DEFICIT DE ALFA 1
ANTITRIPSINA
Hospital María Ferrer
Dr. Guillermo Menga
La AAT es una proteína
del grupo de las serinas
que actúa como
antiproteasa previniendo
a los tejidos de toda la
economía del daño
causado por las enzimas
proteasas (elastasas,
catalasas y antitrombinas)
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

La deficiencia de AAT es un trastorno genético
que puede ocasionar enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, principalmente enfisema
precoz, en la tercera y cuarta década de vida.

La otra manifestación más frecuente es la
enfermedad crónica del hígado, la cual puede
afectar a recién nacidos, niños y adultos.
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

El déficit de AAT es la segunda causa de
enfermedad pulmonar de naturaleza genética
en orden de importancia.

Esta entidad tiene un patrón de herencia
mendeliano autosómico recesivo.

La prevalencia en población caucásica se
estima en 1/1600 a 1/4500.
Patrón de herencia recesivo
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

El 90 % de la síntesis de AAT se realiza en el
hígado desde dónde escapa a la circulación
general.

Se expresa en hígado, neutrófilos y monocitos.

La AAT sérica constituye el 90 % de la alfa-1
del proteinograma (Laurell y Erickson 1963).
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Esta proteína es codificada por un gen, llamado
proteasa inhibidor (Pi).

Mapea en el cromosoma 14q 32.1, tiene 10.2 kb
de longitud y 7 exones.

La proteína tiene 394 aminoácidos.

Hay reconocidos aprox. 100 alelos diferentes.
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Niveles plasmáticos de AAT
• Los niveles normales son 20 a 48 µM/L,
150-350 mg/dl.
• Niveles por encima de 11 µM/L son
considerados protectores.
• Niveles por debajo de 2.5 a 7 µM/L están
vinculados a una actividad deficiente (2045 mg/dl).
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Las variantes fenotípicas de la AAT plasmática
se pueden caracterizar mediante electrofóresis.

Algunas de ellas están vinculadas a la reducción
de la actividad antiproteasa y tienen expresión
clínica.
• Fenotipo Pi MM
No deficiencia de AAT
• Fenotipo Pi ZZ
Deficiencia de AAT
• Fenotipo Pi MZ
Heterocigota (portador)
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

El fenotipo Pi Z está caracterizado por una
sustitución de un aminoácido (ac.glu lis en
posición 342).

Esto causa polimerización del péptido
impidiendo su liberación desde el hígado a
la circulación general.

