Evolución Clínica de las Leucemias en el
Síndrome de Down (SD)
Dra. MS Maldonado
Unidad de Hematología y Oncología Pediátrica
Servicio de Pediatría
Hospital Ramón y Cajal
Leucemia Aguda Infantil
• Forma de cáncer mas frecuente en la infancia.
• Es la consecuencia de una proliferación clonal y acumulación
de células hematopoyéticas inmaduras ( blastos ) primero en
médula ósea y posteriormente en sangre periférica y en
múltiples órganos y vísceras.
• Tipos de Leucemias Agudas (LA):
– Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) ( 80%)
– Leucemia Mieloide Aguda (LMA) (20%)
Leucemia y Síndrome de Down
•
Incidencia es 10-20 veces superior que la observada en la población general.
•
Incidencia en pacientes con SD es de 1-2%.
•
Formas de la LA en SD: EDAD del niño
– Recién nacido y menores de 3 meses
» Leucemia transitoria o Trastorno Mieloproliferativo
Transitorio
– Menores de 4 años
» LMA M7: frecuencia 500 veces superior a la población
general, cuando representa sólo un 6 % en niños sin SD
– Mayores de 4 años
» LLA y LMA con una incidencia discretamente superior a la
de la población general
Leucemia Transitoria
Síndrome Mieloproliferativo Transitorio
•
•
•
•
Primer caso comunicado en 1954
Aparición exclusiva en el Periodo Neonatal de
niños con SD (mosaicos,trisomía)
Incidencia : 10% ( 10-25%)
Caracterizado :
• por
•
una expansión clonal y acumulación de
megacarioblastos en sangre periférica y en el hígado.
resolución espontánea en la mayoría de los casos en los
primeros 3 meses de vida.
Síndrome Mieloproliferativo Transitorio
( Leucemia Transitoria)
• Clínica
• Afecta a RN aparentemente sanos y su
hallazgo suele ser de forma casual.
• Pequeño porcentaje de pacientes cuadro
grave:
» Hydrops fetalis
» Fallo Hepático
» Fallo multiorgánico
Síndrome Mieloproliferativo Transitorio
( Leucemia Transitoria)
•Objetivos:
•Clínica
•Biología
•Historia Natural
•Identificar pacientes de riesgo:
Muerte Precoz
Evolución a LMA M7
Leucemia Transitoria ( POG)
•
•
•
•
•
Periodo de estudio : 1996-1999
Pacientes 48
Niños 29/ niñas 19
Trisomías 43/ mosaicos 5
Mediana de edad al diagnóstico. 7 días ( 1-65 d.)
Presentación Clínica LT ( n=48)
Clínica
N (%)
Asintomáticos*
(Alt. Hemograma)
12 (25%)
Sintomáticos
36 (75%)
Distensión Abdominal
13 (27%)
Sangrado/petequias
12 (25%)
Distress respiratorio
10 (21%)
Ictericia
6 (13%)
Miscelánea
11 ( 14%)
Leucemia Transitoria ( POG)
Presentación Clínica LT ( n=48)
Exploración clínica
N (%)
Hepatoesplenomegalia
27 (56%)
Derrame
pericardico,pleural,ascitis
10 (21%)
Rash
1 (10%)
Adenopatías
1 (2%)
Leucemia Transitoria ( COG)
Inmunofenotipo
•CD7,CD33,CD45, CD34 y glicoforina: mas
frecuentes
•CD41, CD42b y CD 61: variable
•Por microscopia electrónica CD61 era
habitualmente positivo
Estudio Citogenético
Trisomía 21
sólo
mosaico
Otras
alteraciones
Niños
19 (73%)
1 (6%)
7(27%)
Niñas
12 (75%)
4(25%)
0
Total
31 (74%)
5(12%)
7 (17%)
Leucemia Transitoria ( POG)
Historia Natural: Evolución
• Remisión Clínica
• Leucemia Aguda
• Muerte Precoz
Remisión clínica
30/47 (69%)
Leucemia Aguda
9/47 (19%)
Muerte Precoz
8/47 (17%)
Leucemia Transitoria
Evolución
• Remisión Clínica espontánea y definitiva (60%)
• Justificación:
» Desorden de la hematopoyesis hepática fetal.
