Los canales iónicos
Guido Ulate Montero, MD, PhD
Catedrático
Departamento de Fisiología
Escuela de Medicina
Los canales iónicos
Son proteínas
transmembranales que
contienen un canal o poro
que permite el paso de
iones cuando está abierto.
Presentan diversas
conformaciones con
diferentes conductancias
iónicas.
Bear, MF. Neuroscience. LWW. Pag 57
Los canales iónicos
Presentan selectividad. Sobre lo cual influye las cargas
en la pared del poro así como el diámetro de éste.
Los estados no conductores son los más estables
termodinámicamente.
Clasificación según estímulo que incrementa la
probabilidad de apertura (Po): operados por voltaje,
por estiramiento (mecanosensibles), por mensajeros
extracelulares (receptores ionotrópicos),por
mensajeros intracelulares, por almacenes.
Otra clasificación: canales ohmicos: I varía de modo
lineal (m constante) con la fuerza impulsora y canales
rectificadores (m no es constante)
Su fosforilación puede modificar su actividad
Relaciones I-V
Libro texto, pag. 154
La Gx (m) puede ser constante ó variar conforme el Vm se desvía del Ex.
Típicamente los canales permiten una movilización de 106 a 109 iones/s
por 100 mV de FEM.
Recordar que la carga de un protón o electrón: 1.6 x 10-19 C
Los canales iónicos
Operados por voltaje son muy selectivos:
p.ej.
los de K+ son 100 a 1000 veces más permebles al K+ que al Na+.
Pero los de Na+ 11 a 20 veces más al Na+ que al K+. Los
operados por ligando seleccionan pobremente.
Pueden entrar en estados desensibilizados,
refractarios o inactivos (importante en
codificación temporal y protección ante estimulación
excesiva):
En aquellos activados por ligando: ocurre
después de prolongada exposición al ligando.
En aquellos activados por V: para los de Na+,
Ca2+ y K+: por el mismo cambio de V. Los de Ca2+:
también por influjo del mismo calcio.
Clasificación de los canales iónicos (1)
24 familias (256 genes)
6 subun
2 subun
4 subun, algunos con
una beta
4 subun
4 subun, algunos con
beta
4 subun
4 subun, algunos
con beta
4 subun
4 subun
2o3
subun
5 subun
Clasificación de los canales iónicos (2)
4 familias
4 subun
4 subun
2 familias
4 subun
4 subun
3 subun
4 subun
3 subun
1 subun
2 subun
Canales activados por voltaje: Kv,Nav y Cav
Principales responsables de los PAs típicos de células
excitables
Estructura: canal ensamblado por 4 módulos (polipéptido
único como en  y 1 de Nav y Cav, con 4 dominios
homólogos: I-IV o separados como  de Kv), módulos
formados por 6 TM (S1-S6).
El sensor de V en los S4: AAs con carga+: argininas y
lisinas
Poro iónico: por porciones internas de S5 y S6 así como el
lazo que los une.
Inactivación: varía. Para los Kv: bola (AAs del extremo
NH2)-cadena o por la subunidad beta. Para los Nav: lazo
entre dominios III y IV
Los canales de
potasio
dependientes de
voltaje
Composición
del poro
Bear, MF. Neuroscience. LWW. Pag 57
Cavidad con
agua
3 puntos de convergencia
formados por grupos
metileno
En el filtro: 4 sitios (1,2,3,4 el más interno es el 4)
de unión para el K+ formados por grupos
carbonilos. Solo 2 ocupados: 1-3 o 2-4. Cuando
un K+ se acerca al filtro desplaza los K+ de las
posiciones 4-2 a las 1-3 y cuando termina de
colocarse en la 4, el que estaba en 3 pasa a 2 y
el que estaba en 1 sale y se hidrata. Luego el
ciclo se repite
La región S5 se omite
Annu Rev Physiol. 2007. 69:1-18
Los canales Kv
El grupo más numeroso de canales dependientes de V. Se
han descrito 12 tipos de subunidades . Las propiedades del
canal dependen de la combinación (= o dif)
Incluyen: 1. rectificadores retrasados tardíos: iptes en
repolarización tras fase despolarizante del PA; 2. los KA:
responsables de la generación de corrientes de salida
inactivantes, permiten codificación por frec de PA: 3. Los BK
y SK: ubicuos: regulan frec de disparo de PAs, contribuyen a
mantener el Em en reposo, transporte de electrolitos en tejs
epiteliales. Los BK son modulados por voltaje, los SK e IK
por calmodulina.
