REUNIÓN CLÍNICA SOCHED
AGOSTO 2011
Dra. Marcela Jiménez M.
UNIDAD ENDOCRINOLOGIA
HOSPITAL REGIONAL – UNIVERSIDAD DE LA FRONTERA
CLINICA ALEMANA
TEMUCO
CASO CLÍNICO
• Nombre
• Edad
: M. J. L. M.
: 16 años
• Antecedentes
: Menarquia : 11 años, CM: V-VII/28-32 días
ITU a repetición desde el 1er año de vida.
• A los 11 años cursa con pielonefritis aguda, se realiza ecografía renovesical, que objetiva la presencia de sólo un riñón a izquierda. Se repite
estudio ecográfico que informa la presencia de un ovario. La familia decide
realizar estudio urológico en forma particular.
• Evaluada por antecedente de ITU recurrente y monorrena, realizandose :
Cintigrama renal (12/2006): monorrena izquierda, riñón en doble sistema
excretor, con discreta hidronefrosis del sistema superior no obstructiva y el
inferior con discreto componente funcional.
CASO CLÍNICO
• Uretero-cistografía (03/2007): normal; Cintigrama renal
estático
(10/2007): Probable ectopía renal cruzada izquierda, sin variación con
exámenes previos.
• A los 12 años, evaluada por endocrinóloga infantil, quien encuentra
paciente de talla baja con estigmas de Síndrome de Turner(ST), con reglas
regulares, asociadas a Dismenorrea de intensidad 8-10/10. Su perfil
hormonal y cariograma confirman Síndrome de Turner. Evaluación de
edad ósea Rx de carpo: 12± 28 m y Test de Clonidina: normal.
•
Se le explica pronóstico de fertilidad, riesgo de menopausia precoz y
posibilidad de derivar para preservar óvulos. La familia decide esperar
evolución natural y uso AINE.
CASO CLÍNICO
• A los 15 años (03/2010), consulta nuevamente a Ginecólogo, por
dismenorrea persistente. Se realiza ecografía ginecológica TA:
impresiona útero bicorne (46 x 28 x 60mm), cavidad uterina
virtual. Endometrio tipo I de 4mm, ovario derecho no se visualiza
e izquierdo con quiste simple 27 x 21mm.
• Se sugiere ecografía TR: útero en AVF 29 x 25 x 10 mm,
endometrio tipo II, ovario izquierdo multifolicular y en región
parauterina derecha formación heterogénea 39 x 30 x 36mm CE:
formación heterogénea parauterina derecha, anexial?.
CASO CLÍNICO
• Derivada a 2ª opinión, se sugiere TAC abdomen y pelvis, por posibilidad de
tumor que requiera manejo quirúrgico. Impresión Tomográfica: Probable
ectopia renal cruzada izquierda, con doble sistema excretor, útero bicorne,
con imagen anexial izquierda.
• Se mantiene control regular trimestral, no ACO, ya que siempre ha mantenido
ciclos regulares y continuar uso de AINE pre inicio de ciclo.
• Mayo 2010, presenta cuadro compatible con abdomen agudo, se realiza
laparotomía exploradora descartándose apendicitis, no encontrando masa
para uterina derecha. En el procedimiento llama la atención ovario derecho
rudimentario y ovario izquierdo normal.
EXAMEN FÍSICO
Talla M
Peso
PA
Cabeza
: 160 cm
Talla P: 172cm, TCG: 160 ± 5 cm
: 47.3 kg
Talla: 142 cm
IMC: 23.5 kg/mt2
: 90/60 mmHg
FC: 84 x min regular
: micrognatia, hipertelorismo leve, orejas implantación baja
paladar ojival
Cuello
: alado, tiroides normal, Cabello: implantación baja
Tórax
: ancho; Mamas: Tanner III, Cardiaco: RR2T, s/soplos
Pulmonar : MP +, SRA
Abdomen : BDI, masa(-), RHA (+)
Extremidades: 4° metacarpiano corto, cúbito valgo (+)
ROT (+) simétrico, edema (-)
Vello púbico : Tanner III, clitoromegalia: (-).
