Fear conditioning
CS
Tono
US
Descarga
CR
Freezing
El nucleo basolateral de la amigdala es el principal sitio de
memoria para la asociacion entre un CS y un US
aversivo, y se requieren receptores NMDA en esta area
para la adquisicion de este condicionamiento.
La administracion de antagonistas de NMDA en la
amigdala bloquea la adquisicion del fear conditioning.
Inhibición
sistémica
de NMDA
Inhibición
local de
NMDA
Agonista
sistémico
de NMDA
Agonista
local de
NMDA
Extinción Bloquea Bloquea Aumenta Aumenta
La
respuesta
de miedo
permanece
La
respuesta
de miedo
permanece
Reconso Empeora Empeora
La
lidacion La
respuesta
de miedo
disminuye
respuesta
de miedo
disminuye
• Reexposiciones cortas al CS inducen
mecanismos de reconsolidación
• Reexposiciones largas al CS inducen
mecanismos de extinción
Por lo tanto el efecto del inhibidor de NMDA
va a depender de la cantidad de
reexposiciones que haya del CS.
Preguntas
• El efecto de bloquear sistémicamente receptores de
NMDA ¿depende de la duración de la reexposicion del
CS?
• ¿Cuál es el efecto de estimular estos receptores?
Potencia la extinción disminuyendo el freezing
Potencia la reconsolidación manteniendo alta la respuesta de freezing.
Entrenamiento
Día 1
Habituación al
aparato
2 horas de exposición al contexto
Día 2
Fear
Conditioning
Despues de 30 min de habituación,
recibían el CS (tono) apareado al US
(descarga), 1 o dos veces.
Día 3
Extincion o Inyección de la droga
Reactivacion Extincion: Sesion de 10 ensayos de CS
sin US.
Reactivacion: Un sola exposicion al CS
sin US.
Dia
3/4
Test
Test
• Duración 2 minutos. Primer minuto de
habituación y en el segundo minuto se
estimulaba con el CS.
• El test del grupo extinción se llevó a cabo
a las 24hs después de la extinción.
• La reconsolidación fue testeada a las 3hs,
a las 24hs y a los 7 días.
MK801
El efecto de bloqueo del receptor NMDA, ¿depende de la cantidad de
exposiciones al CS sin el US?
Extición
Reconsolidación
3h
24h
7d
MK801
El efecto de bloqueo del receptor NMDA, ¿depende de la cantidad de
exposiciones al CS sin el US?
Extición
Reconsolidación
3h
24h
7d
MK801
El efecto de bloqueo del receptor NMDA, ¿depende de la cantidad de
exposiciones al CS sin el US?
Extición
Reconsolidación
Efecto opuesto del
MK801
3h
24h
7d
Inhibición
sistémica
de NMDA
Inhibición
local de
NMDA
Agonista
sistémico
de NMDA
Agonista
local de
NMDA
Extinción Bloquea Bloquea Aumenta Aumenta
La
respuesta
de miedo
permanece
La
respuesta
de miedo
permanece
Reconso Empeora Empeora
La
lidacion La
respuesta
de miedo
disminuye
respuesta
de miedo
disminuye
Inhibición
sistémica
de NMDA
Inhibición
local de
NMDA
Agonista
sistémico
de NMDA
Agonista
local de
NMDA
Extinción Bloquea Bloquea Aumenta Aumenta
La
respuesta
de miedo
permanece
La
respuesta
de miedo
permanece
Disminuye el
freezing
Reconso Empeora Empeora Aumenta
La
La
lidacion La
respuesta
de miedo
disminuye
respuesta
de miedo
disminuye
respuesta
de miedo
permanece
DCS
•¿Cuál es el efecto de estimular los receptores de NMDA?
Extición
Reconsolidación
La extinción se
fortalece
La asociación se
fortalece
No hay
efecto
agudo
3h
24h
7d
Grupos control
Condicionamiento débil, 1 sola exposición CS-US.
Permite apreciar como se elevan los niveles de
freezing en el grupo DCS, entre la adquisición y el
testeo después de 24 hs. Hecho que en el
condicionamiento fuerte no se observa claramente
por el efecto de techo.
Grupos sin sesiones de
extinción ni reconsolidación.
Administracion intra-amigdalina del
DCS
primary locus of action of DCS
is the BLA, because intra-BLA infusions of DCS also potentiate
extinction and reconsolidation under different experimental
conditions.
Inhibición
sistémica
de NMDA
Inhibición
local de
NMDA
Agonista
sistémico
de NMDA
Agonista
local de
NMDA
Extinción Bloquea Bloquea Aumenta Aumenta
La
respuesta
de miedo
permanece
La
respuesta
de miedo
permanece
Disminuye el Disminuye el
freezing
freezing
Reconso Empeora Empeora Aumenta Aumenta
La
La
La
lidacion La
respuesta
de miedo
disminuye
respuesta
de miedo
disminuye
respuesta
de miedo
permanece
respuesta
de miedo
permanece
Discusión
• Si la re-exposicion al CS es breve en comparacion con la fuerza de
la asociación, se induce una pequeña extincion y el proceso
principal es el de reconsolidacion. Por eso la inhibicion de sintesis
de proteinas afecta la reconsolidacion y se observa una menor
expresion de la memoria.
• Por el contrario, cuando la reactivacion induce una gran extincion, la
inhibicion de sintesis de proteinas afecta a la extinción y la conducta
de freezing se sigue observando.
• Evidentemente la accion del inhibidor depende del proceso que se
esta llevando a cabo.
• Si en lugar de inhibir la sintesis de proteina se inhibe al receptor
MNDA, el efecto es identico. Y si en lugar de inhibirlo se lo estimula,
el efecto es esactamente el opuesto.
Discusión
• En estudios anteriores se ha observado incremento de
la reconsolidacion usando tratamientos sistemicos como
glucosa,
• strychnine y mas recientemente activacion de la kinasa
PKA en la amigdala.
• as well as
• Dado que los receptores de NMDA en la amigdala
basolateral participan de este tipo de aprendizaje, podría
hipotetizarse que los efectos observados por la
manipulacion de este receptor estan mediados por PKA.
Discusión
• Tanto afectar la reconsolidacion como potenciar la
extincion podrían ser alternativas para tratar trastornos
relacionados con recuerdos traumaticos, y adicciones.
Para ello sería clave la forma en que se presenten los
CS que evoquen el recuerdo ya que se podría dar justo
el efecto contrario al deseado, si la presentacion es
demasiado larga o demasiado corta. La fuerza de la
asociacion es otro parametro a tener en cuenta.
• Por lo tanto, si algún día este tratamiento esta disponible
será tan importante el trabajo terapeutico en consultorio
como la propia ingesta del medicamento, a diferencia
con lo que sucede actualmente con la maoría de los
psicofarmacos. Psicoterapia conductual is not dead!
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everit