UNIVERSIDAD NACIONAL DE
ASUNCIÓN
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CÁTEDRA DE
INMUNOLOGÍA
CLÍNICA
UNIDAD TEMÁTICA:
INMUNOLOGÍA DE LOS
PROCESOS INFECCIOSOS
OBJETIVOS
 de las infecciones
Conocer los aspectos básicos
Identificar y caracterizar los mecanismos propios
de la inmunidad innata y adaptativa que median
la defensa frente a las infecciones.
Comprender los conceptos centrales vinculados a
la inmunidad antimicrobiana
Conocer los diferentes mecanismos que
utilizan los microorganismos para evadir el
ataque del sistema inmunitario
CONTENIDOS

5.4
 Respuesta inmune frente a hongos
extracelulares e intracelulares.
1.Infección localizada y sistémica.
Calidad de la respuesta inmune.
2.Mecanismos efectores.
3.Mecanismos fúngicos de evasión
inmune.

 Las infecciones por hongos denominadas micosis son una
causa importante de morbilidad y mortalidad en el ser
humano.
 Algunas micosis son endémicas y se deben a hongos
presentes en el medio ambiente y cuyas esporas son
inhaladas por los seres humanos.
 Otras reciben el nombre de oportunistas, ya que los
agentes causales producen en todo caso, una enfermedad
leve en las personas sanas, pero pueden infectar y
provocar la enfermedades graves en las
inmunodeprimidas.

 El deterioro de la inmunidad es el factor predisponente
más importante para las micosis clínicamente
importantes.
 La deficiencia de neutrófilos como consecuencia de la
supresión o de la lesión de la médula ósea se asocia con
frecuencia a estas infecciones.
 Recientemente se ha observado un aumento de
infecciones micóticas oportunistas asociadas al
incremento del número de inmunodeficiencias causados
principalmente por el Sida y por el tratamiento de cáncer
diseminado y el rechazo de trasplantes que inhibe la
función de la médula ósea y anula las respuestas
inmunitarias.

 Los diferentes hongos que infectan al ser humano pueden
vivir en los tejidos extracelulares como en el interior de
los fagocitos. Por lo tanto las respuestas inmunitarias
contra ellos suelen ser combinaciones de las inducidas
por bacterias extracelulares como intracelulares.
 Sin embargo la inmunidad antimicótica se conoce mucho
menos que la inmunidad antibacteriana y la antiviral.
Esto puede deberse a que las infecciones afectan a
menudo a pacientes incapaces de desencadenar
respuestas inflamatorias eficaces.
Patogenia de las micosis

 Un número relativamente pequeño de hongos es lo
suficientemente virulento para considerarse como
patógenos primarios, que son capaces de iniciar una
infección en un anfitrión normal aparentemente
inmunocompetente, colonizar el organismo, encontrar un
nicho adecuado con abundantes sustratos para evitar o
alterar los mecanismos normales de defensa y
posteriormente multiplicarse en el mismo.
Patógenos Primarios
B. dermatitidis: las conidias
inhaladas se transforman
en levaduras, la invasión
localizada del organismo
por estas provoca una
reacción inflamatoria, la
levadura impide su
reconocimiento por los
macrófagos y se disemina
por vía hematógena.
 C. immitis: las
artroconidias inhaladas
alcanzan los alvéolos se
convierten en esférulas
que dan lugar a
endoesporas, las cuales
son fagocitadas y
sobreviven las esférulas
de gran tamaño que
evitan la fagocitosis, y su
ambiente alcalino permite
su supervivencia en el
interior del fagolisosoma
H. capsulatum: las
conidias inhaladas se
convierten en levaduras,
las levaduras son ingeridas
por los macrófagos;
sobreviven y proliferan en
el interior del
fagolisosoma; algunas
células en esta fase se
mantienen latentes en el
interior del macrófago,
mientras que otras
proliferan y destruyen a
los macrófagos para liberar
su progenie intracelular
 P. brasiliensis: las conidias
inhaladas se transforman
en grandes levaduras
multipolares de
gemación, son ingeridas
pero no digeridas por los
macrófagos; pueden
permanecer en estado de
latencia por años. Se
diseminan en las mucosas
oral y naso faríngea
Patógenos oportunistas

Los individuos sanos inmunocompetentes muestras
una resistencia innata notable a las micosis. Los
patógenos oportunistas tan sólo producen una
infección en individuos con alteraciones en las
barreras protectoras de la piel y las membranas
mucosas o bien deficiencias del sistema inmunitario
que le permiten atravesarlas, colonizar y
reproducirse

 Género Candida: prolifera mucosa con ulterior
invasión, las barrera mucosa suele encontrarse
alterada y luego se disemina de forma hematógena

 C. neoformans: las levaduras inhaladas son ingeridas
por los macrófagos; sobreviven en el ambiente
intracelular, la cápsula inhibe la fagocitosis; la
protegen del daño oxidativo junto con la melanina,
se disemina de manera hematógena y linfática al
cerebro.

