La resistencia a la insulina:
Defecto central de la diabetes tipo 2
D en C Carlos Enrique Tene Pérez
Diabetes
Enfermedad
cardiovascular
Hiperglucemia
Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2
Población con necesidades de intervención médica
Cardiopatía
y riesgo de cardiopatía
Riesgo a 10 años >20%
2 mas factores de riesgo
Riesgo a 10 años 10 a 20%
2 mas factores de riesgo
Riesgo a 10 años <10%
0 a 1 factor de riesgo
Total
Cambios en estilo de
vida
Tratamiento
farmacológico
La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2
Historia natural de la diabetes tipo 2
Genes
Medio
ambiente
-Nutrición
-Obesidad
-Ejercicio
Inicio de la
diabetes
Complicaciones
Discapacidad
Intolerancia a
la glucosa
Resistencia a la insulina
Hiperinsulinemia
LDL
Triglicéridos
Hiperglucemia
en desarrollo
Aterosclerosis
Hiperglucemia
Hipertensión
Muerte
Retinopatía
Nefropatía
Neuropatía
Ceguera
Insuficiencia renal
Enfermedad coronaria
Amputación
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Historia natural de la diabetes tipo 2
Obesidad Intolerancia a la
glucosa
Hiperglucemia
descontrolada
Diabetes
Glucosa
postprandial
Glucosa en
ayuno
Glucosa
plasmática
Resistencia a la insulina
Función
relativa de la
célula Beta
Niveles de insulina
Años de diabetes
La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2
Diabetes mellitus tipo 2:
Doble daño

Deterioro en la acción de la insulina
• Resistencia a la insulina

Deterioro en la función de la célula
beta
• Defecto en la secreción de insulina
La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2
Resistencia a la insulina


Los tejidos del cuerpo tienen una reducida
sensibilidad a la acción de la insulina
Se afecta la captación de glucosa en
• Músculo
• Grasa

La insulina deja de suprimir la producción
hepática de glucosa
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Resistencia a la insulina

La resistencia a la insulina ocurre por igual
para
• insulina exógena
• insulina endógena


Se desplaza a la izquierda la curva dosis
respuesta
Disminuye el efecto máximo de la insulina
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Causas de hiperglucemia
en diabetes mellitus tipo 2
Tejidos
periféricos
(Músculo
esquelético)
Resistencia a la insulina
Defectos receptor y postreceptor
Hígado
Captación de
glucosa
Producción de
glucosa
Glucosa
(-)
(+)
Páncreas
Empeorada secreción de insulina
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Resistencia a la insulina en diabetes tipo 2

Efectos sobre el hígado y los tejidos
periféricos
Producción hepática de
glucosa
Captación periférica de
glucosa
Insulina
plasmática
Insulina
plasmática
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Sensibilidad a
la insulina
Asociación entre grasa visceral
y resistencia a la insulina
% de grasa abdominal central
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Metabolismo de la grasa
Masa adiposa
Lipólisis
Hígado
Exceso de
ácidos grasos
Exceso de
ácidos grasos
Masa adiposa
Tejido adiposo
subcutáneo
Tejido adiposo
visceral
La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2
Papel de los ácidos grasos libres
en la hiperglucemia
Grasa
Lipólisis
Hígado
Músculo
Oxidación
de AGL
Utilización de
glucosa
Movilización
de AGL
Hiperglucemia
Oxidación
de AGL
Gluconeogénesis
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Efectos de los ácidos grasos libres
sobre el metabolismo de la glucosa
Insulina
Receptor de
insulina
Glucosa
ATP
Translocación
P110
p85
IRS
Acil CoA
grasa
GLUT4
mRNA
Fosforilación de
tirosina
Fosforilación de
serina
PKC
AGL
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Ácidos grasos libres (mg/dL)
Efecto de rosiglitazona sobre los lípidos
Gliburide
RSG 4 mg/día
RSG 8 mg/día
Semana de tratamiento
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Tiazolidinedionas:
efecto sobre la grasa corporal

Los datos sugieren que las
tiazolidinedionas:
• Incrementan la grasa periférica subcutánea
• Reducen la grasa intrahepática y visceral
• Pueden incrementar la oxidación total de grasa
La resistencia a la insulina y la disfunción de la célula beta
producen hiperglucemia en la diabetes mellitas tipo 2
Resistencia a la insulina
Disfunción de
célula beta
Lipólisis
Hígado
AGL
Páncreas
TNF alfa
Degranulación de célula beta
Reducido contenido de insulina
Tejido
adiposo
Producción
hepática de
glucosa
Insulina
plasmática
Transporte y
actividad de
GLUT 4
Hiperglucemia
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Diabetes mellitus tipo 2:
Doble daño

