U N IV E R SID A D D E B U E N O S A IR E S
F A C U L T A D D E M E D IC IN A
H O SP IT A L D E C L ÍN IC A S
“ JO SÉ D E SA N M A R T ÍN ”
U n id a d d e T ra sp la n te d e M éd u la O sea
C la se L eu cem ia s crón icas
D r. H éctor L on g o n i
Enfermedades Hematológicas Malignas
Leucemias Linfoides Agudas
Linfoides
Desordenes Linfoides Crónicos
Leucemias Mieloides Agudas
Mieloides
Desordenes Mieloideos Crónicos
DESORDENES MIELOIDES
CRONICOS
• Síndromes Mielodisplásicos
• Enfermedades
Mieloproliferativas/Mielodisplásicas
• Síndromes Mieloproliferativos Crónicos
Síndromes Mieloproliferativos Crónicos
•
•
•
•
•
Leucemia Mieloide Crónica
Policitemia Vera
Mielofibrosis con Metaplasia Mieloide
Trombocitemia Esencial
Enf. Mieloproliferativa Crónica, no
Clasificable
Leucemia Mieloide
Crónica
Leucemia Mieloide Crónica
Introducción
• Enf clonal de las células progenitoras hematopoyéticas
Compromete líneas
-Mieloide
-Monocítica
-Megacaricítica
-Eritroide
-Linfoide
• Representa el 15% de todas las leucemias del adulto
• Incidencia de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes por año
• Edad al diag de 45 a 55 años, pero puede observarse a
culquier edad, inclusive en niños
• El unico agente ambiental asociado con LMC es la
exposición a excesiva radiación ionizante
• 66 casos por 100.000 hab por año en Japon entre 1950-55
Leucemia Mieloide Crónica
Citogenética
•
•
•
•
Cromosoma Filadelfia
Acortamiento del brazo largo del cromosoma 22 (22q-)
Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11)
Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL
sobre el cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el
cromosoma 9
• La proteina de fusión BCR/ABL tiene actividad de tirosina
quinasa, responsable de la leucemogénesis
• Según el sitio de ruptura en el gen BCR se obtienen
proteinas quiméricas de 190, 210 y 230 Kd
LMC Clínica y Diagnóstico
Fase Crónica
Fase Acelerada
Crisis Blástica
LMC Clínica y Diagnóstico
Fase Crónica
Clínica: Fatiga, anorexia, perdida de peso, plenitud
gastrica, esplenomegalia, hepatomegalia.
Sangre periférica: leucocitosis neutrofílica (>25.000),
con predominio de mielocítos y neutrofilos maduros.
Blastos 1% a 3%, eosinofilia, basofilia, trombocitosis
(> 500.000), FAL , hiperuricemia, B12 sérica y LDH
elevadas.
MO: hipercelularidad, disminución de tejido adiposo,
aumento de la relación M/E (10-30/1), escasos blastos,
predominio de mielocitos y metamielocitos.
Blastos + PM < 10% celularidad total. Leve aumento de
fibras de reticulina .
LMC Clínica y Diagnóstico
Fase Acelerada
•
•
•
•
•
•
•
•
Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos
Esplenomegalia progresiva resistente a la quimioterapia
Aumento del score FAL
Anemia, trombocitopenia (<100.000) y leucocitosis
resistentes a la quimioterapia.
Trombocitosis inexplicable. Basofilia >20%
Blastos en S/P o MO entre 10% a 20%
Blastos + promielocitos en MO > 30%
Anomalías citogenéticas adicionales
LMC Clínica y Diagnóstico
Crisis Blástica
Se define por la presencia de >30% de blastos en S/P o MO
Medulares
Pueden ser:
Esplenica
Extramedulares
Ganglionar
50% Mieloides
25% Linfoides
LMC Tratamiento
• De las complicaciones
• Específico
LMC Tratamiento
De las complicaciones
• Hiperleucocitosis: > 100.000
Leucoferesis
Hidroxiurea
( la mortalidad por leucostasis y los eventos cerebrovasculares)
• Esplenomegalia masiva.
