Sistema Parasimpático:
1. Agonistas colinérgicos.
2. Antagonistas muscarínicos y nicotínicos.
Farmacología UCIMED, 2013.
Dra. Carmen Ma. Sánchez Arredondo
Especialista en Anestesiología, Hospital México
Msc. Farmacología
Introducción a la anatomía del
S. Nervioso autónomo
S. Nervioso parasimpático o craneosacral.
S. Nervioso simpático o toracolumbar
S. Nervioso parasimpático o
craneosacral
•
•
•
•
División anatómica
No es división según neurotransmisor
La mayoría de fibras que salen del SNC son
colinérgicas: pregangliónicas eferentes autonómicas y
no autonómicas somáticas (fibras motoras al músculo
liso)
La mayoría fibras posgangliónicas parasimpáticas y
algunas simpáticas son colinérgicas (glándulas
sudoríparas)
Receptores autonómicos
Receptores colinérgicos
•
Muscarínicos 1, 2, 3, 4, 5
•
Nicotínicos N, M
Receptores adrenérgicos
•
α
•
β
•
dopaminérgicos
Receptores colinérgicos: responden a la acetilcolina
R. Muscarínicos: asociado a proteína G
R. Nicotínicos: canal iónico:
NM muscular (placa motora)
NN neuronal (ganglios vegetativos, c.romafines Med.Suprarrenal)
Nicotínico neuronal Central (SNC).
Tipos de receptor y localización
M1: neuronas del CNS, N postgangliónicas simpáticas, alg sitios
presinápticos.
M2: músculo liso de miocardio, SNC, algunos sitios presinápticos
M3: Gl exocrinas, musculo liso de vasos y endotelio, neuronas del
SNC
M4: SNC, Terminaciones de N vago
M5: endotelio vascular principal SNC, neuronas del SNC
NN: Neuronas postgangliónicas, algunas presinápticos colinérgicas
NM: placa motora neuromuscular
Muscarinicos: tipo canal asociado a proteína G. Distribuido en SNC,
neuronas ganglionares , tejidos periféricos.
R. Nicotínicos: tipo de canal iónico. Distribuido en
membrana motora, membrana de células
ganglionares simpáticas y parasimpáticas, SNC.
Receptores Muscarínicos
•
•
•
•
M cerebro y nervios (sus agonistas han sido
involucrados en el tratamiento de Alzheimer);
neuronas ganglionares ej plexo mientérico de mucosa
gástrica
M : corazón
M: tejidos periféricos: corazón, células musculares lisas
secretoras.
M: N ganglionares, vasos deferentes, útero, glándulas
secretoras y m. Liso
órgano
actividad
receptor
Musculo circular iris
contrae
M3
Musculo ciliar
contrae
M3
Nodo sinuatrial
desacelera
M2
contractilidad
disminuye
M2
Endotelio de vasos corazón,
cerebro y vísceras
Sintetiza FRDE
M3,M5
Musculo bronquial
relaja
3
paredes
contrae
M3
esfínter
relaja
M3
Pared de vejiga
contrae
M3
esfínter
relaja
M3
útero
contrae
M3
Pene y gl seminales
erección
M
Piel Glándulas ecrinas
(simpática)
aumenta
M
Ojo
corazón
Vasos sanguíneos
TGI
genitourinario
Farmacología del Sistema Parasimpático:
1. Agonistas Colinérgicos
Estimulantes de receptores colinérgicos
nervio
Musculo liso y corazón
Glándulas y
endotelio
reversible
alcaloides
Drogas indirectas
muscarínicos
Esteres de colina
Drogas actúan
directo
irreversible
receptores
ACH
nicotínicos
Placa neuromuscular
Células de
ganglios
autonómicos
Agonistas colinérgicos
parasimpaticomiméticos
•
•
•
Sustancias que tienen acción semejante a la acetilcolina.
A. Acción directa: activa directamente receptores
Muscarínicos o Nicotínicos
B. Acción indirecta: inhiben la enzima AchE,
aumentando concentración de acetilcolina en los
receptores. Algunos inhiben las Butirilcolinesterasa*.
