Sem FA. H la Paz. 1/Nov/04
Ángela Tavera Tolmo
Clara Soto Abanades
Pilar Ruiz Seco
Enrique Jaureguizar Cervera
Aspectos FA del Tratamiento del VIH
Aspectos FA del Tratamiento del VIH
Índice
1. Introducción:
a.-Situación Actual del SIDA en el Mundo.
b.-Mecanismo de infección del virus.
2. Fármacos antiretrovirales:
Principales familias mecanismo de acción e Interacciones.
3. Cuando hay que comenzar el tratamiento.
4. Terapias de inicio recomendadas: ventajas e inconvenientes.
5. Criterios de fracaso terapéutico y factores que influyen.
6. Pautas de rescate recomendadas.
8. Adherencia al tratamiento.
1. SITUACIÓN ACTUAL DEL SIDA EN EL MUNDO
MECANISMO DE INFECCIÓN DEL VIH
ARN
Transcriptasa
inversa
P24
Núcleo
M int p17/18
M ext p41
p120
ESTRUCTURA DEL VIH
VIH 3D
FARMACOS
ANTIRRETROVIRALES
Principales familias
Mecanismo de acción
Interacciones
1.-INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA
•ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS
AZT = Zidovudina (Retrovir)
ddI = Didanosina (Videx)
ddC = Zalcitabina (Hivid)
d4T = Estavudina (Zerit)
3TC = Lamivudina (Epivir)
Abacavir (Ziagen)
•NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS
Nevirapina (Viramune)
Efavirenz (Sustiva)
Delavirdina (Recriptor)
•ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS
Tenofovir (Viread)
2.-INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Saquinavir (Fortovase, Invirase)
Indinavir (Crixivan)
Ritonavir (Norvir)
Nelfinavir (Viracept)
Amprenavir (Agenerase)
Lopinavir/r (Kaletra)
Atazanavir
Tipranavir
3.- INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
T-20= Efuvirtide
INTERACCIONES
•Farmacodinámicas
•Farmacocinéticas
-IP y NN
-Insuficiencia renal o hepática
-ATB en enfermedades oportunistas
FARMACODINÁMICAS
1.-Antagonismo en la fosforilación iÇ:
AZT+d4T, 3TC+ddC
2.-VHC con INF y Ribavirina:
-Monitorizar AN (3TC AZT y d4T)+Ribav.
-Toxicidad mitocondrial: Ribav+ddI.
3.-Se recomienda evitar:
ddI+d4T -> lipoatrofia periférica.
FARMACOCINÉTICAS
-Metabólicas (CYP-450)
substratos, inductores o inhibidores.
-Bomba Transp Glicoproteina P.
CYP450
3A4
SUBSTRATO
Cicloporina
Cisaprida
Claritromicina
Dapsona
Digitoxina
Diazepam
Eritromicina
Esteroides
Fluoxetina
Inhibidores
de la proteasa
Nifedipina
Paracetamol
Quinidina
Simvastatina
Warfarina
INHIBIDOR
Amiodarona
Cimetidina
Diltiazem
Efavirenz
Eritromicina
Fluoxetina
Ketoconazol
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Zumo de uva
INDUCTOR
Carbamazepina
Dexametasona
Efavirenz
Fenitoina
Fenobarbital
Nevirapina
Rifampicina
Rifabutina
Ritonavir
Troglitazona
Troleandomicina
MARCADOR
Dapsona
Eritromicina
Ketoconaozol
Lidocaina
FARMACOCINÉTICAS
CYP450
2C19
2D6
2E1
SUBSTRATO
Citalopram
Diazepam
Imipramina
Omeprazol
Propanolol
Antidepresivos
Neurolépticos
Beta-bloqueantes
Codeina
Etilmorfina
Nicotina
Alcoholes
Cafeina
Dapsona
Paracetamol
Teofilina
INHIBIDOR
Trancilpromina
Fluconazol
Fluoxetina
INDUCTOR
Rifampicina
Barbituratos
MARCADOR
Mefenitoina
Omeprazol
Ajmalina
Fluoxetina
Paroxetina
Quinidina
Ritonavir
Ninguno