Esplenectomia (en caso de malestar físico)
Tratamiento Objetivos
• 1- Controlar las manifestaciones
hematológicas de la enfermedad.
• 2- Prevenir la progresión de la enfermedad a
una crisis blastica, y por lo tanto prolongar
la sobrevida. (la supresión del clon ph+
debe ser el objetivo de toda estrategia
terapéutica)
LMC Tratamiento
Específico
• Busulfan
• Hidroxiurea
• INF-.
3 MU 3 veces por semana
5 MU/m2 diarios
• INF-/Ara C
• Imatinib (Glivec) 400-600 mg/día
• Trasplante Autólogo de Médula Osea
• Trasplante Alogeneico de Médula Osea
Criterios de Respuesta al Tratamiento
• Respueta Hematológica Completa:
Normalización completa de los recuentos periféricos.
(Bcos <10.000; Plaq. < 450.000)
No células inmaduras en sangre periférica.
Ausencia de todos los sintomas y signos de la
enfermedad, incluyendo la esplenomegalia
Criterios de respuesta al Tratamineto
• Respuesta Citogenética Completa:
Cromosoma Ph ausente en todas las metafases
• Respuesta Citogenética Parcial:
Cromosoma Ph en 1% a 34% de las metafases
• Respuesta Citogenética Menor:
Cromosoma Ph en 35% al 90% de las metafases
La respuesta citogenética mayor incluye a la respuesta
completa y a la parcial (Ph < 35%)
Criterios de respuesta al Tratamineto
Biológica o Molecular
Completa:
sin evidencias de transcripciones Bcr-Abl
Parcial:
con evidencias de enfermedad residual
Respuesta Molecular Mayor (RMM): reducción > 3 log en
Bcr/Abl mRNA
LMC Tratamiento
• Busulfan
• Hidroxiurea
Pueden inducir respuesta hematológica en el 70% de
los pacientes.
Pero niguno induce respuesta citogenética.( supresión
del clon con cromosoma Ph+)
Hidroxiurea tiene con respecto al Busulfan
> duración de la Fase Crónica
47 vs 37 meses
> sobrevida global
58 vs 45 meses
Menor toxicidad.
LMC Tratamiento
INF-A
Respuesta Hematológica Completa:
70% - 80% de los pacientes
Respuesta Citogenética: 50% – 60%
Mayor:
30%- 40%
Completa:
20% - 25%
Los pacientes que logran una respuesta citogenética mayor tendrian una
ventaja significativa en la sobrevida con 80% a 90% de los pacientes
con vida a los 6 y 7 años
LMC Tratamiento
INF-A + Cytarabina
• INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina intermitente (20
mg/m2 día por 10 días mensualmente).
> RHC a los 6 meses 66% vs 50%
> RCG a los 12 meses:
Total 61% vs 50%
Mayor 38% vs 26%
> Sobrevida a 5 años: 70% vs 60%
LMC Tratamiento
INF-A + Cytarabina
• INF-A 5MU/m2 + bajas dosis cytarabina diarias (10
mg/día).
> Respuesta Citogenética:
Total 74%
Mayor 50%
Asociado a menos complicaciones gastrointestinales
( mucositis, diarreas) y menos interrupciones por
mielosupresión.
Protein Kinasas
como blancos terapeuticos
Las protein kinasas son enzimas que transfieren fosfatos del
Adenosin Trifosfato (ATP) a aminoácidos específicos de
proteinas sustratos.
La fosforilación de estas proteinas lleva a la activación de
caminos de señalización/transducción, los cuales tienen un
rol crítico en una variedad de procesos biológicos,
incluidos el crecimiento, la diferenciación y la muerte
celular.
Varias protein kinasas estan desrreguladas o sobreexpresadas
en neoplasias de humanos siendo un blanco atractivo para
una inhibición farmacológica selectiva.
La mas extensamente estudiada es la tirosin kinasa BCR/ABL
de la LMC
BCR/ABL
Sobre-expresión del RAS lleva a alteraciones en
señales de transducción en las stem cells
provocando mitosis anormales y expanción
neoplásica.