 Género Aspergillus: las conidias inhaladas se unen al
fibrinógeno y laminina del alvéolo; las conidias
germinan y las formas miceliales secretan proteasas e
invaden el epitelio; la invasión vascular produce
trombosis e isquemia tisular y diseminación
hematógena.

 La respuesta inmune frente a las micosis
comprenden dos componentes principales:
1. La resistencia: la habilidad de limitar la carga
fúngica
2. La Tolerancia: la habilidad de limitar el daño al
huésped causado por la respuesta inmune u otros
mecanismos.
Reconocimiento del Hongo
por el sistema inmune
innato

 Mecanismos inmunes innatos son usados para responder
a los hongos patógenos en forma rápida y conservada
 Los componentes de este mecanismo están presentes en
sitios de continua interacción con los hongos e incluye la
barrera de la piel y la superficie de las células de la
mucosa epitelial de los tractos: respiratorios,
gastrointestinal y genitourinario


 Tras superar el epitelio empieza la infección invasora y
como primera respuesta del huésped, el endotelio
vascular secreta mediadores proinflamatorios y péptidos
antimicrobianos como defensinas que estimulan el
reclutamiento y la activación de los leucocitos.
 Una vez atravesadas las barreras mucocutáneas,
neutrófilos y monocitos son las células clave en los
estadios iniciales.

 La infección por Candida spp. se divide en 2 grupos. La
primera línea de defensa se encuentra en diferentes
mecanismos locales a nivel de las mucosas( lactoferrina,
lisozimas, lactoperoxidasas, mucinas, transferrinas e
inmunoglobulinas A) que dificultan la adhesión y
crecimiento en la cavidad orofaringea.
 Células epiteliales secretan IL-8 y estimulante de colonias
granulocíticas como respuesta a un aumento de colonias
de Candida en mucosa.

Los hongos activan la
inmunidad innata

 Se unen a anticuerpos, complemento, proteínas
surfactantes y receptores de reconocimiento solubles en
las puertas de entrada.
 La opsonización por estos mecanismos promueven la
captura de los hongos y la activación de la inmunidad
innata por medio de la fagocitosis y los recetores de
señalización.

Los hongos expresan patrones moleculares asociados a
patógenos PAMPs.
Las células del huésped expresan RRPs:
 TLR (receptores de tipo Toll)
 CLRs (receptores de lectina tipo C)
 Familia de proteína de galectina
 CR3(Reconoce partículas ops. por c3b, ICAM-1, beta
glucano)
 CD36 (incrementa maduración de monocitos a
macrófagos)

PRRS EN LOS
FAGOCITOS
 Inician la diseminación de
eventos intracelulares que
promueven la activación del sistema inmune y la
erradicación de los hongos con la respuesta inmune
específica generada según el tipo de CPA involucrada.
 Para que la respuesta adaptativa antígeno específica se
active en necesario primero la activación de mecanismos
de detección de patógenos de la inmunidad innata.
Principal Fuente de
PAMPs reconocibles por
los RRPs:

 La células de la pared celular fúngica contiene:
1. Beta-glucanos
2. Quitina (polímero de N-acetilglucosamina
3. Mananos
CLRs

 Son de importancia central para el reconocimiento e
inducción de la respuesta innata y adaptativa.
 Dectina 1
 Dectina 2
 Mincle
 DC-SIGN
 Receptor de manosa
 Langerina
Dectina-1

 Es la encargada del reconocimiento del B-glucano por lo
que cumple un papel relevante. Induce el estallido
respiratorio, la endocitosis del ligando y la secreción de
citocinas y quimiocinas activando por dos vías diferentes
CARD9 y RAF..
 Los beta-glucanos se expresan mayoritariamente en las
levaduras y no en las hifas.
 Las conidias no son reconocidas pero si los tubos
germinativos.
 Un defecto a este nivel aumenta la susceptibilidad a
infecciones fúngicas
Dectina- 2

