Interacciones de los antirretrovirales
con psicofármacos
www.interaccionesHIV.com
Montse Tuset
[email protected]
Servicio de Farmacia
Idibaps-Hospital Clínic i Universitari
Barcelona
27 de Noviembre de 2007
enfuvirtide ó T-20
Análogos nucleósidos
zidovudina
didanosina
estavudina
lamivudina
emtricitabina
abacavir
zalcitabina
Análogos nucleótidos
tenofovir
No nucleósidos
efavirenz
nevirapina
http://www.thebody.com/niaid/hiv_lifecycle/virpage.html
Inhibidores de la proteasa
amprenavir/fosatazanavir
indinavir
lopinavir/RTV
nelfinavir
saquinavir
ritonavir (RTV)
tipranavir
Interacciones de los antirretrovirales
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Recursos de Internet
Conceptos de farmacocinética
Etanol
Drogas de abuso
Metadona
Estabilizadores de humor
Ansiolíticos-hipnóticos
Antidepresivos
Antipsicóticos
Disfunción eréctil
Recomendaciones
www.interaccionesHIV.com
http://www.tthhivclinic.com/interact_tables.html
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Recomendaciones
Conceptos de Farmacocinética
Cmax
AUC
Cmin
http://www.sefh.es/presentaciones/fco6_conceptosbasicos.pps#3
Vías de eliminación (I)
-metabolismo
Efecto de primer paso
-metabolismo
ej midazolam
Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV.
Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301
100%
15%
Dosis del
fármaco A
45%
Efecto de primer paso
Biodisponibilidad
del fármaco A
Línea contínua: efecto de
primer paso.Ej. midazolam
Hígado
Línea discontínua:
Cambio que produce el
inhibidor del CYP3A intestinal:
p. ej LPV/r (Kaletra®) en el
metab. de midazolam
Vena porta
100%
Midazolam+IP
VO contraindicado
IV posible (admin ¼ de dosis)
Intestino delgado
Lúmen intestinal
Sinusoide
Enterocito
CYP3A4
45%
30%
100%
Hepatocito
15%
CYP3A4
90%
Inhibición
Adaptado de Wilkinson et al.
NEJM 2005;352;2211-21.
30%
Inh
proteas
Nota: los porcentajes no son
reales es solo un ejemplo.
90%
Vías de eliminación
Fase I
Fase II
Flexner C, Piscitelli SC. Managing drug-drug interactions in HIV.
Clinical updates. http://www.medscape.com/viewprogram/301
Concentración plasmática de fármaco
Interacciones a nivel de metabolismo
Inhibición enzimática
(Inicio inmediato)
Toxicidad
Concentraciones
terapéuticas
Inducción enzimática
(Inicio lento)
Eficacia
Lüllmann H et al. Altas
de Farmacología.1992
Metabolismo - Glucuronidación
Substratos
Inductores
Inhibidores
AINEs
Ac Valproico Amitriptilina
Atovaquona
Benzodiacepinas
Etinilestradiol
Lamotrigina
Morfina/Codeína
Paracetamol
Zidovudina
Otros fármacos
Fenobarbital
Nelfinavir
Rifamicinas
Ritonavir
Otros fármacos
AINEs
Antihistamínicos H2
Benzodiacepinas
Clofibrato
Codeína
Fenitoína
Fluconazol
Interferon beta
Morfina
Probenecid
Valproato
40% en VIH*
*Gotzkowsky. ICAAC 1999
8th CROI 2001
20% en VIH*
Comportamiento de los ARV en las interac. metabólicas
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AZT, Abacavir: otros fármacos pueden alterar su glucuronidación
Nevirapina:  CYP3A4, 2B6
Efavirenz (in vivo)  CYP3A4; (in vitro) Q CYP3A4, 2C9, 2C19, 2B6
Ritonavir: Q CYP3A4>2D6> 2C9 ...2B6
 CYP1A2, 2C9/19,3A4 y glucuronidación
Indinavir: Q CYP3A4 >¿2D6?
Amprenavir: Q CYP3A4. Probable efecto inductor 3A4.