Reduce la adhesión celular al estroma,alterando
señales de membrana mediadas por moléculas de
citoadhesión, lo que permite que los progenitores
mieloides se mantengan mas tiempo en fase de
proliferación antes de ir a la diferenciación.
Disminuye la respuesta celular al estímulo
apoptótico, proveyéndole mayor sobrevida al clon
leucémico
LMC Tratamiento
Imatinib (STI571)
Es un inhibidor potente de la ABL Tirosin Kinasa
La proteina BCR-ABL es el blanco ideal para el Imatinib, ya
que esta mutación esta presente en casi todos los pacientes
con LMC y su actividad de tirosín kinasa es esencial en la
habilidad de inducir leucemia.
El Imatinib especificamente inhibe o mata a las lineas
mieloides en proliferación que contienen BCR-Abl, pero es
minimamente peligroso para las células normales.
LMC Tratamiento
Imatinib (Glivec)
Estudio randomizado 1106 pacientes (553 imatinib y 553
INF-A + dosis bajas Ara-C). A 18 meses
RCG Mayor:
87,1% vs 34,7%
RCG Completa:
76,2% vs 14,5%
Sobrevida libre de progresión a fase acelerada o crisis blástica
96,7% vs 91,5%
Resistencia Primaria
National Comprehensive Cancer Network
Falla en Lograr:
Respuesta Hematológica Completa: a los 3 meses
Respuesta Citogenética: a los 6 meses
Respuesta Citogenética Parcial: a los 12 meses
Respuesta Citogenética Completa: a los 18 meses
Imatinib mesilato
Inhibidor de la proteína tirosina-kinasa
Resp.Hematológica Completa:
95,3%
RC Mayor
Citogenética Completa
Citogenética Parcial
85,2%
73,8%
11,4%
Mecanismos de Resistencia
Dependientes del Bcr/Abl:
Se provocan puntos de mutación en el dominio Abl de la
proteina de fusión Bcr/Abl. Se documentaron mas de 90
puntos de resistencia en 4 regiones principales:
ATP-binding loop (P-loop)
Contact site (T315 y F317)
SH2 binding site
A-loop
Independientes del Bcr/Abl: Src family kinasas (SFKs)
regulan la proliferación y sobrevida celular por un patron de
señales independiente del Bcr/Abl
Opciones terapeuticas ante la falla del Imatinib
Altas dosis de Imatinib: 800 mg/día. ( en casos de
amplificación o sobreexpresión del Bcr/Abl)
Dasatinib: es un potente inhibidor dual de kinasas Bcr-Abl/Src.
No actua sobre la mutación T315I
Nilotinib: es efectivo contra las mutaciones Abl kinasas exepto la
T315I.
LMC Tratamiento
Trasplante Autólogo de Médula Osea
Fundamento: algunos investigadores demostraron la
coexistencia de precursores hematopoyéticos normales con
Ph+ en la MO y Sp de pacientes con LMC.
Criopreservación con purga in vitro o in vivo.
Criopreservación en fase crónica para reinfundir en
aceleración.
LMC
Rol del Trasplante de Precursores
Hematopoyéticos
• El Trasplante Alogénico de Médula Osea seria el
tratamiento de elección en pacientes menores de 40 años,
que tengan un donante histoidéntico relacionado.
• Estos resultados estan determinados por varios factores:
Edad del paciente
Intervalo del diag al trasplante
Grado de hitocompatibilidad
Fase de la enfermedad
IBMTR
LMC Fase Crónica
Probabilidad de sobrevida a los 3 años
Donante hermano HLA identico
69±2%
trasplante antes del año
57±3%
trasplante después del año
Donante no relacionado (alta incidencia de GVHD y MRT)
54±5%
trasplante antes del año
46±3%
trasplante después del año
CLASIFICACION OMS , NEOPLASIAS LINFOIDES
•
•
•
Neoplasia Células B
I. Neoplasia de precursores de células B:
- Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de
precursores B
II. Neoplasia de células B periféricas
(maduras).
- LLC B/ linfoma linfocítico de células
pequeñas
- Leucemia Prolinfocitica
- Linfoma linfoplasmocitico
- Linfoma de la zona marginal esplénica.