Deterioro en la acción de la insulina
• Resistencia a la insulina

Deterioro en la función de la célula
beta
• Defecto en la secreción de insulina
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La tolerancia a la glucosa normal
tiene un amplio espectro de sensibilidad a la insulina
Hombres caucásicos
Prepúberes
Mujeres caucásicas
Ancianos
Dieta alta en carbohidratos
Mexico-americanos
2º trimestre de embarazo
Pubertad
Obesidad
3er trimestre de embarazo
Índice de sensibilidad a la insulina
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Estadios de la diabetes tipo 2
Función
de la
célula
beta (%)
Intolerancia Hiperglucemia
a la glucosa postprandial
Diabetes tipo 2
Años a partir del diagnóstico
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Diabetes tipo 2

Función disminuida de la célula beta
• Secreción de insulina

Pérdida de la primera fase de secreción
• Retardo en la secreción de insulina

Disminuida producción de insulina
• Asociada a pérdida progresiva de la respuesta de
insulina

Inadecuada respuesta de la insulina con
relación a la acción de la insulina
La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2
Disfunción de la célula beta
en la diabetes tipo 2
Respuesta aguda de la insulina ante la glucosa por vía
intravenosa
Control
Diabetes tipo 2
Insulina plasmática
(uU/mL)

= 20 g IV de glucosa
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Pico de respuesta de la insulina
después de una carga oral de glucosa
Pico de respuesta de
insulina (% de la
población)
Sanos
Intol. glu
DM2
Tiempo después de la carga oral de glucosa
Distribución de
frecuencia para
cada población
Historia natural de la diabetes mellitus
Entre más resistencia a la insulina, existe más leptina.
La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2
Historia natural de la diabetes tipo 2
Obesidad Intolerancia a la
glucosa
Hiperglucemia
descontrolada
Diabetes
Glucosa
postprandial
Glucosa en
ayuno
Glucosa
plasmática
Resistencia a la insulina
Función
relativa de la
célula Beta
Niveles de insulina
Años de diabetes
La resistencia a la insulina: Defecto central de la diabetes tipo 2
El síndrome de resistencia a la insulina
Manifestaciones clínicas
Obesidad central
Acanthosis nigricans
Intolerancia a la glucosa
Hipertensión
Aterosclerosis
Síndrome de ovarios poliquísticos
Anomalías bioquímicas
Intolerancia a la glucosa
Resistencia a la insulina
Hiperinsulinemia
Hiperuricemia
Dislipidemia
Anomalías vasculares
Hipertrigliceridemia Trombolisis anómala
Bajo HDL
Disfunción endotelial
Alto LDL
Disfunción de músculo liso
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Clases farmacológicas de agentes para la diabetes tipo 2
Clase
Acción
Tiazolidinedionas
Rosiglitazona
Pioglitazona
Se unen al receptor gama del peroxisoma
proliferador activado en músculo, grasa e hígado
para disminuir la resistencia a la insulina
Biguanidas
Metformin
Disminuye la producción hepática de glucosa
Secretagogos de insulina
Sulfonilureas
Estimula la secreción de células beta pancreáticas
Repaglinida
par aumentar el gasto de insulina
Nateglinida
Inhibidores de la alfa
glucosidasa
Acarbosa y Miglitol
Inhibe enzimas intestinales que rompen
carbohidratos, con lo cual retardan su absorción
Insulina
Incrementa la captación de glucosa por los tejidos
sensibles a insulina
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UKPDS:
Metformin en pacientes con sobrepeso
Metformin
HbA1c= 7.4%
Cambio en el riesgo
Cualquier desenlace relacionado a
diabetes
Muertes relacionadas a diabetes
Infarto al miocardio
Evento vascular cerebral
Enfermedad microvascular
Valor de p
Sulfonilurea/insulina
HbA1c= 8.0%
Cambio en el riesgo
Valor de p
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Tiazolidinedionas en la terapia de diabetes



Revierten la etiología subyacente
-Mejoran la resistencia a la insulina
Se adquiere control de la glucosa sin dar hipoglucemias
-TZD solos o con metformin (no incrementan la insulina)
Posibles efectos benéficos secundarios
-Preservan la función del páncreas
Pueden reducir la progresión de la enfermedad
-Protector cardiovascular
Mejora dislipidemias (aumentan HDL, bajan TG, LDL)
Disminuyen la microalbuminuria
Disminuyen la hipertensión
Disminuyen la proliferación/migración de la pared arterial
Incrementan los mecanismos trombolíticos
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Abordaje de pacientes con resistencia
a la insulina y diabetes tipo 2
Sobrepeso
(Presuntamente con resistencia a la insulina)
TZD
(No afectados por insuficiencia renal)
y/o
Metformin
(Excepto en enfermedad renal o
gastrointestinal)
Agregar
Agregar
Nateglinida/Repaglinida/Sulfonilurea
Incrementan la secreción de insulina
Agregar
NPH al acostarse o glargina:
Controlan la glucemia en ayuno
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