Nelfinavir: Q CYP3A4, 2B6 (2C19, 2D6 y 1A2)  glucuronidación
Saquinavir: Q CYP3A4
Lopinavir/r: Q CYP3A4>2D6. Efecto inductor 2C9/19.
Darunavir/r: Q CYP3A4
Tipranavir/r (ss): Qpotente CYP3A4 (intestinal>hepático), potente 2D6
moderado 1A2, leve 2C9, glucuronidación
Citocromo P450 (CYP 3A4)
Sustratos
Inductores
Inhibidores
La mayoría de
fármacos
Antagonistas Ca
Antiarrítmicos
Opiáceos
Anticonceptivos
Antihistamínicos
Benzodiacepinas
Cisaprida
Inmunosupresores
ITINN,IP
Carbamacepina
Rifamicinas
Fenobarbital
Fenitoína
Corticoides
NVP, EFV
Antifúngicos imidazólicos
Cimetidina
Antagonistas del Ca
Macrólidos
ISRS
IP, Efavirenz (in vitro)
Imidazólicos: Ketoc>Itrac>Voric>Fluconazol
Macrólidos: Eritro>Claritro>>Azitromicina
IP: RTV>IDV/APV>NFV>SQV>LPV
atazanavir
Concentración plasmática de fármaco
Interacciones a nivel de metabolismo
Inhibición enzimática
(Inicio inmediato)
Toxicidad
Concentraciones
terapéuticas
Inducción enzimática
(Inicio lento)
Eficacia
Lüllmann H et al. Altas
de Farmacología.1992
Fármaco
Inductor
NÚCLEO
Co-represor
Maquinaria de
transcripción
Rifampicina
Fenitoína
Ritonavir
Hierba de S.
Juan
Inducción
enzimática
Co-activador
PXR
RXR
CYP3A4
Hígado e intestino
Antagonistas del calcio
Ciclosporina
Triazolam
Lovastatina
Eritromicina
Inhibidores de la proteasa del VIH
Sildenafilo
Fármaco
substrato
Aumento
actividad
CYP3A4
Metabolito
Adaptado de Wilkinson et al.
NEJM 2005;352;2211-21.
Inhibición enzimática
Citocromo P450
Fármaco
Inhibidor
Enzima
Ej 2:
Tipranavir
Co-Administration with Ritonavir
Mean Plasma
Tipranavir Concentration (M)
125
• TPV a substrate
for both CYP3A4
and P-gp
100
4x Cmaxss
75
50
9x greater exposure at steady-state
25
48x Cminss
Target
0
0
2
4
6
8
10
12
• TPV exposure
markedly
enhanced with
RTV coadministration
Time (h)
TPV/r 500/200mg
TPV 500mg alone
Back D.
Interacciones de los antirretrovirales
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Drogas de abuso
Metadona
Estabilizadores de humor
Ansiolíticos-hipnóticos
Antidepresivos
Antipsicóticos
Disfunción eréctil
Recomendaciones
Interacciones etanol-IP
• Un 25% VIH+ consumen alcohol de forma importante
• Etanol
Crónico:  CYP2E1/3A
Agudo: inhibidor enz.
¿El uso crónico de etanol puede reducir el AUC de los IP?
Niveles plasmáticos en 2 situaciones
Ausencia de etanol
Ingesta aguda
n=35
(27 NFV; 8 IDV)
hasta conc etanol 0.10 mg/dL)
Estratificación
según consumo
NFV: AUC comparable
y 17% mayor a GC.
IDV: AUC comparable
y similar GC.
Ausencia de etanol
(Grupo control: GC)
Efecto mínimo del etanol en PK de IP. Ingesta aguda ó crónica = efecto
(Aweeka F. Abst#545. CROI 2003)
Interacciones etanol - Efecto Antabús
ABACAVIR: ¿reacciones de tipo disulfiram en la práctica clínica?