Es la encargada del reconocimiento de α manano. Se une con
mayor afinidad a hifas que a levaduras. Junto con Mincle
requieren de proteínas adaptadoras para activar Nf-kB.
 Induce citoquinas proinflamatorias y liberación de
leucotrienos.
 En su ausencia disminuye el desarrollo de las células
TH17
Mincle

 Se definió originalmente por su capacidad de reconocer
una amplia gama de ligandos de α manosa.
 Se expresa en los macrófagos sometidos a varios tipos de
estrés y detecta células dañadas.
 Induce respuestas inflamatorias mediadas por Nf-kB,
como TNF-α, quimiocinas e IL-10
 Inicialmente fue implicado en la infección por Candida, y
reconoce especies de Malassezia y F. pedrosoi.

DC-SIGN

 Es capaz de reconocer y mediar la endocitocis de una
amplia variedad de patógenos a través de
reconocimiento de estructuras ricas en manosa y
fucosa.
Ojo: En primer lugar, no sólo media el reconocimiento
de PAMP, también reconoce moléculas propias
En segundo lugar, su propia funcionalidad puede ser
subvertida para los patógenos
RECEPTORES DE
MANOSA

Reconoce distintas clases de hongos a través del
reconocimiento de la manosa, fucosa y Nacetilglucosamina.
Promueve el procesamiento y presentación antigénica a las
células T. Induce a la producción de citocinas
inflamatorias. Induce la activación de NF-Kb y la
producción de IL-12,GM-CSF, IL-8, IL-1B, IL-6.
Desempeña un papel importante en la producción de IL-17
en células de memoria
Langerina

 Reconoce motivos ricos en manosa y fucosa, Se
encuentran en células de Langerhans, y promueve la
internalización de las levaduras. Al contrario de la
DC-SIGN media la internalización al compartimiento
degradativo favoreciendo el procesamiento.
Receptores de tipo Toll

TLR2, TLR4 Y TLR9 son los principales que reconocen
componentes fúngicos: fosfolipomananos, mananos y
DNA. Requieren de MyD88 para la señalización y la
activación de NF-Kb y MAPK.
 Facilitan la presentación antigénica y la respuesta de
células T.

 TLR2: menos inflamatorio, puede promover TH2 (IL-10)
y Treg (IL-10 y TGF-B).
 TLR4: promueve citoquínas inflamatorias mejora las
respuestas TH1.
 TLR9: reconoce ADN fúngico. Activa NF-Kb y
desencadena IL-12 en infecciones por C. neoformans y A.
fumigatus.

RECEPTORES DE TIPO
NOD (NRL)

 Constituyen una familia de receptores exclusivamente
citoplasmáticos, que representan la contraparte citosólica
de los TLR.
 Captan componentes microbianos que ganan acceso al
citoplasma. Al reconocer a sus ligandos promueven la
activación de vías transduccionales (NF-Kb) o sirven
como plataforma para la formación de inflamasomas
NLRP3 e inducen la producción de IL-1B IL-18.
PATRONES
MOLECULARES
ASOCIADOS
 A DAÑOS
 Los NRL no sólo reconocen a PAMPs , si no también
a DAMPs como ATP, cristales de ácido úrico,
proteínas de shock térmico y fibrina.

 Los principales mediadores de la inmunidad innata frente
a los hongos son los neutrófilos y los macrófagos. Los
pacientes con neutropenia son muy susceptibles a las
infecciones micóticas oportunistas.
 Es probable que los neutrófilos liberen sustancias
fungicidas tales como intermediarios reactivos de oxígeno
y enzimas lisosómicas así como que fagociten para su
eliminación intracelular.





 La acción del complemento frente a una infección
por C. neoformans puede realizarse mediante la vía
clásica o alternativa, con el fin de opsonizarlo y
luego que sea fagocitado.
Células dendríticas y
Macrófagos

 Captan los antígenos, migran a órganos linfoides
secundarios y maduran para poder activar a
linfocitos T vírgenes

DC es el puente entre la inmunidad innata y adaptativa por
la configuración de la respuesta de células T después de
la producción de citoquinas PRR-dependiente. Sólo las
DCs son capaces de activar las células T vírgenes para
generar de por vida la memoria frente a los patógenos.
Las DC incrementa la expresión de moléculas
coestimuladoras en la maduración, y poseen abundantes
PRRS en la superficie celular para la interacción directa
con los patógenos, lo que se traducirá señales de PRRS a
las células T


La respuesta inmune
innata determina el linaje
de
LT
 TH1
La respuesta dominante TH1 correlaciona con una
inmunidad protectora frente a la infección fúngica.
La activación de esta vía está determinada por la respuesta
de la célula dendrítica a la combinación de señales de
TLRs y CLRs provenientes del hongo
A través de la producción de IFN-γ y provisión de ayuda
para la producción de citocinas TH1, instrumentan la
óptima activación de la fagocitosis en sitios de infección.



