
 Tamaño muestral = 410 pacientes
 Diseño: Fase 3, aleatorizado, doble ciego
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
C
I
Ó
N
Objetivo 1º: PFS
Everolimus 10 mg/d
(n= 210)
Si progresión
Placebo (n= 203)
Objetivos 2º:
• Respuestas
• Duración de
respuestas…
RADIANT- 3
PFS fue de 11 m con Everolimus vs con 4,6 m con Placebo ( HR 0,35, 95% IC,
0,27 a 0,45, p <0,001).
Eventos adversos , mayoría grado 1 -2 : estomatitis (64 vs 17%), Rash(49% vs
10%), diarrea (34% vs 10%), fatiga (31% vs 14%) e infecciones (23% vs 6%).
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32
 BEVACIZUMAB: 15 mg/kg cada 3 semanas
44 paciente con TNE avanzado o metastásico :
Octreotide + Bevacizumab / Octreotide + Interferon
α-2b.
En el grupo de Bevacizumab:
18% RP, 77% EE, PFS a las 18 semanas (95% vs
68%) .
AGENTES CITOTÓXICOS
BIEN DIFERENCIADOS :
 ESTREPTOZOCINA
 DOXORUBICINA
 FLUOROURACILO
 DACARBACINA
 TEMOZOLAMIDA
 CAPECITABINA
MAL DIFERENCIADOS:
 CISPLATINO – ETOPOSIDO
 IRINOTECAN
CONCLUSIONES
 Los TNE son un grupo muy heterogéneo de neoplasias.
 El único tratamiento curativo de los TNE es la cirugía.
 A la hora de decidir un tratamiento sistémico: comorbilidad del
paciente, índice mitótico, ki.67 y grado de diferenciación
tumoral.
 TNE metastásicos de bajo GRADO, asintomáticos, de curso
indolente, “esperar y ver” parece la mejor opción inicial.
 Plantear inicio de tratamiento si hay síntomas por volumen
tumoral, hormonales o progresión clara y rápida.
 Tratamientos con toxicidades considerables.
CONCLUSIONES
 Considerar siempre inicio de tratamiento citostático en tumores
pobremente diferenciados y alto índice mitótico .
 Los TNE con expresión de receptores de somatostatina y
sintomáticos, deben recibir tratamiento con análogos.
 Tras progresión
moléculas.
tumoral
 SUNITINIB es una
origen pancreático.
valorar
inicio de IFN o nuevas
opción en tumores neuroendocrinos de
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