173 pacientes
- seguidos 9 meses
- no se determinó cuantos consumieron etanol
3 casos (1,73%)
Síntomas
Tiempo post
inicio abacavir
1 reac disulfiram
2 intolerancia a alcohol
1 semana
5 meses
11 meses
Bebida
náuseas, eritema
facial, taquicardia
vómitos y memoria
malestar
2 veces: alcohol;
vodka
3 vasos vino (efecto
= 1 botella y media)
no especifica
Barber TJ. AIDS 2007;21(13):1823-4.
alcohol
Alcohol
deshidrogenasa
Q
abacavir
acetaldehido
Acetaldehuido
deshidrogenasa
ac. acético
Q
disulfiram
Un estudio previo en vol.sanos
600 mg ABC + 0.7g/kg etanol (4.7 vasos
vino).
- AUC etanol sin cambios
 41% AUC abacavir (sin
importancia clínica
McDowell JA.AAC 2000 1686-1690.
Interacciones etanol - Efecto Antabús
Contenido en etanol de:
Norvir® solución oral (43% v/v)
Norvir cápsulas (12% p/p)
Kaletra® solución oral (42%)
Aptivus cápsulas (7% p/p =100 mg/cáps)
Contenido en propilenglicol de:
Agenerase® solución oral (550 mg/mL).
Evitar asociación con
- Disulfiram
- Metronidazol
- Sulfonilureas
Evitar
combinación
Efecto Antabús
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Drogas de abuso
Éxtasis/anfetaminas :
Antoniou T & Tseng A. www.tthhivclinic.com
(CYP2D6)
Henry JA.Fatal interaction between ritonavir and MDMA. The Lancet 1998;352:1751.
RTV: evitar o reducir dosis un 75%.
Cocaína
Coliesterasas (32-49%)
Hidrólisis/carboxiesterasas  ecgonina (35-45%)
CYP3A4  ↑ norcocaína (<10%)….. ↑ toxicidad
Mayor riesgo si déficit de colinesterasas
Riesgo con inhibidores (↑cocaína) y con inductores
( ↑ norcocaína)
Significado clínico incierto.
Gammahidroxibutirato:
SQV/RTV: Harrington RD. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors
and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999;159:2221-2224.
Precaución con inhibidores enzimáticos.
Heroína:
Esterasas plasmáticas  6-monoacetilmorfina y morfina

NFV/RTV: monitorizar
Sd abstinencia
Morfina  glucuronidación a M6G (activo)
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Recomendaciones
Interacciones con metadona (I)
Antirretroviral
Efecto sobre metadona
Nevirapina
Posible sd. abstinencia 4-10d.
Efavirenz
Posible sd. abstinencia 4-10d.
Etravirina (TMC125)
Habitualmente no requiere ajuste de dosis
Interacciones con metadona MT (II)
TARV
Efecto sobre metadona
Sd abstinencia
Ritonavir
36% AUC MT (voluntarios sanos). Aumentar MT.
Lopinavir/r
53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir
aumento de dosis en algunos pacientes.
Tipranavir/r
53% AUC MT (voluntarios sanos). Puede requerir ↑ dosis.
Atazanavir/r
Habitualmente no requiere ajuste de dosis.
Fosamprenavir/r Habitualmente no requiere ajuste dosis.
Saquinavir/r
(1000/100 mg/12h ó 1600/100 mg/24h): Habitualmente no
requiere ajuste dosis.
Darunavir/r
Habitualmente no requiere ajuste dosis.
Efavirenz reduce el AUC de Buprenorphina, pero no induce
abstinencia en individuos con dependencia a opiáceos
• Approx 50% decrerase in Buprenorphine exposure
• No clinical opioid withdrawal
Buprenorfina puede ser más apropiada que metadona en pacientes con dependencia a
opiáceos tratados con EFV
McCance-Katz EF., et al. CROI 2005, poster 653
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Recomendaciones
Estabilitzadors de l´humor
Metabolisme
Carbonat de liti
Efecte inductor/inhibidor
enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
No s’han descrit interaccions amb antiretrovirals, però
si toxicitat en pacients HIV amb nivells normals
No es metabolitza
Es metabolitza principalment
per glucuronidació i
minoritàriament per oxidació
(2A6, 2B6, 2C8/9, 2C19, 2E1).