TABLA DE EXÁMENES
Exámenes
30/03/07
26/07/10
20/10/10
09/03/11
F folicular precoz
Glicemia (mg/dL)
Crea /Urem (mg/dL)
Ca / P (mg/dL)
F. Alcalinas U/L
Na/K/Cl (mEq / L)
76
0.6
0.98/
9,3 / 4,6
261
140/4.0/104
139/3.8/105
16.6
1.84/1.4/ (-)
188
12.02
1.75
FSH(mlU/ml)
56.7
5.5
LH(mUI/ml)
54.6
10.8
Estradiol (pg/mL)
67.4
90
LDH (U/L)
PRL (ng/mL)
TSH (uUI/L) /T4L / TPO
DHEAS (ug/dL)
Ca 125 (vn <35)
23.61
5.35
43
88
241.4
22.15
ESTUDIO CROMOSÓMICO
RECUENTO
N° cromosomas:
N° mitosis analizadas:
44
RESULTADO( cariotipo):
45X/ 47,XXX
COMENTARIOS
Con bandeo GTG (550 Bandas) se detectó aneuploidía
del comosoma X en mosaico, compuesto por dos
líneas celulares alteradas: una 45,X en 94% de las
metafases y otra 47,XXX en el 6% de las metafases.
:
45
47
46
47
03
48
49
Total
50
Laboratorio de Citogenética Molecular;
Instituto de Nutrición y tecnología de los alimentos, INTA
Universidad de Chile.
ESTUDIO FISH
Resultado: nuc ish X(DXZx1, SRY-) ⌠119⌡/(DXZx1,SRYx1) ⌠20 ⌡/(DX1x3, STY-) ⌠8⌡
Comentarios: En el análisis de 147 núcleos se observó: 119 con una copia
del centrómero del cromosoma X; 20 núcleos con una copia del
centrómero del cromosoma X y una copia del del gen SRY; 8 con
tres copias del centrómero cromosoma X.
CONCLUSIÓN: El gen SRY se observa en mosaico en los núcleos con una copia
del cromosoma X. No se observo señal para el gen SRY en con
tres copias para el centrómero X.
Laboratorio de Citogenética Molecular;
Instituto de Nutrición y tecnología de los alimentos, INTA
Universidad de Chile.
Diagnóstico:
1.- Síndrome de Turner mosaico (STM)
FISH en mosaico (+)
2.- Eumenorrea
Temas a revisar:
1.- Síndrome Turner(ST) , cariotipo, incidencia.
2.- Síndrome Turner asociado SRY,
¿Cuándo buscar SRY ?
¿Cuál es la Implicacia de la presencia de SRY?
3.- Fertilidad en pacientes portadoras STM.
Síndrome Turner(ST)
• Disgenesia gonadal con cintillas ováricas rudimentarias,
debido a una anomalía
o ausencia de uno de los
cromosomas X en todas las líneas celulares. Descrito por Dr.
Henry Hughbert Turner. Congreso Anual de la Association for
the Study of Internal Secretions en 1938.
• 60% de los ST presentan pérdida total del cromosoma X. La diferencia
presenta una anomalía estructural en uno de los cromosomas X, mosaicismo.
• El 99% , de los frutos de la concepción 45/XO, terminan en abortos.
• 1% es responsable de la incidencia ST, 1/2500 – 1/5000 niñas nacidas vivas.
• Prevalencia 25 a 55 / 100.000 mujeres.
• Causa más frecuente es la No disyunción durante la meiosis. El cromosoma X
materno queda retenido en el 70% de los casos ; en el 30% queda retenido
el cromosoma X paterno.
Gravholt C. et al, Br Med J 312: 16, 1996.
ST, cuadro clínico
• Fenotípicamente mujeres.
• Talla baja (100%), infantilismo sexual.
• Gónadas acintadas: tejido estromal fibroso blanco, 2-3cm
de longitud y 0,5 de ancho, no contiene óvulos ni derivados
foliculares.
• Otras alteraciones congénitas son: cuello alado(25%), paladar ojival (38%),
implantación baja de las orejas (78%), cúbito valgo(47%), tórax en escudo,
implantación baja del cabello en el cuello(42%), 4° MTC corto(37%),
extremidades inferiores cortas, anomalías renales (94%) y cardiovasculares
(20- 71%).
• Enfermedades autoinmunes: Tiroiditis Hashimoto, Enfermedad de Addison,
Alopecia y vitiligo.
• Otras : Resistencia Insulina, Dislipidemia, Hipertensión y Sordera progresiva .
Turner HH; Endocrinology 28:266, 1938.
Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.
Citogenética, 257 pacientes
portadoras de ST
Las mujeres con múltiples cromosomas X (47/XXX) presentan un desarrollo y
función reproductiva normales, puede existir mayor frecuencia de retraso
mental, amenorrea 2a o eunucoidismo.
Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.
Diagnóstico molecular, fluorescencia
FISH
Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.
DISTRIBUCIÓN DE CARIOTIPO
ESTUDIO EN POBLACIÓN CHILENA
Estudio de 58 mujeres
evaluadas por endocrinólogos
en un período de 2 años.
Mansilla et al; JPEM; 16:(8): 1157-63,2003.
ST MOSAICO, PREVALENCIA
CROMOSOMA Y
EN DIFERENTES PAISES
Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.
ST MOSAICO, CROMOSOMA Y
EN AMÉRICA
PAÍS
CARIOTIPO
%
casos/n° total
México
45X0
9,3
10/107
Venezuela
45X0
7,6
4 /52
Brasil
45X0
3,3
4/122
Chile
45X0
6,8
4/58
Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.
RESULTADOS; ANÁLISIS DE SECUENCIA e
HISTOLOGIA EN PACIENTES CON
MATERIAL CROMOSOMA Y
PCR para cromosoma Y: 4 pacientes positivos.
Dos de los cuales autorizaron ooforectomia profiláctica.
Mansilla et al; JPEM; 16:(8): 1157-63,2003.
ELECTROFORÉSIS POR PCR,PARA SRY,
TSPY y DYZ3
Mansilla et al; JPEM; 16:(8): 1157-63,2003.
ST asociado a SRY
• Muchos estudios muestran presencia de cromosoma Y. La frecuencia
con que se puede detectar en sangre periférica es variable (4-5%).
• En un 3-5% , no se identifica por FISH, sin embargo el análisis molecular
por amplificación de DNA para gen Y (repeticiones microsatélite)
pueden identificar un 2 – 4% adicional.
• La presencia de SRY en pacientes con ST puede llegar 10 -15%
• El estudio molecular en pacientes con ST se plantea por dos razones:
• Asociación a mosaicismo en un segundo cromosoma X o Y.
• La presencia de SRY, se asocia al desarrollo de gonadoblastoma.
Alvarez- Nava F et al; J Pediat; 142:336,2003.
Page DC; Lancet; 343: 240, 1994.
ST asociado a SRY
• La incidencia de gonadoblastoma es discutida.
• La prevalencia descrita en pacientes ST, no va más allá de un 12%.
• En pacientes ST con cromosoma Y (+), la incidencia de
gonadoblastoma puede alcanzar un 25%.
• El análisis de pacientes ST que presentaron gen gonadoblastoma
(GBY), pequeña región en el brazo corto del cromosoma Y cercana
al centrómero, por tanto es importante dónde se localiza Y.
Alvarez- Nava F et al; J Pediat; 142:336,2003.
Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.
Screening SRY en pacientes ST
• La Academia Americana de Pediatría (AAP):
• Enfatiza que niñas con ST, pueden tener un adecuado estudio
citogenético con un FISH.
• Realizar FISH, siempre frente a signos de virilización y STM.
• No recomienda PCR para gen Y de rutina.
• Es prudente considerar tres factores:
1.- El grado de evidencia , que existe para decir que todo paciente con
cromosoma Y desarrolla un gonadoblastoma.
2.- Posibilidad de cirugías innecesarias, al considerar solamente FISH (+)
3.- Considerar que el gonadoblastoma no es un tumo maligno per se.
Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005.
GONADOBLASTOMA
• Gonadoblastoma: tumor con componente ovárico, granulosa tipo Sertoli
y células tecales tipo Leyding.
• Si el tumor está compuesto por células germinales adquiere malignidad
al invadir el estroma ovárico, constituyendose en un germinoma o
seminoma.
• Su incidencia aumenta en la segunda década de la vida.
• La indicación de gonadectomía es controversial.
• La presencia de cromosoma Y en este grupo, no siempre se asocia a
virilización, por tanto la ausencia de estas características no excluye la
posibilidad de que exista material Y en el análisis de DNA.
• Recomendación de ooforectomia profiláctica:
• Pacientes menores con cariotipo con gen Y o fragmento de él(PCR).
• Cromosoma Y oculto (controversial).
Mansilla et al; JPEM; 16:(8): 1157-63,2003.
Stratakis C et al; The Endocrinologist; 15:27,2005
Fertilidad en pacientes portadoras STM
• Las mujeres ST con reglas regulares pueden lograr una gestación.
• 30% de los hijos pueden tener anomalías congénitas (Espina bífida y Sd Down).