Agonistas colinérgicos
•
•
Directos
Indirectos
Agonistas colinérgicos
Acción Directa
A. Esteres de colina
Acetilcolina* , metacolina.
Carbacol *y betanecol.
B. Alcaloides naturales:
Muscarina , nicotina
Pilocarpina , arecolina y aceclidina
F. de síntesis:
Oxotremorina
Absorción, distribución y metabolismo
Esteres de colina: hidrofílico-insoluble en lípidos.
Pobre absorción y distribución en SNC. Acetilcolina rápidamente
hidrolizada.
Alcaloides terciarios( pilocarpina, nicotina): liposoluble. La
muscarina es menos absorbida
Excretadas por riñón.
Mecanismo de acción:
Agonista de receptor muscarínicos en células cardíacas
aumenta el flujo de potasio pero en musculo liso y c.
ganglionares es al contrario.
Agonista del receptor nicotínico: permite apertura del canal
iónico, el flujo del sodio y potasio es según gradiente de
concentración; causando despolarización. El bloqueo continua
mientras el agonista continúe en el receptor “ bloqueo de
despolarización”
Efectos de los estimulantes directos
del receptor colinérgico
Órgano
Respuesta
Ojo
Musculo circular iris
Contrae- miosis
Musculo ciliar
Contrae- visión cercana
Corazón
Nodo sinuatrial
Desacelera (cronotrópico negativo)
atrio
Disminuye fuerza contractil – inotrópico negativo
Nodo atrio ventricular
Disminuye velocidad de conducción (dromotrópico negativo), aumenta período
refractario
ventrículos
Disminuye fuerza contractil ligeramente
Vasos sanguíneos
Arterias y venas
Dilatación vía FRDE, constriccción a altas dosis
Pulmón
Músculo bronquial
contrae
Glándulas bronquiales
Estimula
TGI
motilidad
Aumenta
esfínter
Relaja
secreción
Estimulación
Genitourinario
detrusor
aumenta
Trígono y esfínter
relaja
Glándulas
ecrinas (sudoración), lacrimal,
nasofaringeas
secreción
Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos
Acción Directa
Ocular: contracción de la pupila- miosis (esfínter del iris)
facilitando drenaje de humor acuoso. Reduciendo presión
de cámara anterior del ojo.
Contraen músculo ciliar: visión cercana
Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos
Acción Directa
Vías respiratorias: Sx principalmente en asmático.
Constricción del musculo liso.
Estimulan C. mucosas con aumento en secreción de
líquido, iones, glicoproteína de tráquea y bronquios.
Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos
Acción Directa
•
Sistema cardiovascular: reducción de FC, disminución
fuerza de contracción (inotrópico negativo), velocidad
de conducción en nodo atrioventricular
(dromotropismo negativo), vasodilatación generalizada
arteriolar.
•
Aparato gastrointestinal: aumentan la actividad
motora y secretora ácida de todo el aparato, aumento
en actividad de glándulas salivales; aumentan
peristálsis, tránsito intestinal (heces diarreicas y cólicos
intestinales)y relajación de esfínteres.
Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos
Acción Directa
•
•
Vías urinarias: estimulan detrusor, relajan trígono y el
esfínter de la vejiga, favoreciendo la micción.
Glándulas exocrinas: estimulan secreción de
glándulas sudoríparas, salivales.
• Unión Neuromuscular: inmediata despolarización.
Fasciculaciones de unidades motoras independientes, y
luego bloqueo de transmisión persiste aun cuando la
membrana este repolarizada.
• Otras glándulas: lacrimales, nasofaríngeas, sudoración
Efecto farmacológico de Agonistas colinérgicos .
Acción Directa
SNC : Receptores muscarínicos (SNC) y nicotínicos
(Medula)
•
ésteres de colina: difícilmente atraviesan la barrera
hematoencefalica, sus efectos centrales son mínimos.
