Epidemiología y demografía sanitaria
Bloque de epidemiología
Tema 12
Estudios experimentales o
de intervención
Dr. Esteve Fernández
¿Qué queremos aprender?
1. El concepto y tipos de estudios de intervención.
2. Las características del diseño de los estudios de
intervención: selección de participantes, aleatorización,
aplicación de la intervención (enmascaramiento) y
seguimiento de los participantes
3. La aplicación de las medidas de asociación e impacto
en los estudios de intervención.
5. Las aplicaciones, ventajas y limitaciones de los
estudios de intervención.
Estructura de la sesión
1. Concepto, uso y tipos.
2. Pasos en la realización de un ensayo clínico.
3. Selección de los participantes.
4. Medida de las variables basales.
5. Aleatorización.
6. Aplicación de la intervención y seguimiento
7. Medida de variables de resultado
8. Análisis de datos.
9. Ventajas y limitaciones.
10.Principios éticos
11.La declaración CONSORT
Materiales para el aprendizaje
0. (Diapositivas de la lección)
1. Lectura recomendada
•
Capítulo 12 libro Piédrola Gil y capítulo6 libro
Gordis
2. Lecturas complementarias
•
Capítulos 14 de Martínez-Navarro y artículos
Aula Global
Concepto, uso y tipos
¿Cómo estudiamos en personas…
… si un nuevo fármaco es eficaz?
… si una técnica quirúrgica es mejor que otra?
… si vacunar previene la enfermedad?
… si detectar precozmente una enfermedad
salva vidas?
Descriptivos
Analíticos
Observacionales
Cohortes
Híbridos
Casos y controles
Transversal
Serie de casos
Ecológicos
Experimentales
Ensayo clínico
Ensayo de campo
Ensayo comunitario
Estudios ecológicos
antes-después
Definición
Estudio en el que el investigador introduce el
elemento que se quiere valorar.
Los estudios de intervención son estudios de
cohortes prospectivos (la exposición se
estudia desde el inicio) y experimentales
Ensayo del MRC (1948): estreptomicina y reposo en cama vs. reposo
en cama en enfermos con TBC pulmonar.
Asignación aleatoria.
107 pacientes: 52 grupo “reposo” y 55 grupo “estreptomicina”
Estudio experimental o de intervención
Población
diana
Población
elegible
Tratados
Sujetos
de estudio
Mejoran
No mejoran
Aleatorización
No
tratados
Mejoran
No mejoran
Tipos de estudios de intervención según el
ámbito en que se realizan
• ensayo clínico
Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones
(procedimientos terapéuticos: medicamentos, técnicas….)
• ensayo de campo o preventivo
Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones
preventivas aplicadas individualmente
• estudio de intervención comunitaria
Estudios para evaluar la eficacia de las intervenciones
preventivas aplicadas a grupos o poblaciones
Ensayo clínico (terapéutico) [clinical trial]
 ensayo fase I: comportamiento del fármaco en
voluntarios sanos (farmacocinética, farmacodinámica,
tolerancia,…)