conocido
Debrisoquina
Dextrometorfano
Dietilditiocarbamato Etanol
Dimetilsulfoxido
Isoniazida
Disulfiram
Cafeina
Cloroxazona
1.-INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA
•ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS
AZT = Zidovudina (Retrovir)
ddI = Didanosina (Videx)
ddC = Zalcitabina (Hivid)
d4T = Estavudina (Zerit)
3TC = Lamivudina (Epivir)
Abacavir (Ziagen)
Interacciones
(Asociación Contraindicada)
d4T
ddC
ddI, 3TC
Disulfiram
AZT
ddC
Metronidazol
Cotrimoxazol
Pentamidina
i.v.(dosis altas)
Vincristina
•NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS
Nevirapina (Viramune)
Efavirenz (Sustiva)
MUCHAS tablas
Delavirdina (Recriptor)
Atb, aConv, ACO,
Estatinas, I-S, Metadona…
Nevirapina
Efavirenz
Delavirdina
Nevirapina
Efavirenz
Delavirdina
2.-INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Interacciones
(Asociación Contraindicada)
Saquinavir (Fortovase, Invirase)
Indinavir (Crixivan)
Ritonavir (Norvir)
Nelfinavir (Viracept)
Amprenavir (Agenerase)
Lopinavir/r (Kaletra)
Atazanavir
Tipranavir
MUCHAS
tablas
Atb, aConv, ACO,
Estatinas, I-S, Metadona…
Indinavir
Ritonavir
Saquinavir …
RECOMENDACIONES
•Dosis tóxicas y por otro subterapéuticas.
•Monitorización de los niveles plasmáticos.
•Medicaciones y productos naturales que toman.
¿Cuándo
y
cómo?
¿Por qué tratar?
• Ventajas
1. Disminuye CVP
2. Restaura el sistema inmune
• Inconvenientes
1.
2.
3.
4.
5.
Toxicidad fármacos
Adherencia
Aparición resistencias
Transmisión cepas resistentes
Menor calidad de vida
Tratamiento en….
• Infección aguda
(primoinfección)
•VENTAJAS (*)
•INCONVENIENTES
•RECOMENDACIONES
•TERAPIAS EN EXPERIMENTACIÓN
(IFN-α e IET).
Paciente con tto previo
• Infección crónica Paciente SIN tto previo (naïve o virgen)
¡¡¡Evaluar el riesgo!!!
Ventajas
Inconvenientes
Estudio MACS
VENTAJAS
1.
2.
3.
4.
5.
Acortar la sintomatología
Disminuye la diseminación virus y nº de cels infectadas
Reduce la heterogeneidad población virica
Preservar resp.inmuniológica gral.y específica(*)
Evitar complicaciones graves
INCONVENIENTES
1.
2.
3.
4.
No erradica la enfermedad
Rebote CVP al interrumpir tto (tto de por vida)
Toxicidad en 1año como pac.crónico
Adherencia
RECOMENDACIONES
INFECCIÓN AGUDA
NO evidencias científicas de uso TAR (2AN+1IP),
EXCEPTO:
• Pacientes con clínica GRAVE o duración
prolongada
• Deseo del paciente tras información de todos
los efectos
Uso nuevas terapias:
•TARV + INF
•IET (Interrupciones estructuradas del tratamiento)
ESTUDIO MACS
CD4
CVP
%SIDA 3 AÑOS
14 - 85.5%
CD4 <200
CD4 201-350
CD4>350
<20000
20000-50000
>50000
4.1%
36.46%
64.4%
<20000
20000-50000
>50000
Muy baja
14.8%
39.6%
Este estudio sugiere:
1. >or evolución a SIDA en pac.<200
2. Gran beneficio con tto TAR si <200
3. CVP útil en pac. CD4 200-350
GUIAS GESIDA
Infección
crónica
asintomática
CD4
CD4 200-350
CVP
<10000 bDNA
<20000 PCR
>10000bDNA
>20000PCR
>30000bDNA
>55000PCR
CD4 > 350
< 10000
<20000
10000-30000
20000-50000
Infección
crónica
Sintomática
ó
CD4<200
>30000
>55000
CD4<200
TTO
Riesgo
Monitorización
Tto.