Actúa com a inhibidor de
la glucoronidació i com a
inhibidor dèbil de 2C8/9,
2D6 i 3A4. També actúa
com a inductor dèbil del
2A6.
S’ha descrit augment de zidovudina però no es
recomana ajust de dosi, si vigilància de toxicitat per
zidovudina.
Alguns autors han observat reduccions dels nivells de
valproic amb Kaletra®, mentre que altres no.
Precaució amb les combinacions que incloguin
ritonavir. Es recomana monitoritzar els nivells
plasmàtics.
Carbamacepina
Te un important metabolisme
hepàtic, majoritàriament per
3A4 i minoritàriament per 2C8/9.
És un Inductor potent de
3A4, 1A2, 2B6, 2C8/9 i
2C19.
Pot disminuir el nivells dels inhibidors de la proteasa i
dels no nucleòsids. S’ha descrit fracàs terapèutic amb
indinavir (no potenciat amb ritonavir). Per aquest
motiu, no es recomana l´associació amb efavirenz.
Ritonavir pot augmentar nivells de carbamacepina
Lamotrigina
Es metabolitza per
glucuronidació
Topiramat
S´elimina principalment
inalterat a través de l´orina
(70%) i té poc metabolisme
hepàtic.
Valproat
Ritonavir i nelfinavir podríen reduir les seves
concentracions per increment de la seva
glucuronidació. En combinació amb Kaletra® es
recomana doblar la dosi. Molta precaució, doncs
l´efecte probablement es produeixi pel RTV, que forma
part de moltes combinacions.
És un inhibidor dèbil del
2C19 i un inductor dèbil
del 3A4.
Teòricament no seria d´esperar que topiramat
presentés interaccions clínicament importants amb
els antirretrovirals per la seva eliminació renal, però
no es disposa d´informació pràctica al respecte.
Ac valproico – LPV/r
NO interacción
N=8 pacientes VIH+
LPV/r 400/100 mg c/12 horas
+ 250 mg valproico c/12 horas
x7d.
LPV/r sin cambios signif.
Valproico (comparación con 11
pacientes que no recibían TARV)
sin cambios signif.
SI interacción
Un paciente VIH+, 30 años
250 mg valproico c/8 horas
Inició LPV/r +AZT/3TC
495 mol/L
238 mol/L ac valproico
↓ 48% valproico
posible + glucuronidación por RTV
DiCenzo R. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 4328-31.
Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006; 40(1):147-50.
Kaletra ® - Lamotrigina
Voluntarios sanos (n=24; 22 caucasianos)
Ajuste dosis día +23 según la
 Cmin lamotrigina (dia +20/+10):
LMT 100 mg c/12h
55% Cmin lamotrigina
Glucuronidación
Duplicar dosis
LMT 200 mg c/12h + Kaletra®
LMT 100 mg c/12h + Kaletra®
van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):159-68.
Burger D. [abstract 566]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.
Estudio en voluntarios sanos con una dosis única de 100 mg de
lamotrigina tras dosis múltiples de ATV ó ATV/r.
Lamotrigina sola
Lamotrigina + ATV 400 mg/24h
Interacción sin importancia
Lamotrigina + ATV/r 300 mg/100 mg/24h
↓32% AUC lamotrigina
ATV/r Q UGT 1A1y aumenta Bilirrubina;  UGT 1A4 y reduce lamotrigina
↑Carbamacepina - LPV/r
Paciente VIH+ de 50 años
Tramiento con carbamacepina
…. Riesgo de reducción
de las concentraciones de ARV
inicio LPV/r
… somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. ↑46% Cp CBZ.
stop LPV/r; inicio NFV.
Tres días después del cambio …. mismos síntomas. ↑53% Cp CBZ.
En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas
desaparecieron.
↓ dosis CBZ 25 - 50% cuando se inicia tratamiento con un IP
Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después ….
…. y de IP
Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1190-5.
Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a
CBZ
EFV
CBZ + EFV
EFV + CBZ
CBZ: ↓27% AUC, ↓ 35% Cmin
EFV: ↓36% AUC, ↓ 47% Cmin
• Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis
• Utilizar otros antiepilépticos
Kaul S. et al. 13th CROI,
2006: poster 575a
Fenitoína  Lopinavir/r ¿?