 ensayo fase II: eficacia del fármaco en pacientes, sin
grupo control
 ensayo fase III: eficacia del fármaco en un grupo de
pacientes en comparación con otro tratamiento en un
grupo control
 ensayo fase IV: en pacientes que toman el fármaco
(postcomercialización) para evaluar su seguridad y
efectividad
Tipos de estudios de intervención según la
asignación de la intervención
Asignación aleatoria: estudios experimentales
• paralelos: dos o más grupos seguidos a lo largo
del tiempo, en el que uno actúa como control
• cruzados: con dos ramas, los grupos experimental
y control se intercambian tras una fase de descanso
Asignación no aleatoria: estudios cuasiexperimentales
• sin grupo control
• con grupo control
– paralelos
– pre-post
– control histórico
Mariscal y Delgado, 2005
Pasos en la realización de un
ensayo clínico aleatorizado
Pasos en la realización de un
ensayo clínico aleatorizado
1. Selección de los participantes.
2. Medida de las variables basales.
3. Aleatorización.
4. Aplicación de la intervención.
5. Medida de variables de resultado
6. Análisis de datos.
Estudio experimental o de intervención
Selección
participantes
Aleatorización
Intervención
Medidas
basales
Medida
variables de
resultado
Análisis de
datos
Tratados
Sujetos
de estudio
Mejoran
No mejoran
Aleatorización
No
tratados
Mejoran
No mejoran
Selección de los participantes
Objetivo: seleccionar los pacientes
más adecuados para responder la
pregunta de investigación
Pacientes
diana
Criterios de inclusión
• características clínicas o
Pacientes
personales
del estudio • equilibrio entre generabilidad y
validez interna
Pacientes
elegibles
Criterios de exclusión
• contraindicaciones con el
tratamiento, con el cumplimiento
(aumentar viabilidad del estudio)
Medida de variables basales
1º: Medida de variables  elegibilidad
Criterios de inclusión y exclusión
2º: Otras medidas para
– establecer sujetos a quien generalizar
– verificar la eficacia de la aleatorización
– descartar que el desenlace esperado al
inicio del estudio
– registrar otros predictores u otras
variables relacionadas
VARIABLES
PACIENTES
Aleatorización
Aleatorización – Asignación al azar
Randomization – Random allocation
Proceso de asignación al azar del tratamiento a
recibir por los pacientes, configurando dos
grupos:
– pacientes que reciben el nuevo tratamiento o
nueva intervención (grupo tratamiento)
– pacientes que reciben un tratamiento conocido
o placebo
¿Por qué aleatorizamos?
Para conseguir una distribución homogénea de
los predicotres, conocidos o no, de la
variable de resultado (y prevenir sesgos y
confusión).
Si tras la intervención (tratamiento) los
grupos difieren en el resultado
(curación) la única variable explicativa
será el tipo de tratamiento, ya que el
resto de variables se distribuye por
igual en ambos grupos.
Borràs et al. BMJ. 2001
Tipos de aleatorización
- Aleatorización simple (números aleatorios)
- Aleatorización por bloques
- Aleatorización estratificada
Características de una correcta aleatorización
1. Lista de asignación realmente aleatoria
2. Aleatorización según el protocolo, sin
interferencias
Aplicación de la intervención
• Enmascaramiento
• Placebo
• Cumplimiento
Enmascaramiento
Proceso por el que se oculta el tipo de tratamiento
que el participante recibe en el ensayo
Enmascaramiento
Abierto
Paciente
Investigador
Analista de datos
Simple
Doble
Triple
ciego
ciego
ciego
Utilidad del enmascaramiento
• dificulta “cointervenciones” del paciente e
investigadores
• previene factores de confusión tras la
aleatorización
• previene sesgos de información (de medida)
en la variable de resultado
pero el enmascaramiento no es siempre posible…
¿Qué intervención hacemos en el grupo
control?
Opción 1: tratamiento habitual aceptado
Opción 2: fármaco no activo de aspecto y
características organolépticas similares al fármaco a
evaluar (= placebo)
¿Qué intervención hacemos en el grupo
control?
Opción 1: tratamiento habitual aceptado
EFICACIA RELATIVA DEL FÁRMACO
Opción 2: fármaco no activo de aspecto y
características organolépticas similares al fármaco a
evaluar (= placebo)
EFICACIA ABSOLUTA DEL FÁRMACO
Cumplimiento terapéutico
Objetivo: asegurar el cumplimiento
•
•
•
•
•
tratamiento de administración sencilla
seleccionar participantes motivados
incluir “períodos de prueba” prealeatorización
informar de la importancia del cumplimiento
monitorizarlo analíticamente
 La eficacia del fármaco no se puede demostrar
si el cumplimiento no es satisfactorio
Seguimiento de las cohortes
Seguimiento
Objetivo: evitar pérdidas de participantes
Las pérdidas son frecuentes en:
• ensayos de larga duración
• ensayos con tratamientos crónicos
• ensayos sobre eventos poco frecuentes
Se pueden prevenir pérdidas:
• recoger información para localizar al paciente
• procurar contactos frecuentes
• usar poblaciones “cerradas” (poca movilidad)
Medida de las variables
de resultado
Variables de resultado
Características de los participantes adecuadas para
describir la eficacia del fármaco o intervención a
evaluar.