Considerar situación
individual teniendo
en cuenta evol.de
CD4 y CVP
Monitorización
Diferir inicio de tto.
hasta CD4<350
Considerar
situación
individual teniendo
en cuenta evol.de
CD4 y CVP
Ó
CD4 normal
Tto
RECOMENDACIONES GESIDA
• Nos basamos en SINTOMAS, CD4 Y CVP
•Pac sintomático:
•Pac asintomático: <200
>350
200-350
SIEMPRE TAR
SIEMPRE TAR
DIFERIR TAR
SIEMPRE TAR
• Individualizar
• Previo TAR: 2 determinaciones CD4 / CVP
+
Preparar al paciente
Excepto
CD4+/- 350
+
CVP<10000/20000
DIFERIR TAR
¿Con qué comenzar?
CONSIDERACIONES GRALES
•3 grupos de fármacos y 2 dianas terapéuticas
•Tener en cuenta Grado IS y CVP
Adherencia
Complejidad psológica
Restricción alimentaria
Efect. 2º
Interacciones farmacológicas
AN
NN
IP
•consideraciones
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
2AN + 1IP tienen mejor uso en CD4<50 (ID)
2AN + 1NN Ó 3AN uso en pac.menos ID
3AN y Nevirapina tienen eficacia en pac.con CVP>10000
2 IP cada vez más uso (siendo 1 de ellos Ritonavir)
Poca experiencia en combinación 3 fármacos distintos
Poca experiencia en combinación NN + IP
En la combinación 3AN uno debe ser Abacavir
COMBINACIONES POSIBLES Y NO
RECOMENDADAS
COMBINACIONES
POSIBLES
AN
NN
IP
Zidovudina (AZT) + lamivudina(3TC)
Tenofovir (TDF) + Lamivudina (3TC)
Abacavir + Lamivudina (3TC)
Zidovudina(AZT)+ Zalcitrabina(ddC)
Estavudina + didanosina
Efavirenz (1º)
Nevirapina(2º
)
Ritonavir + lopinavir (1)
Ritonavir + saquinavir (2)
Ritonavir + Indinavir
Ritonavir + amprenavir
Nelfinavir
NN
IP
Didanosina (ddI) + lamivudina(3TC)
Zidovudina (AZT) + didanosina (ddI)
AN
COMBINACIONES
NO
RECOMENDADAS
Estavudina + zidovudina
Zalzitrabina + estavudina
Zalzitrabina + didanosina
Zalzitrabina + lamivudina
Abacavir + lamivudina+ tenofovir
Didanosina + lamivudina+ tenofovir
Saquinavir- CGD
FRACASO TERAPÉUTICO
Y PAUTAS DE RESCATE
1.- Criterios de fracaso terapéutico.
2.- Factores que influyen en el fracaso.
3.- Indicaciones de estudios de resistencia.
4.- Tratamientos tras el fracaso:
A) Tras el primer fracaso.
B) Pautas de rescate: tras más de un fracaso.
CRITERIOS DE
FRACASO TERAPÉUTICO
1. Clinicos:
aparición de:
• Infección oportunista
• Síndrome consuntivo asociado al VIH
• Neoplasia relacionada con SIDA
☺Sindrome de restauración inmunitaria
2. Inmunológicos (CD-4):
Descenso del 30% sobre la cifra basal en el primer año
3. Virológicos (CVP = Carga Viral Plasmática):
• ↓ inicial < 1 log 10 /ml a las 4-8 sem de inicio o cambio de TAR
• ↑ CVP > 3 veces o > 0.5 log 10 /ml con respecto al valor minimo
si no se logró carga indetectable
• Paciente que tras alcanzar CVP indetectable, vuelve a ser
detectable en 2 determinaciones consecutivas.
FACTORES QUE INFLUYEN
EN EL FRACASO TERAPÉUTICO
1. Dependientes del paciente:
• Adherencia (grupos problemáticos)
2. Dependientes del fármaco:
• Farmacocinética
• Farmacodinámica
• Bombas transportadoras de
fármacos
3. Dependientes del virus:
• Resistencias
• “Santuarios”
INDICACIONES DE
ESTUDIOS DE RESISTENCIAS
A) Pacientes sin TAR previo
• Infección aguda por VIH en pacientes que vayan a
recibir TAR
• Profilaxis postexposición ocupacional en el caso
fuente
• Mujeres embarazadas
B) Paciente con TAR
• Entre el primer y tercer fracaso
• A partir del cuarto fracaso
TRATAMIENTO TRAS
FRACASO TERAPÉUTICO
Individualizar en función de:
• Situación clínica
• Situación inmunológica
• Tipo de tratamiento
• Número de fracasos previos
• Resultados de los estudios de resistencia
• Disponibilidad de nuevos fármacos
PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS
PRIMER FRACASO (1)
1. Paciente con 2 AN:
2 nuevos AN
+ 1 NN + 1IP
2 nuevos AN
+ 1 NN
1 NN + 1 IP/r
2 nuevos AN
+ 1 IP
PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS
PRIMER FRACASO (2)
2. Paciente con 3 AN:
2 AN nuevos
+ 1 NN
2 AN nuevos
+ 1 IP
2 AN nuevos
+ 1 NN + 1 IP
PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS
PRIMER FRACASO (3)
3. Paciente con 2 AN + 1 NN:
2 AN nuevos
+ 1 IP ( preferible IP/r) ?
PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS
PRIMER FRACASO (4)
4. Paciente con 2 AN + 1 IP:
Fracaso relacionado
con potencia antiviral,
farmacocinética y
resistencias:
2 AN nuevos
+ 1 NN
+ nuevo IP/r
Fracaso
relacionado
con problemas
de adherencia:
2 nuevos AN
+ 1 NN
2 nuevos AN
+ 2 IP ó IP/r
PAUTAS DE RESCATE: TRAS MÁS
DE UN FRACASO
Recomendaciones:
• Al menos 2 fármacos nuevos a los que el virus sea
sensible
• Reciclamiento de fármacos previamente usados sin
evidencia de resistencias
• Evitar la adición de un único fármaco nuevo
ADHERENCIA AL
TRATAMIENTO
1.
2.
3.
4.
5.
Definición de adherencia
Importancia
Factores predictores de la adherencia
Métodos para valorar adherencia
Estrategias para mejorar la adherencia
ADHERENCIA
1. Definición:
“Capacidad del paciente de implicarse correctamente en la
elección, inicio y control del TAR que permita mantener el
cumplimiento riguroso del mismo con el objetivo de conseguir
una adecuada supresión de la replicación viral”.
2. Importancia (estudio GEEMA):
• La falta de adherencia es la 1ª causa de fracaso terapéutico.
• Para que TAR sea efectivo es necesaria una adherencia del
•
•
95%.
Relación con mortalidad, desarrolo de resistencias, nº ingresos
y evolución a SIDA.
En España 20-50% inadecuada adherencia.
LA ADHERENCIA AL
TRATAMIENTO ES VITAL
1-Year Mortality, %
12
10
8
6
4
2
0
> 75% use
< 75% use
Hogg, et al. AIDS 2002;16:1051
% Viral Load Suppression
¿QUE GRADO DE ADHERENCIA
SE PRECISA?
80
70
60
50
40
30
20
10
0
> 95%
90%-95%
80%-90%
70%-80%
< 70%
% Prescribed doses taken (MEMS Caps)
Paterson et al. Ann Intern Med 2000;133:21
3.FACTORES QUE INFLUYEN EN
ADHERENCIA:
1. Del individuo
2. De la enfermedad
3. Del régimen terapéutico
4. Equipo asistencial y sistema sanitario
•MALA ADHERENCIA
BUENA ADHERENCIA
•Enfermedad mental
•Educación inadecuada del
•Apoyo emocional
•Capacidad del paciente para
paciente
•Consumo activo de drogas y/o
incluir medicación en su vida
diaria
alcohol
•Comprensión de que la mala
•Efectos 2arios de fármacos
•Miedo de aparición de cambios
adherencia lleva al desarrollo de
resistencias
morfológicos
•Pauta de tratamiento compleja
•Mala relación médico-paciente
•Falta de acceso a seguimiento
correcto y a medicación
•Reconocimiento de la
importancia de la toma de
medicación
EFECTOS ADVERSOS DE TAR
AN
Grupoespecíficos
NN
•Acidosis
láctica
•Esteatosis
hepática
•Lipodistrofia
•Dislipemia
IP
•Dislipemia (↑ TG,
•Exantema
•Hipertrans
aminasemia
↑col, ↓HDL)
•R insulina
•Lipodistrof
•Osteopen?
•Osteonecr?
ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
ZIDOVUDINA
DIDANOSINA
ZALCITABINA
ESTAVUDINA
Mielodepresión, anemia macrocítica, fiebre,
miopatía mitocondrial.