New antiretrovirals (III)
No era lo que esperábamos (LPV/r induce 2C9)
(Lim ML. Abst#T-52. CROI 2003)
• Probable imp. clínica
• Evitar/ monitorizar
• Considerar LPV/r 4-0-4
(no hay experiencia)
• Recordar PK no lineal
de fenitoína (PHT)
n=24
volunt.
Sanos 70kg
LPV: AUC 33%
Cmin 46%
RTV: AUC 28%
Cmin 47%
PHT: AUC/Cmin 30%
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Disfunción eréctil
Recomendaciones
Ansiolítics-Hipnòtics
Metabolisme
Efecte inductor/
inhibidor enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
Midazolam
CYP3A4
CONTRAINDICAT AMB IP (es podría donar
puntualment només per vía intravenosa i
administrant només un 25% de la dosi).
Triazolam
CYP3A4
CONTRAINDICAT AMB IP (sedació y depressió
resp.)
Alprazolam
Clobazam
Clorazepato
Diazepam
Fluracepam
CYP3A4
Els IP podríen aumentar les seves concentracions
NVP i EFV podríen reduir-les
Ritonavir en dosi múltiples (500 mg c/12h) va reduir
un 12% l´ AUC d´ alprazolam (1mg) en dosi única.
(Frye R. Abst A-59. 37th ICAAC).
Lorazepam
Lormetazepam
Oxazepam
glucuronidació
Ritonavir podría reduir-ne les concentracions.
Buspirona
CYP3A4
IDV/RTV 400/400 mg/12h: Clay PG, Adams MM.
Pseudo-Parkinson disease secondary to ritonavirbuspirone interaction. Ann Pharmacother
2003;37:202-205.
Zolpidem
CYP3A4
Els IP podríen aumentar les seves concentracions
NVP i EFV podríen reduir-les
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Recomendaciones
Tractament de la depressió
Metabolisme
Efecte
inductor
inhibidor enzimàtic
o
Risc s´interacció amb els antirretrovirals
ISRS
Fluoxetina
Majoritari: 2C8/9, 2D6.
Minoritaris: 1A2, 2B6,
2C19, 2E1, 3A4.
Te
un
metabolit
(norfluoxetina)
amb
activitat
similar
a
fluoxetina.
Inhibidor potent de 2D6.
Inhibidor moderat de
1A2, 2C19.
Inhibidor dèbil de 2B6,
2C8/9, 3A4.
Ritonavir podría incrementar-ne els efectes per
reducció de la seva eliminació, pero no es precisa ajust
previ de dosi.
Fluoxetina podría incrementar les concentracions de
NVP, NFV, IDV i RTV.
Paroxetina
Majoritari: 2D6
Inhibidor potent de 2D6
Inhibidor moderat de
2B6
Inhibidor dèbil de 1A2,
2C8/9, 2C19 i 3A4.
Ritonavir podría incremetar-ne els nivells; però
fosamprenavir/ritonavir va reduir les concentracions de
paroxetina aprox un 50%.
Paroxetina podría incrementar les concentracions de
NVP, NFV, IDV i RTV.
Citalopram
Majoritaris: 2C19 i 3A4.
Minoritaris: 2D6.
Inhibidor dèbil de 1A2,
2B6, 2C19 i 2D6.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells,
mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Escitalopram
Majoritaris: 2C19 i 3A4.
Minoritari: 2D6.
Te dos metabolits actius:
S-desmetili
Sdidesmetil-.
Inhibidor dèbil de 2D6
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells,
mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Sertralina
Extens metabolisme de
primer pas.
Majoritaris: 2B6, 2C8/9,
2C19, 3A4.
Minoritari: 2D6.
Inhibidor moderat de
2B6, 2C19, 2D6 i 3A4.
Inhibidor dèbil de 1A2 i
2C8/9.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells,
mentre que efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Sertralina podría aumentar les concentraciones dels IP i
també les de EFV i NVP.