• Durante el embarazo de mujeres con ST pueden ocurrir episodios
aórticos mayores (aneurisma, alteración a nivel del nacimiento aórtico,
disección o rotura). Riesgo de muerte es ≥ 2%.
• Recomendaciones previo al embarazo:
• Evaluación cardiológica.
• Radiografía de tórax, ecocardiografía y RM tórax.
• Alternativas para lograr gestación: Ovocitos de donantes
Criopreservación
Lutjen et al; Nature 307: 174, 1985.
Fertilidad en pacientes portadoras STM
• DONACIÓN ÓVULOS (OD):
• En 1983, se comunica primer embarazo con éxito.
• 1984, se publica el primer embarazo mediante donación de óvulos,
FIV y transferencia a una receptora.
• 1985, primer embarazo con éxito con donación de ovocito, FIV en
una mujer con falla ovárica.
• Se logra donación de ovocitos de donantes jóvenes sanas después de
una hiperestimulación ovárica controlada y espermatozoides de la pareja
masculina de la receptora; a continuación los embriones resultantes se
transfieren al útero de la receptora.
• Indicaciones: Falla ovárica, enfermedad genética, reserva ovárica baja e
inaccesibilidad ovárica.
Gravholt C. et al, Br Med J 312: 16, 1996.
Complicaciones en mujeres ST
durante el embarazo después OD
PAHD: desórdenes de PA asociados al embarazo
PIH : hipertensión inducida por el embarazo
PE
: pre-eclampsia
Chevalier N et al, JCEM 96(2): E260- E267.
Fertilidad en pacientes portadoras STM
CRIOPRESERVACIÓN:
• Tejido ovárico: la criopreservación y autotransplante de tejido ovárico
ofrecen la posibilidad de restablecer la función reproductiva en mujeres
que reciban quimio y/o radioterapia.
• Transplante ortotópico: de un autoi-injerto ovárico, podría permitir
un embarazo natural si TF se encuentran intactas.
• Transplante heterotópico: en antebrazo o abdomen.
• Ovocitos: se rescatan después de una estimulación ovárica.
• Las tasa de embarazo después FIV con ovocitos congelados es baja.
El ovocito maduro es frágil, se daña fácilmente en la congelación
debido a su tamaño, contenido de agua.
• Vitrificación, se utiliza alta dosis de crioprotector. Solidifica la célula
sin formación de hielo.
Yoon TK et al. Fertil Steril 74:180, 2000.
Huang J.Y.J. et al Human Reprod, 23(2) 312: 16, 2008.
CRIOPRESERVACIÓN
Huang J.Y.J. et al Human Reprod, 23(2) 312: 16, 2008.
ST mosaico, 45X0/47XXX
• Este mosaico es poco frecuente.
• El primer caso 45X0/47XXX, descrito por Dr. Jacobs et al 1959.
• Talla baja, estigmas de ST con desarrollo de características
sexuales 2°.
• Pueden lograr embarazo espontáneo, aunque existe alto riesgo
de : abortos, nacimientos prematuros, neonatos con
malformaciones congénitas y accidentes maternos.
Bouchlariotou S. et al, J Mater fetal and NM 24(5): 668, 2011.
REPORTE EMBARAZOS ESPONTÁNEOS
PACIENTES ST
Bouchlariotou S. et al, J Mater fetal and NM 24(5): 668, 2011.
CONCLUSIONES
• Síndrome de Turner, es una disgenesia gonadal, en el 50% se
encuentra cariotipo 45X0.
• Pacientes que presentan más de dos cromosomas X, pueden tener una
función y vida reproductiva normal.
• Realizar FISH para cromosoma Y: pacientes con STM y aquellas con
signos de virilización.
• El estudio de cromosoma Y mediante técnica PCR, es más sensible.
Permite realizar estudio de las diferentes regiones del Y (SRY, TPSY,
CY), que de estar alteradas se asocian directamente a mayor riesgo de
gonadoblastoma.
CONCLUSIONES
• Gonadoblastoma, puede ser maligno(60%), si es invasor y entonces
se habla de disgerminoma.
• El estudio de biología molecular permite una recomendación precisa
de gonadectomía profiláctica.
• Mosaicismo para X y/o Y es un hallazgo frecuente (10-25%) en
pacientes portadoras de ST.
• Las portadoras de ST que deseen embarazo deben:
• Realizar evaluación cardiológica pregestacional.
• Estar en conocimiento que enfrentarán un embarazo de alto
riesgo obstétrico.
PAISAJE
GRACIAS…
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