 Histoplasma capsulatum, un parásito intracelular
facultativo que reside en los macrófagos, se elimina
gracias a los mismos mecanismos celulares que son
eficaces contra bacterias intracelulares.
 Los linfocitos TCD4 y TCD8 colaboran para eliminar las
levaduras que tienden a colonizar pulmones y el encéfalo
de los huéspedes inmunodeprimidos.
INMUNIDAD FRENTE A
MICOSIS SUPERFICIALES
POR DERMATOFITOS

 Los queratinocitos son el primer punto de contacto con
los dermatofitos y modulan la respuesta inmune
produciendo una diversidad de citocinas como:
 IL-8
 TNF
Los neutrófilos y macrófagos son células efectoras finales de
la eliminación de los dermatofitos vía TH1.
Pueden cronificar por liberación de IL-10, propiedades
inmunosupresivas de los mananos o hipersensibilidad
mediada por IgE o IgG4.

 Las infecciones por Cándida suelen comenzar en
superficies mucosas y parece que la inmunidad celular
evita la propagación de los hongos a los tejidos.
 No resulta sorprendente que la inflamación
granulomatosa sea una causa importante de lesión de los
tejidos del huésped en algunas infecciones por hongos
intracelulares.
Respuestas protectivas
por TCD8


 TH2
IL-4 e IL-13 proporcionan las señales para que las células T
naive se diferencien en TH2 favoreciendo la infección
fúngica, respuestas alérgicas y recidivas.


 Funciones: evitan la adherencia, neutralizan toxinas,
opsonización y citotoxicidad mediada por anticuerpo.
 Acciones protectoras: no aumenta la susceptibilidad en su
déficit. Títulos altos en formas graves, presencia de
anticuerpos protectores y no protectores en diversas
proporciones.
 Eficacia depende de: cantidad de anticuerpo,
especificidad, isotipo e idiotipo

ALERGIA A HONGOS

 Es producida por la inhalación de hongos ambientales, en
el segundo contacto, en infecciones debidos a hongos
productores de micosis superficiales (dermatofitos y
Cándida spp)
 Mecanismos de hipersensibilidad de tipo I, mediada por
IgE, de tipo III producida por inmunocomplejos y de tipo
IV debida a la activación de linfocitos TCD4+ con
producción de citocinas de tipo TH1.
Etiología

 Hongos ambientales forman parte de la biota aérea,
no producen infección, actúan activando
mecanismos de la inmunidad a través de sus
antígenos (alergenos) sus esporas pasan al aire,
producen los mismos cuadros de alergia que los
ocasionados por otros alergenos
Patogenia

 Germinación de esporas, liberación de proteasas,
daño epitelial, desgranulación de los mastocitos,
inicio del proceso inflamatorio.
 Contacto de los alergenos con CPAs activación de
macrófagos y eosinófilos, interacción de células
epiteliales (producción de IL-6 e IL-8 ,proteína
quimiotáctica de macrófagos y PG-E.

 Las células dendríticas se unen a alergenos por TLR2,
dectina 1, activan la producción de IL-10 e IL-4 que
conlleva a una respuesta TH2 y produce una alergia
respiratoria por estimulación de células B y
producción de IgE que actúa sobre mastocitos,
liberan histamina y serotonina que producen
vasodilatación edema y aumento de la
permeabilidad capilar

 Si el alérgeno se presenta por MHC de clase I se
induce a una respuesta TH1 se secretan IL2, IL12 y
IFN-γ, se producen granulomas en el intersticio
pulmonar.
 Por una producción de inmunocomplejos debido a la
producción de IgG4 pueden causar fibrosis
intersticial crónica.
RESPUESTA TH17

 Las células TCD4+ efectoras productoras de IL-17
representan un perfil de diferenciación.
 Las células TH17 cumplen un papel destacado no solo en
las infecciones micóticas, sino también en la inmunidad
frente a bacterias extracelulares y fenómenos de
autoinmunidad. Constituye una línea de defensa propia
de la inmunidad adaptativa en las superficies mucosas en
el aparato digestivo, respiratorio y piel y nos protegen de
las infecciones invasivas.