El material retenido es asociado con daño
hepático.
Síndrome de desórdenes de ATa1
Producción hepática de ATa1
anormalidad PiZZ
Polimerización de ATa1 en
hepatocitos
Inflamación/stress hepático, secundario a
inclusiones hepáticas: sobrecarga de ATa1
Co-factores
ambientales/g
enéticos
Disminución ATa1
en el pulmón
Co-factores
ambientales/g
enéticos
Ictericia neonatal:
11%
Cirrosis juvenil:
28%
Disminución ATa1 sérica:
deficiencia ATa1
Cofactores
ambientales/
genéticos, otras
enfermedades
Tabaco/cofactores
ambientales
genéticos
Inflamación hepática
crónica-LFTs: 45%
Excesiva/prolongada
inflamación del tejido
Destrucción de elastina e
inflamación de vías
aéreas
Cirrosis: 7%
Carcinoma
hepatocelular: 7%
Carcinoma
hepatocelular: 7%
Enfisema pulmonar/
bronquitis crónica: común
Vasculitis/
granulomatosis de
Wegener/glomérulo
nefritis/panaculitis:
raro
S. Stolk. Eur Respir Mon 2006; 34: 139-150
Modelo propuesto para la patogénesis del enfisema en
pacientes con deficiencia de a1-antitripsina (AAT) Z.
Antitripsina Z
Oxidación?
Polimerización
Actividad
inhibitoria
reducida
Deficiencia
plasmática
Inactivación
Pro-inflamación
Enfisema
R. A. Sandhaus. Thorax 2004; 59: 529-535
macrófago
Activación de
Neutrófilos de
la vía aérea
Elastasa
LTB4
Reclutamiento de neutrófilos
Area de
destrucción
S. Stolk. Eur Respir Mon 2006; 34: 139-150
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Sospecha de déficit de AAT:
1. Inicio de EPOC antes de los 50 años.
2. EPOC sin historia de tabaquismo.
3. Historia familiar de EPOC antes de los 50 a.
4. Vasculitis ANCA-C
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Sospecha de déficit de AAT:
5. Fumador con historia familiar de deficiencia
de alfa1 antitripsina.
6. Adulto asmático joven con pobre respuesta
a terapia.
7. Paciente con bullas enfisematosas en
lóbulos inferiores predominantemente.
Serum alpha1-antitrypsin (AAT)
levels in various Pi phenotypes
Serum AAT level % of normal
100
80
60
40
20
0
MM
MS
MZ
SS
M null
SZ
ZZ
Null
Pi phenotype
S. Stolk. Eur Respir Mon 2006; 34: 139-150
The Alpha One International Registry
se inició en 1998.
Incluye representantes de 16 registros
nacionales de AATD de cuatro
continentes.
Objetivos
Desarrollar normativas de tratamiento
y manejo.
Mejorar las estrategias de detección
de casos.
Implementar ensayos clínicos
para determinar la eficacia de
distintas terapias.
Países participantes
Dinamarca, Países Bajos,
Reino Unido, Alemania, Argentina,
Brasil, España, Italia, Bélgica, Suecia,
Suiza, Austria, Nueva Zelanda, Estados
Unidos, Sudáfrica, Canadá.
Número total de pacientes
1372
1400
1285
1200
1000
900
Number of
patients
816
800
685
600
481
400
181
200
0
0
1999
May 2001
Oct 2000
Mar 2002
Sep 2001
May 2003
Sep 2002
Sep 2003
Registro Argentino de Alfa1






