DEFINICIÓN
Las metabolopatías o errores congénitos del metabolismo (ECM) son
enfermedades genéticas que se caracterizan por la alteración de una proteína
(enzima, transportador o cofactor) que produce el bloqueo de un proceso metabólico
con distintas consecuencias: acumulación del sustrato, déficit del producto o
activación de rutas alternativas.
CLASIFICACIÓN FISIOPATOLÓGICA
1. Alteración del metabolismo de moléculas complejas.
Enfermedades por …
2. Acúmulo de sustancias tóxicas.
3. Déficit energético.
4. Enfermedades endocrino-metabólicas
RELEVANCIA
Enfermedades raras  >4000  1:300-600 nacidos vivos
28. Trastornos del metabolismo intermediario: Aminoacidopatías, acidurias
orgánicas y enfermedades mitocondriales. Diagnóstico por el laboratorio.
29.
Enfermedades lisosomales y peroxisomales. Diagnóstico bioquímico.
ABORDAJE DIAGNÓSTICO …
Cribado neonatal
Sospecha clínica
CRIBADO NEONATAL
Definición:
Práctica multidisciplinar de prevención secundaria de Salud Pública,
destinada a la identificación precoz de recién nacidos afectos de ciertas patologías
genéticas, metabólicas, infecciosas, que amenazan su vida o salud y cuya intervención
precoz puede reducir significativamente la mortalidad, morbilidad y discapacidades.
Criterios de inclusión Wilson-Junger (recomendación American Collage of Medical Genetics):
• Elevada morbi-mortalidad si no se diagnostica en periodo neonatal.
• Pasa inadvertida con el examen físico del neonato.
• Tratamiento efectivo disponible.
• Prevalencia elevada  > 1/10.000 neonatos.
• Cribado analítico eficiente (fiable, rápido, accesible y de bajo coste).
Formatos:
• Clásico:
Hipotiroidismo congénito + Fenilcetonuria.
• Ampliado: Clásico + Alteraciones del metabolismo de aminoácidos, ácidos grasos
y ácidos orgánicos .
Metodología:
• Métodos clásicos: Microscopía, EAM, Cromatografías, Inmunoensayos…
• Espectrometría de Masas en Tándem (MS-MS) y Cromatografía de gases (GS):
Fragmentación de aminoácidos y acil-carnitinas o de ácidos orgánicos,
respectivamente, que se caracterizan por sus iones resultantes.
• Biología molecular: Confirmación del origen genético de las ECM.
ABORDAJE DIAGNÓSTICO …
Cribado neonatal
Sospecha clínica
CRIBADO NEONATAL
Controversia:
• Coste de MS-MS y CG
• VPP <60% (confirmar  elevado coste)
• Muchos casos no llegan nunca a confirmarse
Aumento importante en los
ECM diagnosticados
Realidad mundial: No existe uniformidad, pero algunos países han instaurado de forma
“casi uniforme” el cribado ampliado de 15-30 ECM (USA, Holanda, Dinamarca, Portugal y Austria).
Realidad española: Consenso 2009 de AECOM + AEP + SEQC  Para 17 ECM … Pero
… realmente, solo existe uniformidad en el cribado clásico:
• Cribado clásico en el 100% (21/21): Fenilcetonuria e Hipotiroidismo congénito.
Algunas comunidades criban también para:
• Fibrosis quística (8/21), Hiperplasia suprarrenal congénita (6/21).
• Anemia falciforme, Hipoacusias, Déficit biotinidasa, Galactosemia, Alteraciones
del metabolismo de aminoácidos, ácidos orgánicos o ácidos grasos (1-4/21).
Consentimiento informado: La participación se realiza sin consentimiento explícito y
documentado de los padres en todo el Estado Español (base legal  enfermedad tratable ).
ABORDAJE DIAGNÓSTICO …
Cribado neonatal
Sospecha clínica
CRIBADO NEONATAL
Muestras:
• Pre-analítica (estrategia de extracción):
 Extracción única:
A partir del 3er día de vida.
 Doble extracción: La primera, a partir de las 48 horas (Hipotiroidismo
congénito e HSC). La segunda, a partir del 5º día (Fenilcetonuria).
• Analítica (tipo de muestra ):
 Sangre capilar del talón del neonato impregnada en papel de filtro
(Watman-S&S nº 903) y desecada.
 Normas rígidas de toma de muestra.
• Post-analítica (almacenamiento de muestras ):
 Normas rígidas: Temperatura, humedad, tiempo y tipo compartimiento).
 Interés futuro:
Particular o científico. Tratamiento en base a la ley,
2007, de investigación biomédica (autonomía, beneficencia, no maleficencia y justicia).
ABORDAJE DIAGNÓSTICO …
SOSPECHA CLÍNICA
•
•
•
Cribado neonatal
Sospecha clínica
Principalmente en pediatría  > 50% debutan en neonatos.
Parámetros iniciales 
• Hemograma, inmunoglobulinas
Orina: cuerpos reductores, olor y tira reactiva.
• Lactato y piruvato .
Gasometría, electrolitos y glucemia.
• Amonio.
Lípidos, ácido úrico, ALT/AST y CPK.
Confirmar el ECM 
•
•
•
MS-MS y CG.
Pruebas de funcionalidad de proteínas.
Pruebas de biología molecular o citogenética.
Alteración del metabolismo
de moléculas complejas
Acúmulo de sustancias
tóxicas
Déficit
energético
Enfermedades de moléculas
complejas
(lisosomales, peroxisomales
de transporte/ procesamiento
/depósito)
Aminoacidopatías,
acidurias orgánicas,
alteraciones del ciclo de la urea,
de carbohidratos y de bases
nitrogenadas
Citopatías
mitocondriales y
glucogenosis
Alteraciones neurológicas y
psicomotoras. Alteraciones
óseas, musculares, hepáticas,
cardiacas, endocrinas, gota,
inmunodeficiencias…
Alteraciones neurológicas.
Acidosis láctica o cetósica,
hipoglucemia, hiperamonemia.
Alteraciones cutáneas, oculares,
hepáticas, renales, cardiacas…
Alteración neurológica.
Acidosis láctica o
cetósica, hipoglucemia,
hiperlipemias,
hiperamonemia...
Alteraciones hepáticas,
musculares, cardiacas…
Enfermedades
endocrinometabólicas
Hipotiroidismo
congénito,
HSC,
hipoacusias,
anemia
falciforme …
Variadas…
•
Enfermedades lisosomales:
 Tipos:  Glucoesfingolipidosis y Gangliosidosis :
Enfermedades de Tay-Sachs, Sandhoff, Fabry, Gaucher,
leucodistrofia metacromática.
Nieman-Pick,
 Mucopolisacaridosis :
Enfermedades de Hurler, Hunter, Sanfilippo, Morquio (A y B), Mucopolisacaridosis VI y
VII.