Bloqueados por: TEA, 4-aminopiridina, toxinas de escorpión
(caribdotoxina), abeja (apamina) y de serpiente mamba verde
(dendrotoxinas)
Otros canales de potasio
Canales rectificadores entrantes (Kir): estabilizan el Em en
reposo. Abren a voltajes negativos.  G con despolarización
(bloqueo por Mg2+ y poliaminas). Algunos requieren además
activación por sub βγ de Prot G (Kir3 ó GIRKs: abren x ACh).
Kir6: inhibidos x
[ATP]ic: cels β
pancreáticas.
SUR: subunidad
ABC.
Comportamiento de los Kir
Canales catiónicos activados por
nucleótidos (AMPc y GMPc)
Implicados en la transducción de señales sensoriales
visuales y olfativas.
Estructura similar a los canales Kv. No obstante,
pequeñas variaciones en la secuencia de AAs de la
horquilla y el S4 hacen que se comporten como
canales catiónicos poco selectivos y que presenten
escasa dependencia del V.
Sitio de unión para los nucleótidos: en cola COOH
(homología con: PKA y PKG.
Los canales de
sodio
dependientes de
voltaje
Los canales Nav
Generan corrientes despolarizantes de Na+ rápidas y transitorias
(PAs, contracción y secreción). Son de 11 a 20 veces mas
permeables al Na+ que al K+. Prácticamente impermeables al
calcio.
Formados por: 1 subunidad , una 1 o 3 y una 2.Los del musc
esq:  1; los del SNC:  1 o  3 y 2 Hay 9 sub´s  diferentes
(Nav1.1 a Nav1.9). Las sub´s  iptes en cinética y sensibilidad del
canal al V.
Se diferencian por sensibilidad a la TTX: los 1.5, 1.8 y 1.9 son
resistentes. Algunos también son sensibles a: batracotoxina,
saxitoxina y toxinas del escorpión  y . Además presentan un sitio
de unión para anestésicos locales y antiarrítmicos ubicado en el
interior del poro iónico y accesible desde la cara interna del mismo.
Los ENaCs no son sensibles a V. Son heterotrímeros, c/sub con 2
TM.
Las subunidades alfa de los canales de sodio
Channel Protein
Human Gene
Tissue
Sensitivity to TTX (molar)
Nav1.1
SCN1A
Central nervous system, heart
10-9
Nav1.2
SCN2A
Central nervous system
10-9
Nav1.3
SCN3A
Central nervous system, heart
10-9
Nav1.4
SCN4A
Skeletal muscle
10-9
Nav1.5
SCN5A
Heart, denervated skeletal
muscle
Insensitive, 10-6
Nav1.6
SCN8A
Central and peripheral nervous
system
10-9
Nav1.7
SCN9A
Peripheral nervous system
10-9
Nav1.8
SCN10A
Peripheral and sensory neurons
Insensitive, 10-6
Nav1.9
SCN11A
Peripheral nervous system
Insensitive, 10-6
Localización de los diferentes tipos de
canales de sodio en las neuronas del SNC
Dendritas:
Nav1.1, 1.3 y 1.6
Soma: Nav1.1 y
1.3
Segmento inicial y nodos de Ranvier: Nav1.2, y 1.6.
Ontogenia: expresión temprana de los Nav1.2 luego
con la maduración se expresan los Nav1.6. Los
últimos muestran potenciación con el uso y son más
resistentes a la inactivación, los primeros muestran
reducción con el uso. Esto determina la capacidad
de disparar potenciales de acción a una frecuencia
máxima.
Efecto de la [Ca2+]o en la activacion de
los canales de Na+
La hipocalcemia conduce a hiperexcitabilidad
Los canales de
calcio
dependientes de
voltaje
Los canales Cav
Formados por 4 o 5 subunidades distintas: 1, 2, y .
Codificadas por múltiples genes. La 1 ya fue descrita
además posee sitios reguladores para 2dos mensajeros,
fármacos y toxinas.
Se clasifican en HVA: L,N,P/Qy R y LVA: T.
Los L participan en acople estímulo-contracción de miocitos
estriados, en secreción endocrina, transducción visual. Son
bloqueados por DHP, verapamilo y diltiazem.
Los N,P/Q y R: principalmente en neuronas (liberación de
NTs). Bloqueados por -conotoxina GVIA y -agatoxina IVA.