Neuropatía periférica, pancreatitis,
hiperuricemia, PTT. (no mielotóxico!!!)
Mielotoxicidad, neuropatía periférica,
pancreatitis.
Mielotoxicidad débil, neuropatía, ↑enzimas
hepáticas, pancreatitis.
LAMIVUDINA
= que zalcitabina. El mejor tolerado.
ABACAVIR
Reacciones hipersensibilidad
NO ANÁLOGOS DE LOS
NUCLEÓSIDOS
DELAVIRDINA
Rash cutáneo, anomalías en la función
hepática.
NEVIRAPINA
(= que Delavirdina)
EFAVIRENZ
Mareos, sueños vívidos, teratogenia.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
SAQUINAVIR
RITONAVIR
INDINAVIR
Náuseas. (el mejor tolerado pero el menos
potente de los IP)
Náuseas, dolor abdominal.
NELFINAVIR
Nefrolitiasis, hiperbilirrubinemia
indirecta.
Diarrea.
AMPRENAVIR
Dispepsias, hepatotoxicidad.
LOPINAVIR
Diarrea.
4. MÉTODOS DE EVALUACIÓN
DE LA ADHERENCIA
DIRECTOS:
1. Concentraciones plasmáticas de fármacos.
2. Evolución clínica y datos analíticos.
INDIRECTOS:
1. Valoración del profesional sanitario (sobreestima).
2. Sistemas de control electrónico (MEMS o EDEM).
3. Recuento de la medicación.
4. Registros de dispensación.
%Adh= U disp-Udev/Upautadas
5. Cuestionarios (SMAQ).
6. Combinaciones de métodos.
CUESTIONARIO ADHERENCIA SMAQ
1. Alguna vez ¿Olvida tomar la medicación?
Si
No
2. ¿Toma siempre los fármacos a la hora indicada?
Si
No
3. Alguna vez ¿Deja de tomar los fármacos si se siente mal? Si
No
4. ¿Olvidó tomar la medicación durante el fin de semana?
Si
No
5. En la última semana ¿cuántas veces no tomó alguna dosis?
A: ninguna
B: 1 - 2 C: 3 - 5 D: 6 - 10 E: más de 10
6. Desde la última visita ¿Cuántos días completos no tomó la medicación? Días:….
1. NO adherente: 1: SI, 2: NO, 3: SI, 4:SI, 5:C, D o E, 6: >2 días.
Dicotómico, cualquier respuesta en el sentido de no adherente se considera
no adherente.
2. La pregunta 5 se puede usar como semicuantitativa:
A: 95 - 100 %
B: 85-94 %
C: 65-84 %
D: 30-64 %
E: < 30 %
5. ESTRATEGIAS PARA
MEJORAR ADHERENCIA
1. Estrategias de APOYO Y AYUDA
(Equipo Sanitario)
2. Estrategias de INTERVENCIÓN
(Información individualizada, TDO)
3. Estrategias en la PAUTA TERAPEUTICA
(Simplificación de TAR)
SIMPLIFICACIÓN DEL
TAR EFICAZ
1. Disminuir el número de fármacos.
2. el número de comprimidos/d.
3. el número de tomas/d.
4. Características organolépticas.
“Con la enfermedad
he aprendido cosas
que de otra forma
no hubiera
aprendido en toda
mi vida”
(GOETHE)
BIBLIOGRAFÍA
•Recomendaciones de GESIDA
(Grupo de Estudio Sobre SIDA).
•Plan nacional sobre el SIDA
respecto al tratamiento antirretroviral
en pacientes adultos infectados por VIH 2004.
FIN
(Aplausos)
CONSENSO INTERNACIONAL
“The time has come for common ground on preventing sexual
transmission of HIV” The Láncet, 27 Nov 04.
>150 expertos en el tema de 36paises:
-Conocidos científicos.
-Directivos de programas de VIH de la OMS.
-Directivos de programas de VIH de países afectados como Etiopía, India, Jamaica y
Uganda.
-Representantes de distintas ONG que combaten el SIDA.
A: Abstinence (Abstinencia)
B: Be Faithfull (Se Fiel)
C: Condom (Condón) Disminuye el riesgo ¡¡¡NO LO ELIMINA!!!
The LANCET (“ABC”)
www.thelancet.com
PREGUNTAS
¿?
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ESTRUCTURA BASICA DE LOS VIRUS