(con o sin linfocitos vellosos )
- Leucemia de Células Vellosas
- Plasmocitoma/Mieloma de células
plasmáticas
- Linfoma células B Zona Marginal
Extranodal
(Linfoma de MALT)
- Linfoma células B Zona Marginal Nodal
(con o sin células B monocitoides)
- Linfoma Folicular
- Linfoma de células del Manto
- Linfoma Difuso de Celulas Grandes B
- Primario Mediastinal
- Primario Intravascular
- Primario de efusión o de
cavidades
- Rico en células T e Histiocitos
– Linfoma Burkitt/ tipo Burkitt
Neoplasias
I.
Células T y NK
Neoplasias de Precursores T
- Linfoma/ Leucemia Linfoblástico de
precursores T
II.
Neoplasias de células T y NK periféricas
(maduras)
- Leucemia prolinfocítica T
- Leucemia linfocítica de células T granulares
- Leucemia agresiva de células NK
- Linfoma/ leucemia T del Adulto (HTLVI +)
- Linfoma de células T/NK extranodal, de tipo
nasal
- Linfoma de células T asociado a enteropatía
- Linfoma T gamma-delta Hepatoesplénico
- Linfoma de células T subcutáneo tipo
paniculítis
- Micosis Fungoides/Sezary
- Linfoma anaplástico de células grandes,
T/Nulas CD 30 +,
primario cutáneo
- Linfoma T Periférico no especificado
- Linfoma Angioinmunoblástico de células T
- Linfoma anaplástico de células grandes,
T/Nulas CD 30 +,primario sistémico
Leucemias Crónicas Linfoides
• Linaje B
• Leucemia Linfática Crónica (LLC)
• Leucémia Prolinfocítica B (LPL-B)
• Leucemia de células Vellosas (LCV)
• Linaje T
•
•
•
•
Leucemia Prolinfocítica T (LPL-T)
Leucemia Linfocítica de Células T Granulares
Leucemia Agresiva de Células NK
Leucemia/linfoma T del Adulto HTLV1+
LLC Introducción
• Es una neoplasia hematológica que se
caracteriza por la proliferación y
acumulación de linfocitos bastante
maduros en:
– Sangre periférica
– Médula ósea
– Ganglios Linfáticos
– Bazo
– Higado
– Otros organos
LLC Introducción
• La LLC es frecuentemente descripta
como una enfermedad indolente pero
no es asi para al menos el 50% de los
pacientes.
• Las curvas de sobrevida muestran que
muchos pacientes mueren temprano, y
la falta de plateau, que la enfermedad
usualmente no se cura.
• La sobrevida promedio es de 6 años.
LLC Sintomas de Presentación
•
•
•
•
•
•
Linfadenopatias
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Anemia Hemolítica Coombs +
Hipogammaglobulinemia
Hipergammaglobulinemia o aun
gammopatia monoclonal
(87%)
(54%)
(14%)
(10%)
(10%)
(15%)
LLC Diagnóstico
• Linfocitosis en S/P:
> 5.000 (NCIWG)
> 10.000 (IWCLL)
• Duración de la linfocitosis > 2 meses
• MO infiltración > 30% linfocitos de aspecto
maduro.
• Inmunomarcación: 95% de los casos B
CD 5+; CD 19+; CD 23+; CD 22 debil;
CD 20 debil; SmIg debil; FMC7 neg
Factores Pronósticos
Edad ?
Pacientes añosos tienen peor pronóstico que los jóvenes
Cuando se excluyen las causas de muerte no relacionadas a
LLC, los pacientes jovenes (< 50 años) no tienen mejor
sobrevida que los viejos.
La sobrevida media de los menores de 50 años, que
corresponden al 5-7% de los pacientes, es al menos 20
años mas corta que en los grupos control.