Los T: participan en la generación ritmos eléctricos de células
automáticas.
Propery
CHANNEL
L
T
N
P/Q
R
Kinetics
Long duration
Transient
Intermediatelong duration
Intermediate-long
duration
Intermediate
Voltage
activation
High threshold (>30 mV)
Low threshold (<30 mV)
High threshold
(>-30 mV)
High threshold (>30 mV)
High threshold
(>-30 mV)
Pharmacology
Blocked by DHPs
Less sensitive to
DHPs
Insensitive to
DHPs, blocked
by ω-conotoxin
GVIA
Insensitive to DHPs,
blocked by ωagatoxin IVA
Insensitive to
DHPs, ωconotoxin GVIA,
and ω-agatoxin
IVA
Location
Heart, skeletal
muscle, neurons,
vascular smooth
muscle, uterus,
neuroendocrine
cells
Sinoatrial node of
heart, brain
neurons
Presynaptic
terminals,
dendrites, and
cell bodies of
neurons
Cerebellar Purkinje
and granule cells,
cell bodies of
central neurons
Cerebellar
granule cells,
neurons
Function
EC coupling in
skeletal muscle,
link membrane
depolarization to
intracellular Ca
signaling
Repetitive firing of
action potentials in
heart and many
neurons
Exocytotic
neurotransmitter
release
Exocytotic
neurotransmitter
release
Exocytotic
neurotransmitter
release
Channel
protein (gene)
Cav1.1 (CACNA1S)
Cav1.2
(CACNA1C)
Cav1.3
(CACNA1D)
Cav1.4 (CACNA1F)
Cav3.1
(CACNA1G)
Cav3.2
(CACNA1H)
Cav3.3
(CACNA1I)
Cav2.2
(CACNA1B)
Cav2.1 (CACNA1A)
Cav2.3
(CACNA1E)
Activados por ligando
(receptores ionotrópicos)
• Sus agonistas  la probalidad de apertura y el
tiempo que permanecen abiertos: flujos iónicos
que modifican Em.
• Además del sitio para unir el agonista, también
cuentan con sitios para moduladores alostéricos,
ej. glicina para R tipo NMDA.
• Presencia de isoformas que explica la enorme
diversidad que existe en los tejidos,
especialmente en SNC
• Esenciales en la transmisión sináptica
Clasificación de los receptores
ionótropicos
Se clasifican en 3 familias:
– “Cys loop”: GABAA, R ionot de glicina, nicotínico de
ACh y el 5HT3: pentaméricos (homo o hetero), c/subun
con 4TM, el poro formado por los 2TM
– Rs ionotrópicos de glutamato (NMDA, AMPA y
kainato): tetrámeros, c/subun con 3TM, el
2TM=horquilla=poro. NMDA: subunidades NR1-3;
AMPA: subunidades GluR1-4; kainato: subunidades
KA1-2 y GluR5-7.
– P2X: trímero, c/subun con 2TM, gran asa extracelular
entre ambos dominios. Formados por 7 subun distintas:
P2X1-P2X7. Iptes en nocicepción y regulación autonómica
de la musculatura visceral.
Imagen
tridimensional del
receptor
nicotínico.
Receptor nicotínico
ò
e
: 1-10 y : 1-4
Libro de texto. pag. 213
Principales tipos de receptores nicotínicos
En el adulto, la subunidad epsilon le confiere más g
pero menos t de apertura al receptor nicotínico
muscular.
Cordero-Erausquin y col., 2000
Se indica localizacion anatómica, estequiometría, perfil farmacológico y permeabilidad relativa al calcio.
Las puntas de flecha representan los sitios de unión a la ACh.
El receptor GABA A
Combinación
de 7 subun
diferentes:
,, ,,e,,
Libro de texto. pag. 316
Rs NMDA
El
receptor
NMDA
para
glutamato
y
aspartato
Rs AMPA (desensib rápida)
Rs NMDA
Ambos Rs
Rs NMDA
Sitios moduladores para: la glicina y la D-serina que
funcionan como coagonistas; el Mg+ que bloquea el
canal en reposo, ante una despolarización este
bloqueo se desplaza; el Zn++ que desde afuera tiende
a bloquear el canal con independencia de su estado de
actividad; las poliaminas que también facilitan su
apertura y para fármacos bloqueadores como la
ketamina (anestesico) y la memantina (Alzheimer)
Purves D. Neuroscience. 2 ed. pag. 155
Descargar

Presentación de PowerPoint