Podemos tener:
• variable resultado principal
• variables resultado secundarias
Ej.:
EC nuevo hipotensor (vs. fármaco conocido)
• var result principal: TA
• var result secundaria: morbilidad,
efectos adversos
Análisis de los datos
Análisis de datos
Similar a un estudio de cohortes
Potenciales problemas:
¿y las pérdidas?, ¿y los cambios de grupo?
1. Análisis “por intención de tratamiento”
2. Análisis “por protocolo”
Análisis “por intención de tratar”
(“aproximación pragmática”)
Analizar los datos con los participantes en el grupo
en que fueron asignados en la aleatorización,
aunque no cumplieran con el tratamiento o
cambiaran de grupo
 Infraestima la eficacia del tratamiento
 Acerca la evaluación a las condiciones habituales
 Preserva los beneficios de la aleatorización
Análisis “por protocolo”
(“aproximación explicativa o de eficacia”)
Analizar los datos con los participantes cumplidores
y en el grupo en que han acabado el ensayo
 utilidad sólo para conocer la eficacia en pacientes
que no han presentado efectos adversos
 puede conducir a resultados erróneos (por confusión)
Recordatorio
Medida de la asociación
• Riesgo relativo (RR)
RR = Incid curación fármaco / Incid curación control
– con proporciones de incidencia
– con densidades de incidencia
• Odds ratio (OR)
OR = odds curación fármaco / odds curación control
CURACIÓN
TTO
Sí
No
ACTIVO
a
b
PLACEBO
c
d
pero…
La medida relativa (RR) no informa de la
magnitud del efecto de la intervención
20% / 10%
2% / 1%
 RR=2
 RR=2
Informa mejor del efecto de la intevención la
diferencia de riesgos:
10% – 20%
1% – 2%
 DR= - 10%
 DR= - 1%
Estimación del efecto en los ensayos clínicos
• Incidencia en el grupo de estudio (Ie)
• Incidencia en el grupo control (Ic)
• Riesgo relativo: Ie / Ic
• Reducción absoluta del riesgo (RAR): Ic - Ie
• Reducción relativa del riesgo (RRR): (Ic - Ie) / Ic
• Nº personas a tratar para curar (evitar) un caso
(Number Needed to Treat) = NNT= 1 / (Ic - Ie)
Ejemplo
ECC para valorar si una atención intensiva previene
los episodios de neuropatía en pacientes diabéticos
(en comparación con el régimen de atención habitual)
• Incidencia (%) de episodios de neuropatía en
pacientes diabéticos:
– asignados a tratamiento intensivo: 2,8%
– asignados a la atención habitual (control):
9,6%
 Reducción Absoluta del Riesgo
RAR= 9,6 - 2,8 = 6,8
El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de
neuropatía en 6,8 puntos de %
 Reducción Relativa del Riesgo
RRR= (9,6 - 2,8) / 9,6 = 71%
El tratamiento intensivo de diabetes reduce el riesgo de
neuropatía en un 71 %
Número de Pacientes a Tratar
NNT = 1 / RAR = 1 / 0,068 = 14,7
Se necesita tratar a 15 diabéticos para evitar un caso de
neuropatía.
Una pregunta:
¿Cuál es la relación entre el RR y la RRR?