Sexo
Las mujeres tienen mejor pronóstico que los hombres
Factores Pronósticos
Estadificación Clínica, Binet
Estadio
Clínica
Sobrevida
A
< de 3 areas linfáticas
>10 años
B
≥ de 3 ares linfáticas
5 años
C
Hb < 10 y/o Plaq. < 100.000
2 años
Factores Pronósticos
Estadificación Clínica, Rai
Clínica y Laboratorio
Sobrevida Riesgo
0
Solo linfocitosis SP y MO >10 años
Bajo
I
Linfocitosis + Adenop
8 años
Intermedio
II
Linfo. + esplenomegalia
y/o Hepatomegalia
6 años
Intermedio
III Linfo.+ anemia (Hb<11)
2 años
Alto
IV Linfo.+ trombocitosis
(Plaq.<100.000
2 años
Alto
Factores Pronósticos
• Tiempo de duplicación linfocitaria
< 12 meses vs > 12 meses
• Patrón de infiltración en Médula Osea:
Infitración difusa: peor pronóstico
Infiltración No difusa (nodular, intersticial o mixto) mejor
pronóstico
• La estadificación clínica no permite
predecir si va haber y que tan rápida
será la progresión de la enfermedad en
un paciente diagnosticado en estadio
temprano.
• Dado que 80% se diagnostica en
estadios tempranos de la enfermedad,
hay una necesidad en identificar
marcadores que ayuden a redefinir
estos individuos.
LLC
Nuevos Factores Pronósticos
• IgVH Genes Mutation:
Mutación de los genes de los segmentos variable de
las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
• Citogenéticos por FISH
• CD38
• Zap-70
IgVH Gene Mutations
• Sobrevida media
(desde el diagnóstico de LLC)
Grupo Mutado
Grupo sin mutar
20 + años
9 años
La Mutación IgVH no esta disponible a la clínica, esta aún en
el area de investigación.
Pronóstico en LLC y expresión de CD38
• CD 38 no expresado
Sobrevida 20 + años
• CD 38 expresado
Sobrevida 10 años
Pronóstico en LLC y expresión de ZAP-70
ZAP-70 es una tyrosin-fosfoproteina de 70 kDa
ZAP-70 Positivo:
Se correlaciona fuertemente con IgVH no mutada (CD
38 positivo)
ZAP- 70 Negativo:
Se correlaciona fuertemente con la mutación de la
IgVH (CD 38 negativo)
Citogenético por FISH
• Tiempo medio de sobrevida en LLC por FISH
Cariotipo
13 q-
36%
Sobrevida (meses)
133
12+
Normal
11 q17 p-
14%
18%
17%
7%
114
111
79
32
LLC Factores de Alto Riesgo
•
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•
•
•
•
•
1. Expresión CD38+ > 30% linfocitos
2. Expresión ZAP 70 en > 30% de linfocitos
3. No mutación de IgVH gene
4. Anormalidades citogenéticas de alto riesgo
(11q- ; 17p-)
5. Rai estadio 3 o 4. Binet estadio C
6. Tiempo de duplicación linfocitaria < 12 meses
7. Beta-2 microglobulina elevada
8. Timidin Kinasa sérica elevada
9. Transformación a células grandes (Sind. Richter)
LLC Tratamiento
Quien debe comenzar con tratamiento
Los que tengan sintomas “B”
-Perdida de peso, decaimiento
-Sudoración nocturna
-Organomegalia progresiva
-Anemia, Trombocitopenia
- AHAI o PTI que no responda a esteroides
LLC Tratamiento
•
•
•
•
•
•
•
Clorambucilo
Fludarabine
Fludarabine + Ciclofosfamida
Fludarabine + Ciclofosfamida + Rituximab
Alemtuzumab (Campath.1) anti CD52
Trasplante Autólogo de Médula Osea
Trasplante Alogeneico de Médula Osea
Leucemia de Células Vellosas
•
•
•
•
•
•
•
•
Esplenomegalia
Ausencia de Adenomegalias
Pancitopenias Variables con Monocitosis
Presencia de Células Vellosas Típicas en Mo y SP
Fosfatasa Acido Tartrato Resistente +
FMC7 +; CD 22 +; CD 25 + (anti-Tac)
CD 5-; CD 21-; CD 23-.
2 % de todas las Leucemias del Adulto
Leucemia de Células Vellosas
Tratamiento
• Analogos de puninas:
Cladribine
Pentostatin
• Interferon (INF alpha)
• Rituximab
• Esplenectomia
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