Fluvoxamina
Majoritaris: 1A2, 2D6.
Inhibidor potent de 1A2 i
2C19. Inhibidor dèbil de
2B6, 2C8/9, 2D6, 3A4.
Ritonavir pot incremetar-ne els nivells.
Fluvoxamina podría incementar les concentracions de
NFV.
Tractament de la depressió
Metabolisme
Efecte inductor o
inhibidor
enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
ISRN
Mirtazapina
Majoritaris: 1A2, 2D6,
3A4.
Minoritari: 2C8/9.
Inhibidor dèbil de
1A2 i 3A4.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que
efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Venlafaxina
Majoritaris: 2D6 i 3A4.
Minoritaris: 2C8/9 i
2C19.
Te un metabolit actiu
(0-demetil-)
Inhibidor dèbil de
2B6, 2D6 i 3A4.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que
efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Duloxetina
Majoritari:
CYP 1A2
Inhibidor
CYP2D6
És probable una interacció amb ritonavir, encara que és difícil de
predir-ne les conseqüències, doncs el ritonavir actúa com a
inductor del CYP1A2 i inhibidor del CYP2D6.
Duloxetina podría incrementar les concentracions de RTV (i
també de NFV, IDV i NVP, encara que és probable que la
interacció amb aquests sigui més petita).
Altres
Trazodona
Majoritari: 3A4.
Minoritari: 2D6.
Inhibidor moderat
de 2D6.
Inhibidor dèbil de
3A4.
Qualsevol dels IP podría incremetar-ne els nivells, mentre que
efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Trazodona podría incrementar les concentracions de NVP, NFV,
IDV i RTV.
Bupropion
Majoritari: 2B6
Minoritaris: 1A2, 2A6,
2C8/9, 2D6, 2E1, 3A4.
Te 3 metabolits actius.
Inhibidor dèbil de
2D6.
Nelfinavir i ritonavir podríen augmentar-ne nivells, mentre que
nevirapina podría reduir-los. Efavirenz podría augmentarlos o
reduirlos. Es recomana evitar l´associació amb NFV, RTV i
precaució amb EFV.
TPV/r: ↓50% AUC bupropió (Lavrut T [abst P4.3/03]. EACS 07)
CYP2D6,
moderat
Antidepresivos ISRS ¿Que sucede en la clínica?
Estudio CHARTER (EEUU)
• Estudio observacional
• Pacientes tratados con ISRS (n=161)
• 76% recibían TARV (no especificado)
aleatoriamente
222 niveles ISRS
- Basal
- 6 m seguimiento
Dosis diaria media Concentraciones
observadas en relación
con las esperadas *
Citalopram
(n=61)
40 mg
similares
Escitalopram
(n=49)
20 mg
similares
Fluoxetina
(n=36)
40 mg
similares
Paroxetina
(n=29)
25 mg
↓80%
Sertralina
(n=29)
75 mg
↓80%
*Modelo Bayesiano
Best BM, et al. Low Exposure to Paroxetine and Sertraline, but Not to Citalopram, Escitalopram, and Fluoxetine in HIV-infected
Patients [abstract 574]. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Los Angeles, February 25-28, 2007.
Antidepresivos IRSS
Pharmacokinetic interaction between darunavir (TMC114), a new protease inhibitor,
and the selective serotonin reuptake inhibitors, paroxetine and sertraline
Estudio de fase I, abierto, aleatorizado y de diseño
cruzado en voluntarios sanos (n=36).
2 paneles que recibieron 3 tipos de tratamiento:
1º panel recibió
A) Darunavir/r 400/100mg/12h
B) Paroxetina 20mg/día (B)
C) Paroxetina 20mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h
2º panel
A) Darunavir/r 400/100mg/12h
D) Sertraline 50mg/día
E) Sertralina 50mg/día + TMC114/r 400/100mg/12h
• Darunavir/r sin cambios.
• ↓ 50% AUC sertralina (50 mg/día)
• ↓ 40% AUC paroxetina (20 mg/día)
Monitorización de la clínica y aumento de dosis del
antidepresivo en caso necesario.