» LT representaría la persistencia de la
megacariopoyesis fetal.
» Su resolución espontánea sería el resultado del cese
de la misma y el desarrollo de la hematopoyesis
medular normal.
•
Leucemia Transitoria / SD
Evolución
Leucemia Aguda
– Frecuencia 13-33%
– Periodo previo de Mielodisplasia
– Desarrollo en los 3eros años de
la vida
– Tipo de Leucemia: LMA M7
Massey et al. Blood 2006
Leucemia Transitoria / SD
Evolución
• Leucemia Aguda
Nº pacientes
9/47 (19%)
Mediana de tiempo
20 meses ( 9-38 meses)
Sexo
7 niños* 2 niñas
Tipo LA
LMA M7
LLA
8/9 (89%)
1/9
Alt. Citogenéticas asociadas* 4/9
Tratamiento QMT
9/9
Evolución
Vivos
Muertos
8/9 ( 7 LNLA /1 LLA)
1/9 ( Refractario)
Massey et al. Blood 2006
Leucemia Transitoria / SD
Evolución
• Muerte Precoz
Nº pacientes
8/47 (17%)
Mediana de tiempo
90 días
Sexo
6 niños 2 niñas
Síntomas al Dco. de LT
8/8
Factores asociados (p<.001)con
muerte precoz
•Cifra de leucocitos >100x 109/l
•Elevación de transaminasas
•Persistencia de blastos en SP
Tto. QMT
2/8
Causa de muerte
Fallo Hepático, CID
Massey et al. Blood 2006
Leucemia Transitoria / Tratamiento???
1.Estaría justificado el tratamiento de los
pacientes con riesgo de muerte precoz?
2.Estaría justificado el Tto. “profilactico” en
determinados pacientes de riesgo para evitar
la evolución a LMA M7?
Elevada sensibilidad de los blastos de la LT
y LMA-M7 a la citarabina
LMA y Síndrome de Down
• 1957 se describe por primera vez la mayor
incidencia de LMA en SD.
• Hasta la década de los 80 se objetivo :
– Peor tolerancia a la quimioterapia que los pacientes sin SD
– Peor evolución
• La mayoría de los pacientes no eran tratados o
recibían esquemas de quimioterapia insuficientes.
• En 1984 el CCG publicó el 1er trabajo
retrospectivo de pacientes con SD y LMA en el que
se objetiva al menos una evolución similar a la de
los pacientes sin SD.
LMA y SD
• Incidencia 4,2%
• Edad : 94% de los pacientes son
<4 años ( mediana 1,5-2 años)
• FAB M7: 80-90%
• No alteraciones citogenéticas
típicas de la LMA en pacientes
NSD.
• Mejores resultados terapéuticos
que los obtenidos en pacientes sin
SD.
• Mayor sensibilidad a la
quimioterapia
Características clínico-analíticas LMA
SD/NSD
LMA-BFM93
SD
N=51
LMA-BFM98
SD
N=67
LMA-BFM93/98
No SD
N=907
P
NoSD/SD
Sexo(v/m)
28/23
32/35
488/419
0.48
Edad Dco.(años)
Mediana
1.8
1.7
8.5
0.0001
11
<0.0001
Afectación SNC
%
1
leucocitos
(x 109/l)
10.6(0.8-186)
6.3(1.7-205)
18.1(0.3-711)
0.0001
Plaquetas
(x 109/l)
24.5(1-275)
6.3(1.7-205)
52(2.3-900)
0.0001
Blastos MO<20%
20%
21%
3%
<0.0001
FAB M0/M7
90%
100%
14%
<0.0001
. Creutzig et al. Leukemia 2005
LMA en SD versus NSD
EVOLUCION
SD
LMA/BFM93
SD
LMA/BFM98
Pacientes
tratados
44
66
Muerte
precoz
5 (11%)
0
0.01
48(5,3%)
0.75
Refract.