•
Los alcaloides: pilocarpina, oxotremorina, si entran produciendo
toxicidad: espasticidad, ataxia, temblor.
•
Oxotremorina: antinocicepción, tremor, hipotermia.
•
Nicotina: activa-desensibiliza, mayor liberación de dopamina
relacionada con la adicción al tabaco. Desensibilización sostenida
relacionada a régimen con nicotina para cesación de fumado.
•
Reacciones adversas de los colinérgicos
de acción directa
Por activación generalizada: Náusea, vómito, dolor
subesternal, constricción bronquial, bloqueos de
conducción cardíaca, diaforesis, espasmos intestinales,
salivación, dificultad de acomodación ocular.
Agonistas colinérgicos de acción indirecta:
fármacos inhibidores de Ach E
Mecanismo de acción:
Inhiben la enzima acetilcolinesterasa que hidroliza la
acetilcolina. La acetilcolina liberada por los impulsos
nerviosos se acumula en los receptores Muscarínicos y
nicotínicos.
Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de
Ach E
1. Carbamatos:
Clínica: Fisostigmina, neostigmina, piridostigmina,
rivastigmina.
Agrícolas: baigón, carbaril
2. Alcohol simple: edrofonio
3. Organofosforados: Inactivación irreversible, muy
liposolubles.
Oftálmicos: isoflurato, ecotiopato.
Insecticidas: paratión, malathion, paraoxon.
4. Otros: galantamina, tacrina, donepezilo.
Amonio cuaternario: edrofonio + Acido carbámico: neostigmina,
piridostigmina: absorción pobre, insoluble en lípidos, casi no van a
SNC
Amina terciaria, carbamato: fisostigmina. Bien absorbida a SNC
Derivados del ácido orgánico fosfórico : organofosforados: Bien
absorbido por SNC, piel, pulmón intestino
Ecotiopato es excepción, es bien estable en solución acuosa, uso
oftálmico.
Mecanismo de acción:
Inhibición de la acetilcolinesterasa, pero la butirilcolinesterasa
también.
AchE :Acetila la enzima liberando colina.
Los inhibidores de la colinesterasa se unen al sitio activo de la enzima
impidiendo la union de la acetilcolina. Aumentan la concentración de
la acetilcolina endógena en el receptor colinérgico.
Con organofosforados la enzima es fosforilada, su unión es muy
estable y entra en un proceso de envejecimiento (más difícil de
separar)desde 10 min - 48horas.
Edrofonio: 2-10 min
carbamatos;: 30 min- 6h
Efectos en diversos órganos:
Principalmente TGI, Cardiovascular.
• SNC ( organofosforados, rivastigmina, tacrina, donepezil):
los liposolubles-activación en EEG. Altas concentraciones;
convulsiones, coma, paro respiratorio. No atraviesan al
SNC: neostigmina y edrofonio
• S. Cardiovascular: Pueden aumentar actividad simpática o
parasimpática. Predominan en corazón los parasimpáticos.
Ptes Alzheimer en tx a veces hipertensión.
A dosis altas: paro cardiaco, bradicardia severa, hipotensión.
Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de
Ach E
Sistema cardiovascular:
•
dosis bajas: bradicardia moderada, reducción de
contractilidad auricular.
•
dosis altas: fuerte reducción de gasto cardíaco e
hipotensión arterial.
Agonistas colinérgicos de acción indirecta: fármacos inhibidores de
Ach E
Órganos diversos : aumento del tono de
bronquiolos
(bronconstricción), secreción gl. lacrimales, sudoríparas salivales
acino- pancreáticas.
A dosis bajas podrían estimular la transmisión simpática como
parasimpática de ganglios vegetativos pero a dosis altas la
bloquean por la despolarización permanente de receptores
nicotínicos.
Agonistas colinérgicos de acción indirecta:
fármacos inhibidores de Ach E
•
•
Ojo hiperemia, miosis, contracción del músculo ciliar (alteración de la
acomodación, dificultad de visión cercana)
Aparato genitourinario estimulan tono, peristálsis. (tx para íleo
paralítico), cuadros diarreicos, dolor tipo cólico. Aumentan secreción
gástrica, aumentan peristálsis de uréteres, contracción del detrusor,
facilitando la micción en caso de atonía vesical.