Pacientes
Portadores (MZ)
Déficit severo (ZZ)
Edad
VEF1
Terapia de reemplazo
55
39
16
49,4 ± 7 años
1,27 ± 0,59 L.
07 pacientes
Cribado
A todo paciente con EPOC debería
determinarse una vez en su vida la
concentración de AAT, aquellos con
concentraciones bajas se debería
conocer su fenotipo
Bulletin of the WHO 1997; 75: 397-415
ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Tratamiento:
• Dejar de fumar !!!
• Evitar exposición a contaminantes
• Broncodilatadores
• Rehabilitación
• Terapia sustitutiva
• Cirugía de Reducción Volumétrica
• Transplante Pulmonar
Efecto del tratamiento sustitutivo
Efecto de la infusión mensual de AAT sobre la
concentración sérica de AAT
Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264
Efecto del tratamiento sustitutivo
AATD Registry. AJRCCM 1998;158:49-59
Mortalidad
Efecto del tratamiento sustitutivo
Meses
AATD Registry. AJRCCM 1998;158:49-59
Caída anual del FEV1
DFEV1 (ml/año)
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Tratamiento
No tratamiento
p<0,05
Global
<30%
30-65%
>65%
Seersholm et al. Eur Respir J 1997;10:2260-2263
Efecto del tratamiento sustitutivo
Cambios en el FEV1 en pacientes con FEV1>65%
antes y después del tratamiento.
Wencker et al. Chest 2001;119:737-744
Tratamiento sustitutivo
Efecto del tratamiento sustitutivo sobre la densidad pulmonar
medida por TC. Dos grupos de 30 pacientes seguidos
3 años (p=0,07)
Dirksen et al. AJRCCM 1999; 160: 1468-1472.
Efecto de AAT sobre las
infecciones respiratorias
Lieberman. Chest 2000;118:1480-1485
Tratamiento sustitutivo
e inflamación bronquial
Control
Día 2
Día 23
AAT
0,13
0,57*
0,92*
CIE
8,77
17,13*
23,82*
MPO
0,69
0,36
0,37
IL-8
12,02
9,09
6,47
LTB4
13,46
5,80*
8,62*
Elastasa
1,28
1,03*
0,58*
Stockley et al. AJRCCM 2002; 165: 1494-1498
AAT recombinante inhalada
Brand et al. Eur Respir J 2003; 22: 263-267
Patrones de deposición de AAT inhalada
FEV1 > 60%
FEV1 40 - 60%
FEV1 < 40 %
AAT inhalada en polvo
All-trans-retinoic acid for emphysema
Mao et al. AJRCCM 2002; 165: 718-723
Secreción proteica a partir
de vectores víricos en músculo
Gen
terapéutico
Proteína
terapéutica
Protein
Secretion
Vector viral
con gen
Gen terapéutico
1. Crear el vector
2. Administrar IM
Gen terapéutico
3. Efecto sistémico
Músculo esquelético como
productor de proteínas
Long term secretion of hAAT from murine muscle transduced with C-AT
Serum hAAT (g/ml)
1000
100
10
1
0
10
20
30
40
50
weeks post-injection
Song et al., PNAS 1998; Song et al., PNAS 2001
Estudios sobre la eficacia clínica de la terapia de reemplazo endovenosa
Referencia
Fecha
Medidos
Diseño
Parámetros
Principales resultados
Seersholm y
col.9
1997
Cohorte
observacional,
controles
concurrentes
Deterioro de VEF1
En pacientes con VEF1 31-65%, el reemplazo atenuó el
declive de VEF1 en 21 ml/año.
Registro NHLBI7
1998
Cohorte
observacional,
controles
concurrentes
Deterioro de VEF1
y supervivencia
En pacientes con VEF1 35-49%, el reemplazo atenuó el
deterioro de VEF1 en 27 ml/año. La razón de riesgo de
muerte por la terapia de reemplazo fue 0,64 comparado
con los que no la recibieron.
Dirksen y col.8
1999
Ensayo controlado Deterioro de VEF1
randomizado
y densidad
pulmonar (TC)
Pérdida de tejido pulmonar 2,6 g/l/año con placebo y 1,5
g/l/año con reemplazo. Este no redujo la tasa de
degradación de elastina.
Gottlieb y col.12
2000
Descriptivo
Desmosina urinaria
Lieberman11
2000
Observacional
(encuesta por
Internet)
Frecuencia de
infecciones
pulmonares
Wencker y col10
2001
Observacional
(antes-después)
Deterioro de VEF1
Tasas de deterioro de FEV1 antes y después del
reemplazo de 49,2 y 34,2 ml/año, respectivamente.
Stockley y col.13
2002
Descriptivo
Marcadores de
inflamación en
esputo
El reemplazo redujo los niveles de leucotrieno B4 en
esputo.
El reemplazo no redujo la tasa de degradación de la
elastina.
Nº de infecciones pulmonares por año disminuyeron de
3-5 a 0-1 luego del reemplazo.
J K Stoller. Thorax 2004; 59:708-712
Tratamientos específicos para la deficiencia de a1-antitripsina (AAT)
Clase Terapéutica
Estado de uso en humanos con deficiencia de AAT
Terapia de reemplazo endovenosa
con derivados plasmáticos
Tres compañías elaboradoras con aprobación
en al menos un país.
Dos compañías elaboradoras esperando aprobación.
Terapia inhalatoria con derivados plasmáticos
Dos compañías elaboradoras han probado drogas
por esta vía.
Otras dos compañías están considerando empezar
Terapia de reemplazo con productos
recombinantes/transgénicos
Tratamiento endovenoso no práctico.
Dos compañías elaboradoras están considerando la
vía inhalatoria.
Inhibidores sintéticos de la elastasa
Al menos seis compañías han desarrollado inhibidores
biodisponibles de uso oral. Al menos cuatro han sido
probados en humanos, ninguno de ellos probados
actualmente en deficiencia de AAT.
Chaperones y bloqueadores de la polimerización
Estudio con 4-PBA. Se están desarrollando otros
chaperones. Los bloqueadores de la polimerización no
están todavía en estudios clínicos en humanos.
Antioxidantes
Uso empírico de vitaminas con potencial antioxidante.
Candidatos terapéuticos cerca de comenzar estudios en
humanos.
Terapias génicas
Estudios de seguridad en humanos por comenzar.
R. A. Sandhaus. Thorax 2004; 59: 904-909
Conclusiones
Existe una elevada tasa de
subdiagnóstico.
Importancia de los registros nacionales
e internacionales.
Poner el diagnóstico al alcance de
los médicos que tratan pacientes
con EPOC.
Conclusiones
El tratamiento sustitutivo consigue
restablecer la actividad antiproteasa.
La pérdida de función pulmonar se
reduce en pacientes con VEF1
entre 30-65%.
Reducción del 55% de la mortalidad.
Nuevas perspectivas de tratamiento
Muchas Gracias
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