Sekar V, et al. [abstract P295]. 8th Int Congress Drug Ther HIV Infect. Glasgow, UK, 12-16 November, 2006.
Tractament de la depressió
Metabolisme
Efecte
inductor
o
inhibidor enzimàtic
Risc s´interacció amb els antirretrovirals
Important efecte de
primer pas.
Majoritaris: 2C19, 2D6.
Minoritaris: 1A2, 2B6,
3A4.
Te un metabolit actiu
(desipramina).
Inhibidor moderat de
2D6
Inhibidor dèbil de 1A2,
2C19, 2E1.
Ritonavir podría incrementar-en nivells (realitzar
monitoratge nivells i ECG).
Aquests antidepressius podrien incrementar les
concentracions de NVP, NFV, IDV i RTV.
Nortriptilina
Important efecte de
primer pas.
Majoritari: 2D6.
Minoritaris: 1A2, 2C19,
3A4.
Inhibidor dèbil de 2D6 i
2E1.
Clomipramina
Important efecte de
primer pas.
Majoritaris: 1A2, 2C19 i
2D6.
Minoritari: 3A4.
Te un metabolit actiu
(desmetilclomipramina).
Inhibidor
2D6.
Triciclics
Imipramina
moderat
de
Precaució: reduir dosis inicial
antidepressiu 50% i monitoritzar
Interacciones con productos naturales
• Hierba de San Juan
(Hypericum):
Utilizado como antidepresivo
– 57% AUC de indinavir
Piscitelli. Lancet 2000;355:547-8.
– 35% aclaramiento plasmático de
nevirapina (AUC) De Maat. AIDS
2001;15:420-1.
Interacciones de los antirretrovirales
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Recursos de Internet
Conceptos de farmacocinética
Etanol
Drogas de abuso
Estabilizadores de humor
Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Disfunción eréctil
Recomendaciones
Tractament de les psicosi
Metabolisme
Efecte inductor/
inhibidor enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
Haloperidol
Majoritaris 2D6, 3A4
Minoritari 1A2
Inhibidor moderat
de 2D6 i 3A4
Ritonavir i altres IPs poden incrementar-ne
els nivells. Efavirenz i nevirapina podrien
reduir-los.
Perfenacina
Majoritari 2D6
Minoritaris 1A2, 2C8/9,
2C19, 3A4.
Inhibidor dèbil de
2D6
Les combinacions que continguin ritonavir
poden incrementar-ne els nivells.
Trifluoperacina
Majoritari
1A2
Flufenacina
Majoritari
2D6
Inhibidor dèbil de
2D6, 1A2, 2C8/9,
2E1.
Les combinacions que continguin ritonavir
poden incrementar-ne els nivells.
Clorpromacina
Majoritari 2D6
Minoritaris
1A2 i 3A4
Te metabolits actius
Inhibidor potent de
2D6
Inhibidor dèbil de
2E1
Les combinacions que continguin ritonavir
poden incrementar-ne els nivells.
Clozapina
Majoritari 1A2
Minoritaris 3A4, 2D6,
2A6, 2C8/9, 2C19
Inhibidor moderat
de 2D6
Inhibidor dèbil de
1A2, 2C8/9, 2C19,
2E1, 3A4
Ritonavir pot modificar els nivells
(teòricament seria més probable que els
disminuís)
La resta d´IPs poden augmentar els nivells i
augmentar risc de convulsio i hipotensio
ortostatica.
Antipsicotics tipics
Ritonavir pot disminuir els nivells
Tractament de les psicosi
Metabolisme
Efecte inductor/
inhibidor enzimàtic
Risc d´interacció amb els antirretrovirals
Olanzapina
Glucuronidació
Minoritaris 1A2 i
2D6
Inhibidor dèbil de
1A2, 2C8/9, 2C19,
2D6 i 3A4.
Ritonavir pot disminuir els nivells
(↓53% AUC olanzapina amb RTV 500 mg/12h en
voluntaris sans)
Quetiapina
Majoritari 3A4
Minoritari 2D6
Ziprasidona
Aldèhid
oxidassa
3A4 i 1A2
Inhibidor dèbil de
2D6 i 3A4.