3(7%)
0
0.08
85(9.4%)
0.0003
Remisión
36(82%)
66 (100%)
0.0001
774(85%)
0.09
SLI
68%
89%
0.007
53%
0.0001
SLE
79%
98%
0.27
62%
0.0004
Supervivencia
70%
91%
0.002
64%
<0.000
. Creutzig et al. Leukemia 2005
p
NSD
LMA/BFM93
/98
p
907
LMA y SD
Factores pronósticos
• Edad al diagnóstico
• Adaptación de los esquemas de quimioterapia
LMA y SD
Factores pronósticos
• Edad al diagnóstico
• CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003)
• Nº pacientes SD:161
• Nº pacientes NSD:907
•La diferencia de
resultados son debidos a
REFRACTARIEDAD al
Tto. Inducción mas que a
TOXICIDAD
LMA y SD
Factores pronósticos
• CCGS 2891 ( J Clin Oncol 2003)
• Nº pacientes SD:161
• Nº NSD: 907
LMA y SD
Factores pronósticos: Adaptación Tto.
NOPHO-AML
LMA y SD: 56 pacientes
NOPHO-AML88:15/56
NOPHO-AML93:41/56
Tto.completo
Tto reducido
Nº pacien.
27
19
Muertes
tóxicas
7(26%)
0
Refr./recaída
4(15%)
4(14%)
Superv. CR1
16 (59%)
25(86%)
LMA y SD
Conclusiones
• LMA en pacientes con SD menores de 4 años es
una entidad clínica biológica y genéticamente
diferente.
• LMA / SD en pacientes > de 4 años es similar a la
observada en pacientes no SD
LLA y SD
• Suponen entre el 2-3% de la
totalidad de la LLA del niño
• Edad de distribución:
– No pacientes <1 año
• Caract. Clínico-analíticas:
– Menor incidencia de
hepatoesplenomegalia,
adenopatias y masa
mediastínica.
– Similar afectación SNC
– Cifra de plaquetas más baja.
LLA-SD
• Menor frecuencia de características
biológicas con significación pronostica:
• Hiperdiploidia
• Alteraciones citogenéticas estructurales:
t(9,22); t(4,11)
• Reordenamiento del gen TEL-AML1
LLA y SD
• Mayor toxicidad:
• Infecciones
• Mucositis
• Hiperglucemia
• Menor supervivencia
LLA-SD
Toxicidad
• Aumento de la susceptibilidad a las infecciones:
• Mucositis
• Alteración de la función de los Linfocitos T y
B.
• Alteración de la función fagocítica de los
neutrófilos.
• Mucositis
• Retraso en la eliminación del MTX
• Otras toxicidades
• Hiperglucemia
LLA y SD-
SUPERVIVENCIA
•Trabajo retrospectivo CCGS 1983-1995
•LLA NSD 8268 / LLA SD 179
•Periodo Inicial: 1983-1989
•Periodo Actual: 1989-1995
LLA y SD SUPERVIVENCIA
•Peor pronostico en ambos periodos, los
pacientes con LLA SD y Riesgo Estándar.
•Análisis multivariable la única variable
independiente asociada a esta peor
supervivencia fue el SD.
LLA y SD SUPERVIVENCIA
LLA y SD
Conclusiones
• Desarrollo de estudios prospectivos que conduzcan
a un mejor conocimiento de los factores de riesgo
asociados con la peor supervivencia de los pacientes
con SD y LLA de riesgo estándar.
• Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para
este grupo de pacientes.
• Minimizar la toxicidad .
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Evolucion clinica de las leucemias en el Sindrome