 Las citocinas IL-1, IL-6, IL-21, IL23 y TGF-B
desempeñan un papel importante en la
diferenciación de un perfil TH17.
 IL-1 e IL-6 cumple una función crítica en la
diferenciación.
 IL 21 e IL-23 contribuyen en la expansión.
Mecanismos efectores

 Las células TH17 producen citocinas IL-17A, IL17F, IL-21
e IL-22.
 Las dos primeras expresan una notoria capacidad
proinflamatoria. Actual sobre un abanico de tipos
celulares activando el factor NF-Kb estimulando la
producción de citocinas inflamatorias ( TNF-α, IL-1, IL-6,
GM-CSF y G-CSF), quimiocinas inflamatorias, mucinas,
péptidos antimicrobianos y metaloproteasas que
promueven la infiltración de tejido afectado por células
reclutadas desde la circulación, particularmente
granulocitos neutrófilos.

 La IL-22 media también efectos proinflamatorios
similares pero su receptor se encuentra en
queratinocitos, cel. epiteliales, endoteliales y
fibroblastos pero no en células inmunitarias.


 Las IL-17 A e IL-17F no solo son producidas por células
TH17, sino que también son producidas en altas
cantidades durante la fase temprana de los procesos
infecciosos por diferentes tipos celulares de la inmunidad
innata como NKT y linfocitos Tγδ que puede cumplir un
papel importante en el control de infecciones bacterianas
y micóticas nacientes, en las mucosas intestinal y
respiratorias


Células T reguladoras

 Tienen una actividad antiinflamatoria pero el riesgo
es que se puede limitar la eficiencia de la respuesta
productora.
 Su función sería disminuir el daño a las células
huésped pero podría favorecer la persistencia
fúngica





Figura 4

ROL MEDIADO POR
CELULAS B

 A menudo, los hongos provocan respuestas de
anticuerpos específicos que son protectoras. La
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos,
mediado por los receptores de Fc, tiene una función
importante en la eliminación de algunos hongos.


Técnicas de detección de
anticuerpos

 Inmunodifusión doble en pacientes inmunocompetentes
 Contrainmunoelectroforesis
 Prueba de fijación del complemento
 Elisa
 Wb no estandarizada
Evasión de la
inmunidad



 Los Hongos producen numerosos factores que son
potentes reguladores de la respuesta inmune del
huésped.
 La pared celular es una estructura dinámica que
cambia continuamente a través de los ciclos celulares
del hongo y su transición morfológica

 C. albicans: Los betaglucanos están enmascarados en
las hifas favoreciendo el escape al reconocimiento
por parte de la Dectina 1
 Las conidias del A. fumigatus esta cubierta por
hidrofoninas y melanina que previenen el
reconocimiento inmune.

 P. jiroveci evade la inmunovigilancia cambiando de
expresión de las principales glicoproteínas de la
superficie.
 La cápsula del C. neoformans es el principal ejemplo
de evasión de la respuesta inmune innata ya que
recubre por completo las células de la pared.

 Las cepas virulentas de Cryptococcus neoformans
inhiben la síntesis de ciertas citocinas como TNF e
IL-12 por los macrófagos y estimulan la producción
de IL-10, que contrarresta la activación fagocítica.
 La inmunidad celular es el mecanismo más
importante de la inmunidad adaptativa frente a
infecciones por hongos.


 También pueden escapar de los macrófagos por un
mecanismo de expulsión favoreciendo la latencia y
diseminación del huésped sin producir inflamación.

bibliografia

 Inmunología Celular y Molecular. Abbas – LitchmanPillai. 7ma Edición. Año 2012. Elsevier- Saunders.
 Introducción a la Inmunología Humana. Fainboim y
Geffner. 6ta Edición. Año 2011. Editorial Médica
Panamericana.
 Immunobiology: Janeway´s immunobiology. Murphy
K., Travers P, Walport M. 7th edition. Año 2007.
Garland Science Publisher (en inglés).
 Roitt Inmunología - Fundamentos. 12º Ed. Año 2012.
Editorial Médica Panamericana.
 Murray P, Rosental K, Pfaller M. Mirobiologia Médica
6ta Ed. Elsevier Mosby, 2009.
GRACIAS………………
…………

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5.4 Inmunidad frente a hongos