Limitaciones y ventajas
Limitaciones
 Relativamente costoso en tiempo y dinero
 Poco útil para algunas preguntas de investigación
(motivos éticos o de viabilidad)
 Miden eficacia en condiciones más o menos
ideales, con generalización limitada en muchas
ocasiones
 Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su
ejecución
Potenciales sesgos en la realización de un EC
Pasos en la
realización
de un EC
Selección de
la cohorte
Aplicación
de la
intervención
Seguimiento
de la
cohorte
Posibles
sesgos
Sesgo de
selección
Sesgo de
Sesgo
copor
intervención pérdidas
Medidas
para
evitarlos
Ocultar la
Enmascasecuencia de ramiento
aleatorización de la
intervención
Análisis
“según
intención
de tratar”
Medida de
las variables
resultado
Sesgo de
información
Enmascaramiento
de la
intervención
Rodríguez Artalejo et al. 2001
Ventajas
 Prueba más sólida en que basar inferencias
causales entre dos variables, gracias a la
aleatorización
…. siempre y cuando sean de calidad y estén bien
publicados  declaración CONSORT
Principios éticos
Los 4 principios éticos
Autonomía
Reconocimiento y respeto de la capacidad
de cada persona a ser informado y a
decidir si desea participar.
Beneficencia
Velar por el bienestar del paciente y que
siempre sea superior el beneficio al riesgo
Justicia
Distribución equitativa de los riesgos y
beneficios, sin discriminaciones
No
maleficiencia
La investigación no debe causar daño
(primum non nocere)
Aspectos éticos
Consentimiento informado
Documento en el que el paciente accede a participar (por
escrito) tras haber recibido suficiente in formacóon sobre
el estudio
Autorización por un CEIC
Los EC (y todos los estudios en humanos) deben ser
revisados y aprobados por el Comité Ético de
Investigación Clínica de la Institución en que se
desarrolla
Privacidad, intimidad, confidencialidad y
anonimato
La declaración CONSORT
Consolidated Standards of Reporting Trials
Es una guía de 22 puntos (y un diagrama de flujo), que
pueden utilizar autores, editores, revisores y lectores
para la redacción de artículos sobre EC y para su
valoración
Disponible en Aula Global
Diagrama de la declaración CONSORT
Borràs et al. BMJ. 2001;322:826
Recapitulación
Concepto y tipos
Estudio en el que el investigador
introduce el elemento que se quiere
valorar.
Tratados
Sujetos
de estudio
Analíticos
Experimentales
Mejoran
No mejoran
Aleatorización
No
tratados
Mejoran
No mejoran
Recapitulación
Pasos en la realización
Selección
participantes
Medidas
basales
Aleatorización
Intervención
Medida
variables de
resultado
Análisis de
datos
Recapitulación
Aleatorización
Proceso de asignación al azar
del tratamiento a recibir por los
pacientes, configurando dos
grupos (intervención y control)
Aleatorizamos para conseguir
una distribución homogénea de
los predicotres, conocidos o no,
de la variable de resultado (y
prevenir sesgos y confusión).
Recapitulación
Aplicación de la intervención
Enmascaramiento
Abierto, simple ciego, doble ciego, triple ciego
Placebo
Fármaco no activo de aspecto y características
organolépticas similares al fármaco a evaluar
Placebo
La eficacia del fármaco no se puede demostrar si
el cumplimiento no es satisfactorio
Recapitulación
Análisis de datos
•RR
Curación
TTO
Sí
No
Activo
a
b
Control
c
d
• medidas de impacto
• Reducción absoluta del riesgo (RAR)
• Reducción relativa del riesgo (RRR)
• Nº Personas a tratar para curar (evitar) un caso
(Number Needed to Treat, NNT)
Recapitulación
Limitaciones y ventajas
Limitaciones
Relativamente costoso en tiempo y dinero
Poco útil para algunas preguntas de investigación (motivos éticos o
de viabilidad)
Miden eficacia en condiciones más o menos ideales, con
generabilidad limitada en muchas ocasiones
Aunque difícil, pueden ocurrir sesgos en su ejecución
Ventajas
Prueba más sólida en que basar inferencias causales entre dos
variables, gracias a la aleatorización
Recapitulación
Principios éticos




o
o
Autonomía
Beneficiencia
Justicia
No maleficiencia
Autorización por CEIC
Privacidad y confidencialidad
Epidemiología y demografía sanitaria
Bloque de epidemiología
Tema 12
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de intervención
Dr. Esteve Fernández
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