Otras:
Sialidosis, Fucosidosis, Manosidosis, enfermedad de Salla y
enfermedad por acúmulo de ésteres de colesterol.
El laboratorio
en el diagnóstico :



•
1ª línea  Oligosacáridos en orina.
2ª línea  Actividad enzimática en fibroblastos.
3ª línea  Pruebas de biología molecular/genética.
Enfermedades peroxisomales:
 Tipos:
Enfermedades de Zellweger
adrenoleucodistrofias.

•
El laboratorio en el diagnóstico:
y Refsum infantil, condroplasia punctata rizomélica,
Pruebas de biología molecular/genética.
Alteraciones del transporte, procesamiento y/o depósito:
 Tipos:
Fibrosis quística, déficit de a1-antitripsina, hemocromatosis,
Wilson.

El laboratorio en el diagnóstico:
de biología molecular/genética.
enfermedad de
Pruebas bioquímicas, inmunoquímicas y
•
Aminoácidopatías1 y Acidemias Orgánicas2:
 Tipos:  Aminoácidos ramificados:
Enfermedad del jarabe de arce1,
acidemia
3metilcrotonil
aciduria
acidemia
propiónica2, aciduria metilmalónica2, déficit biotinidasa y múltiple de carboxilasas2…
Aminoácidos aromáticos:
Fenilcetonuria1, tirosinemia1, alcaptonuria1,
albinismo1.
Aminoácidos azufrados:
Homocisteinuria1.
isovalérica2,


3OHmetilglutárica2,
Otros aminoácidos: Aciduria glutárica2,
Transporte de aminoácidos: Cistinuria,


El laboratorio
en el diagnóstico :
trimetilaminuria1…
síndrome HHH y enf. de Hartnup.
1ª línea  Parámetros iniciales BQ y hemograma.
 2ª línea  MS-MS y CG.
 3ª línea  Actividad enzimática en fibroblastos…
 4ª línea  Pruebas de biología molecular/genética.
Alteraciones del ciclo de la urea:
 Tipos:
Hiperinsulinemia/hiperamonemia, déficits de carbamoil-P- sintetasa,

•
aciduria2,

de N-Ac-glutámico sintetasa, de ornitina-carbamoil transferasa, citrulinemia,
aciduria arginino-succínica, hiperargininemia.

•
El laboratorio en el diagnóstico:
Otras alteraciones :
 Tipos:  Carbohidratos:


Como en aminoacidopatías y acidemias.
Galactosemia, déficit de galactokinasa, fructosuria e
intolerancia a la fructosa.
Purinas: Sdrm. Lesch-Nyhan, hipouricemias.
El laboratorio en el diagnóstico:
Pirimidinas: Aciduria orótica.
Como en aminoacidopatías y acidemias.
•
Glucogenosis:
 Tipos: Déficit glucógeno sintasa (tipo 0), enf. Von Gierke (tipo Ia), déficit de glucosa 6Ptraslocasa (tipo Ib), enf. Pompe (II), enf. Cori-Forbes (tipo III), enf. Andersen (tipo IV),
enf . McArdle (tipo V), enf. Hers (tipo VI), enf. Tauri (tipo VII), déficit de fosforilasa inactiva
hepática (tipo VIII), déficit de fosforilasa kinasa hepática (tipo IX).

El laboratorio
en el
diagnóstico :



•
1ª línea  Glucosa (hipoglucemia), lactato (acidosis láctica),
perfil lipídico, urato, ALT/AST, CPK y mioglobina.
2ª línea  Actividad enzimática en eritrocitos y/o
biopsia hepática o muscular.
3ª línea  Pruebas de biología molecular/genética.
Citopatías mitocondriales:
 Tipos:  Ciclo piruvato: Déficits del piruvato deshidrogenasa o de piruvato carboxilasa.
 Ciclo de Krebs:
Déficit de fumarasa.
 Fosforilación oxidativa:
Alteraciones en la cadenas de transporte electrónico.
 b-Oxidación:
Alteración de acil-coA-deshidrogenasas (déficit de acidos grasos
de cadenas corta, media, larga o muy larga), déficit de carnitina o de carnitina-Opalmitoil tranferasas I ó II.

El laboratorio
en el
diagnóstico:




1ª línea  Glucosa (hipoglucemia), Amonio (hiperamonemia),
ác. grasos libres, ácido úrico…
2ª línea  Lactato/Piruvato, Hidroxibutirato/Acetoacetato,
carnitina libre , total y acil-carnitina.
3ª línea  Actividad enzimática y carnitina en miocitos.
4ª línea  Pruebas de biología molecular/genética.
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