El fenotipo Pi Z está caracterizado por una
sustitución de un aminoácido (ac.glulis en
posición 342).

Esto causa polimerización del péptido
impidiendo su liberación desde el hígado a
la circulación general.

El material retenido es asociado con daño
hepático.
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Las correlaciones fenotípicas indican 3 tipos
de mutaciones:
• Mutaciones que producen deficiencia en la
actividad enzimática (alelos deficientes).
• Mutaciones nulas (no expresan AAT).
• Mutaciones que causan alteración en la
función del producto génico (alelos
disfuncionales).
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Personas PI MS tienen niveles casi normales de
AAT, no tienen mayor riesgo para enfermedad
pulmonar o hepática.

Personas Pi MZ tienen niveles reducidos de
AAT, pueden tener riesgo de desarrollar
compromiso pulmonar o hepático.

Personas Pi SZ probablemente tienen algún
riesgo para desarrollar enfermedad pulmonar o
hepática.
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

La familia de los alelos normales se
denomina M
• Producen AAT en nivel y función normal.
• Aprox. el 95% de la población de EE.UU.
tiene alelos M.
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

El fenotipo PiS está asociado con una
deficiencia leve de AAT (niveles de 15 a 33
µmoles, 90-210 mg/dl).

Las personas con fenotipo Pi S no parecen
tener mayor riesgo para enfermedad
hepática o pulmonar.

El fenotipo Pi nulo no tiene actividad
antiproteasa detectable.
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Alelos deficitarios
• Más del 95% de las personas afectadas
tienen fenotipo Pi Z.
• Hay al menos 20 variantes menos frecuentes
de alelos deficitarios que componen el 5% de
la población restante con déficit de AAT.
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

Pruebas de laboratorio para diagnóstico:
• Proteinograma electroforético que demuestra
ausencia de pico alfa 1.
• Niveles séricos de alfa 1 antitripsina de 2.5 a
7 µmol/L (VN: 20 a 48 µmol/L).
• Estudio fenotipo: Más de 90% son Pi ZZ.
DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

El consumo de tabaco es el factor de riesgo
más importante en el desarrollo de EPOC en
los pacientes con deficiencia de AAT.

Los heterocigotas para el defecto están
predispuestos a tener compromiso pulmonar
y/o hepático a edades más avanzadas.
Taking the bait
Proteasa
a1 antitripsina
Captura y
destrucción
Proteasa
a1 antitripsina
ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900
Efecto del tratamiento sustitutivo
Correlación entre concentración sérica de
AAT y actividad antielastasa
Hubbard et al. JAMA 1988;260:1259-1264
Presentación de Caso Clínico
•
•
•
•
•
•
•
•
•
CRG: Masculino
Edad : 44 años
Def. Alfa-1 AT (PiZZ)
Diagnóstico: 31años
Altura: 169 cm
Peso : 67 Kg
Tabaq. : 14 p/año
Disnea : III
Oxígeno 24 hs/d
•
•
•
•
•
•
•
•
VEF1 : 0.60 (16%)
CVF : 2.32 (52%)
CV : 3.82 (86%)
CPT : 9.12 (142%)
VR : 5.31 (260%)
TR: 60 mg/Kg (92-98)
A1AT: 31
100 mg/dl
Saturación: 88%
Hospital M.Ferrer
Descargar

DEFICIT DE ALFA 1 ANTITRIPSINA - AAMR