Unión neuromuscular:
Placa motora: aumentan y prolongan acción de acetilcolina, permite
restablecer adecuada transmisión
(si hay antagonistas como relajantes
musculares o por anticuerpos)
• Terapéutico: a bajas dosis intensifica la función fisiológica de la
acetilcolina, incrementando la fuerza muscular.
• A altas dosis: fibrilación muscular, fasciculación, bloqueo no
despolarizante ej succinilcolina.
Usos terapéuticos de los inhibidores de colinesterasas
clase
usos
duración
Alcohol
edrofonio
Miastenia Gravis, ileus, arritmias .
5-15 min
Carbamatos y
relacionados
neostigmina
Miastenia, ileus, atonía de vejiga o
intestino, revertir la relativa
deficiencia de ACh en el bloqueo
neuromuscular
0.5-2 hr
piridostigmina
miastenia
3-6 hr
fisostigmina
glaucoma
0.5-2 hr
ambenonium
miastenia
4-8 hr
demecarium
glaucoma
4-6 hr
glaucoma
100 hr.
Organofosforados
ecotiopato
Usos terapéuticos de los fármacos
colinomiméticos
Evento clínico
fármaco
Parálisis motora
neostigmina (se asocia con fármaco antimuscarínico)
Miastenia Gravis
dx (edrofonio), el tx (neostigmina o piridostigmina).
Ileo paralítico
Betanecol
Retención gástrica, distensión abdominal postQx
Betanecol
Megacolon congénito o ileo adinámico por fármacos.
Reflujo gastroesofágico o gastroparesia
Betanecol
Atonía vesical, postoperatoria o postparto, casos de vejiga
hipotónica de origen miógeno o neurógeno. Retención de
orina, y vaciamiento insuficiente si no hay obstrucción
orgánica
Betanecol, neostigmina
Betanecol
Retención urinaria
Aumento salivación: por S. Sjögren´s
Pilocarpina
Glaucoma
Pasado : Pilocarpina,ecotiopato, demecarium.
Taquiarritmias supraventriculares
edrofonio
Intoxicación con antimuscarínicos-antidepresivos tricíclicos,
atropina, antipsicóticos.
Fisostigmina- entra SNC
Alzheimer
Donezepil, galantamina,rivastigmina. Tacrina ( toxicidad
hepática)
Farmacos colinomiméticos- Subclase
Esteres de colina-directo
Betanecol- metacolina
Carbacol- acetilcolina
Directo-alcaloides o sintéticos
pilocarpina
Cevimelina similar a pilocarpina
Directo, agonista nicotínico
nicotina
Vareniclina- uso para cesación de fumado
Inhibidores de colinesterasa de corta acción
(Alcohol)
edrofonio
Inhibidores de colinesterasa de acción intermedia
Neostigmina- rivastigmina-piridostigmina
Inhibidores de colinesterasa de larga acción
ecotiopato
malation
paration
Sistema parasimpático.
2.Antagonistas muscarínicos y nicotínicos.
Parasimpaticolíticos
Antagonistas muscarínicos
•
Inhiben de forma preferente y competitiva R colinérgicos muscarínicos.
Esta selectividad se puede perder por usar dosis elevadas/ por
modificaciones estructurales químicas que bloquen R. nicotínicos.
•
Prototipo es la atropina
•
Los bloqueadores nicotínicos son los bloqueadores ganglionares y
neuromusculares
Antagonistas muscarínicos
Clasificación según origen, estructura, selectividad.
Origen
Naturales: atropina y escopolamina
Sintéticos o semisintéticos: glicopirrolato, ipratropio, tiatropio,
homatropina, tolterodina, pirenzepina, telenzepina, tripitamina,
darifenacina.
Antagonistas muscarínicos
Estructura química
Estructura terciaria: Atropina, escopolamina, benzotrapina,
homatropina, tropicamida, diciclomina, trimebutina, tolterodina,
pirenzepina, telenzepina, tripitamina, darifenacina.
Atraviesan barrera hematoencefalica (se usan como
antiparkinsonianos), se absorben fácilmente
Estructura cuaternaria: metescopolamina, ipratropio, tiotropio,
bitilescopolamina, glicopirrolato.
Acción local, poca absorción, no atraviesan barrera hematoencefalica,
Antagonistas muscarínicos
Según selectividad:
a.
No selectivos: Atropina, escopolamina, benzotropina, diciclomina,
tropicamida, tolterodina, homatropina, metescopolamina,
butlescopolamina, ipratropio, tiotropio.
b.
Selectivos: M1: pirenzepina y telezepina; M2: tripitamina; M3:
darifenacina.
Química y farmacocinética
Prototipo: Atropina ( Hyoscyamina) (Derivada de la Planta Atropa
Belladona ) y Escopolamina (hyoscina) : aminas terciarias.
Antihistamínicos, antipsicóticos, antidepresivos.
Los sintéticos aminas cuaternarias tienen reducidos efectos en SNC
Absorción: aminas terciarias son bien absorbidas desde intestino y
conjuntivas.
Las cuaternarias poca absorción.
Distribución: a. terciarias penetran SNC. A. Cuaternarias
relativamente pobre.
Metabolismo y excreción: aprox 13 hrs, 50% incambiable por orina.
Sale de los órganos pero en ojo efectos por aprox 72 hrs.
Antagonistas muscarínicos Atropina y Escopolamina,
Farmacocinética
Atropina y escopolamina se absorben bien, penetran la barrera
hematoencefalica y placentaria, mucosas y conjuntivas.
Mecanismo de acción:
Atropina da bloqueo reversible, altamente selectivo para
receptores muscarínicos, pobre para los nicotínicos.
No selectiva entre los muscarínicos.
Los compuestos sintéticos son poco selectivos para los
receptores muscarínicos y nicotínicos
Su efectividad varía según el tejido.
Orden de aparición de la acción:
•
•
•
•
•
Glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas
Músculo liso vascular y sistema de conducción cardíaca
Músculo liso ocular
Tubo digestivo y vías urinarias.
Glándulas. de secreción gástrica y receptores muscarínicos de
ganglios vegetativos.
Acciones
•
Glándulas exocrinas: Bronquiales (inhibe hipersecreción); gástricas (
inhibe estimulación de acido gástrico)
•
Relajación músculo liso: Broncodilatación (ipratropio), espasmolísis
biliar o renal (escopolamina), disminuye tono de la pupila
•
Cardioaceleración
•
Efectos en SNC: (escopolamina) agitación psicótica, prevención de la
cinetósis.
Efectos de antagonistas muscarínicos naturales
atropina y escopolamina
Tubo digestivo: motilidad y función secretora disminuida.
Sequedad de boca; TGI: inhibe tono y peristálsis, retrasa vaciamiento
gástrico, menos efectiva en reducción de pepsina y ácido. En Intestino
delgado y grueso: Reduce tono y peristálsis
Vías urinaria: relaja musculo liso vesical y de uréteres. Perjudicial cuando
hay obstáculo orgánico (hipertrofia prostática). Puede propiciar retención de
orina.
Glándulas de la sudoración: suprime el sudor termoregulado. Bloqueo de
fibras colinérgicas simpáticas. Puede causar aumento de la temperatura, en
adultos solo con altas dosis pero en niños con dosis usuales “ fiebre
atropinica”
Efectos de antagonistas muscarínicos naturales
atropina y escopolamina
Aparato cardiovascular: aumentan la frecuencia automaticidad del nodo SA,
la velocidad de conducción auriculoventricular, eliminación en corazón del
tono vagal, bloquean las respuestas miocárdicas reflejas mediadas por el
vago.
Acción directa en vasos es mínima; dosis altas pueden dar vasodilatación
(rubor y calor)
Efectos de antagonistas muscarínicos naturales
atropina y escopolamina
SNC:
Atropina:
Dosis normales: atropina sin efecto.
Altas dosis: excitación, nerviosismo, irritabilidad, nerviosismo,
desorientación, alucinaciones y delirio.
Dosis muy altas: depresión central, coma y parálisis bulbar
Escopolamina: somnolencia
Ambos pueden interferir con la recepción, almacenamiento y
recuperación de información, (importante en ancianos)
Efectos de antagonistas muscarínicos naturales
atropina y escopolamina
Sistema ocular: bloquea las respuestas del esfínter del iris resultando una
actividad simpática sin oposición: midriasis. Relajación del músculo ciliar del
cristalino (perdida capacidad de acomodación/ciclopléjia). Fotofobia, visión
borrosa.
Glandulas Secretoras: se bloquea la sudoración (piel caliente/intoxicación),
aumento de temperatura, inhiben parcialmente la secreción lacrimal.
Aparato respiratorio: disminuye secreción de GL mucosas de nasal,
faringolaríngea, traqueal y bronquial, broncorelajación.
Aplicaciones terapéuticas
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Hiperactividad gastrointestinal (colon irritable, cólicos)
Vejiga hiperactiva
Anestesia: disminuir secreciones, impedir aparición de reflejos
vagales.
Oftálmicas: midriasis, ciclopléjia
Enfermedad Cardiovascular: bradicardias, bloqueos
Enfermedad respiratoria: disminuir secreciones y bronco constricción
Úlcera gastrointestinal.
Aplicaciones terapéuticas de bloqueadores muscarínicos
SNC
Parkinson
Mayoría de antimuscarínico
Vértigo
Escopolamina y antihistamínicos con efectos muscarínicos
Oftalmológicos
Revisión de retina
No deben usarse solo para midriasis, solo que se requiera prolongada
acción. Homatropina y tropicamida. Acción limitada al iris y músculo de
la acomodación.
Prevenir las sinequias en uveítis o iritis
Homatropina ( larga acción), atropina, escopolamina, homatropina,
ciclopentolato,tropicamida.
Desordenes respiratorios
EPOC ( fumadores crónicos), asma
Ipatropium, tiotropium ( no selectivos)..Análogos sintéticos de atropina
inhalados.
PreQx
atropina, escopolamina ( amnesia también)
Desorden cardiovascular
Hiperactividad de reflejos del seno carotideo.
Cardiomiopatía dilatada crean anticuerpos contra receptores muscarínicos
Enfermedad de Graves
Atropina o relacionados.
Desorden GI:
Hipermotilidad ( diarrea del viajero)
Metilescopolamina y butilescopolamina.
hiosciamina
Diciclomina: relaja fibra muscular lisa, tiene fines antiespasmódico
Genitourinario
Urgencia urinaria por inflamación, vejiga hiperactiva, espasmos post cirugía
urológica, orina involuntaria: mielomeningocele, enf. neurológicas
Trospium ( no selectivo) pero menos efecto a nivel del SNC
Darifenacina, solifenacina: mas selectivos
Tolterodina, fesosterodina: selectivos
Imipramina con alta actividad antimuscarínico ( para incontinencia
urinaria.
Efectos adversos:
Midriasis, cicloplegia en tx para TGI.
Atropina en adultos es segura, niños son muy sensibles.
Utilizada para alucinaciones-intoxicación: boca seca, midriasis,
taquicardia, piel caliente, enrojecida, delirium, temperatura
corporal elevada.
Contraindicaciones relativas
Glaucoma
Hipertrofia prostática (cuidado en adulto mayor)
Antimuscarínicos sintéticos y semisintéticos
Antimuscarínicos selectivo
Pirenzepina: actúa en plexos mientéricos, útil en tx de úlcera gástrica.
Telenzepina: con acción 4-10 veces mayor.
Darifenacina: tx vejiga hiperactiva.
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Sistema Nervioso autonomo