Ritonavir i altres IPs poden incrementar-ne els
nivells. Efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Risperidona
Majoritari 2D6 a
un metab. actiu.
Minoritari 3A4.
Inhibidor dèbil de
2D6 i 3A4.
Kelly DV. Extrapyramidal symptoms with
ritonavir/indinavir plus risperidone. Ann
Pharmacother 2002;36:827-830.
Jover F. Reversible coma caused by risperidoneritonavir interaction. Clin Neuropharmacol
2002;25:251-253.
Lee SI. Neuroleptic malignant syndrome associated
with the use of risperidone, ritonavir and indinavir: a
case report. Psychosomatics 2000;41:453-4.
Aripiprazol
Majoritari 3A4 i
2D6
Metabòlit actiu
Antipsicotics
tipics
Ritonavir i altres IPs poden incrementar-ne els
nivells. Efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Ritonavir i altres IPs poden incrementar-ne els
nivells. Efavirenz i nevirapina podrien reduir-los.
Interacciones de los antirretrovirales
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
•
Recursos de Internet
Conceptos de farmacocinética
Etanol
Drogas de abuso
Metadona
Estabilizadores de humor
Ansiolíticos-hipnóticos
Antidepresivos
Antipsicóticos
Disfunción eréctil
Recomendaciones
Tractament de la disfunció erèctil
Tto
Administració
Inconvenients
avantatges
Sildenafil#
Oral
Risc interacció amb IP
(metabolisme CYP 3A4-2C9)
augmentant nivells de sildenafil
i conseqüentment ef.
secundaris
Perfil efectes secundaris
Apomorfina
Sublingual
Interacció agonistes
dopaminèrgics
Ef. Secundaris: nausees, vertig.
Rapidesa d’accio
No interaccio IP, no metabolisme
via P450
Alprostadil
Injectable
Transuretral
Via administracio
Contraindicacio relativa en
pacients amb discràsies
sanguínees
Rapidesa d’acció
Aplicació i limitacions en
erecció: lenta, no prolongada)
No potencial interacció amb
fàrmacs
Dispositius
vacuum
# EN COMBINACIO AMB IP, es recomana no sobrepassar una dosi inicial de 25 mg c/48h de sildenafil; 10 mg c/72h de
tadalafil o 2,5 mg c/72h per vardenafil.
Interacciones de los antirretrovirales
•
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•
Recursos de Internet
Conceptos de farmacocinética
Etanol
Drogas de abuso
Estabilizadores de humor
Metadona
Antidepresivos
Antipsicóticos
Disfunción eréctil
Recomendaciones
Recomendaciones 1
CYP3A4
CYP2D6
Inhibidores:
- IP ….
• Benzodiacepinas
Monitorización clínica.
Evitar midazolam, triazolam
• Neurolépticos
Reducir dosis. Evitar pimozida
• ISRS
Margen terapéutico amplio.
Monitorización clínica
Inductores:
- NVP, EFV ….
↓ eficacia
• Antidepr. tricíclicos Margen terapéutico estrecho.
Reducir dosis 50% y monitorizar
En general, iniciar dosis bajas y aumentar dosis progresivamente
Recomendaciones 2: farmacos con riesgo de interacción y
alternativas terapéuticas
cetirizina,
(loratadina, fexofenadina)
• Opiáceos : fentanilo parche (Durogesic®)
codeína, morfina
• Procinéticos
metoclopramida
Monitorizar
•Antiarrítmicos: amiodarona, quinidina, flecainida
estrechamente
lorazepam
• benzodiazepinas: midazolam, triazolam
• Antihistamínicos no sedantes
sumatriptan
gabapentina
• Anticonvulsivantes: carbamacepina, fenobarb.
vigabatrina
levetiracetam
(↓)valproico
• Drogas de abuso: éxtasis
(↓)lamotrigina
• Anticoagulantes: sintrom
Monitorizar estrechamente
Utilizar métodos de barrera
• Anticonceptivos orales
• Antimigrañosos derivados ergotamina
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6th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection