TEMA 4
RECEPTORES DE MEMBRANA,
SEGUNDOS MENSAJEROS Y VÍAS
DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES
Cascadas de señalización
Señal
extracelular
Señal
intracelular
El mecanismo básico requiere un
ligando ( molécula señalizadora) que se
une a su receptor (molécula receptora)
que convierte la señal extracelular en
una señal intracelular (transducción +
molécula efectora).
Este proceso es denominado
transducción de la señal y puede ocurrir
de varias formas.
Cascada de Señalización Intracelular
Características de la cascada de señalización:
1. Transferencia física de la señal (RECEPTORA) del sitio de
recepción – membrana plasmática o citosol – hacia la maquinaria celular
donde ocurrirá la respuesta.
2. Transformación de la señal (TRANSDUCTORA) en forma
molecular con propiedad de provocar una respuesta.
3. Amplificación de la señal (EFECTORA) de una forma suficiente
para provocar la respuesta, de modo que muy poca cantidad de moléculas
es suficiente para provocar una respuesta en la célula.
4. Distribución de la señal (INTEGRADORA) hacia varios sitios en
el interior de la célula con el fin de influenciar diversos procesos
simultáneamente.
5. Cada etapa del proceso de señalización podrá ser modificada o
alterada (MODULADORA) por otros factores mientras se produzca la
señal.
Comunicación celular
•Uniones estrechas ( gap junctions)
•Comunicación local
•Paracrina
•Autocrina
•Neuromodulatores
•A larga distancia
•Química
•Eléctrica
Uniones estrechas
Transfiere las señales químicas y eléctricas
Se encuentran en corazón, músculo liso e intestino
Usualmente no necesitan la liberación de moléculas
señalizadoras.
 La transducción se completa cuando una molécula
señalizadora (ligando) anclada en la membrana de la
célula señalizadora se une a la molécula receptora
(receptor) situado en la membrana de la célula diana.
 Dos modalidades de contacto directo: célula-célula
y célula - MEC.
Señales autocrinas y paracrinas
Paracrina = una sustancia (mediador local) es secretada por una
células y actúa localmente en células vecinas Ej: Factores de Crecimiento
y mediadores Inflamatorios
Autocrina = una sustancia es secretada por una célula y actúa en la
misma célula
Señalización Neuronal
 La transducción de señales se da a través de axones y las moléculas
efectoras se liberan en las sinápsis ( paracrina).
 La señal se transmite a través de axones como un impulso eléctrico
que se convierte en la sinápsis en una señal química conocida como
neurotransmisión (neurotransmisores).
Comunicación a distancia
Señalización endocrina
 Moléculas señalizadoras son
transportadas a través del sistema
circulatorio y actúan sobre células
dianas alejadas.
 Moléculas señalizadoras: hormonas.
 Las hormonas son reconocidas por
proteínas específicas (receptores) en
la membrana plasmática, en
citoplasma o en el núcleo.
Señalización
para/auto/endocrina. Ejemplos
Regulación mediante cambios de niveles de constituyentes
de la sangre (liberación de insulina regulada por [glucosa]sangre)
(endocrina)
Mastocitos secretan histamina -> dilatación de arteriolas locales
flujo sanguíneo local ( paracrina)
Prostaglandinas ->secreción de prostaglandinas de las células
vecinas
( paracrina) pero también en las células iniciadoras de la respuesta
( autocrina) -positive feedback
Hormona, neurotransmisor,
molécula paracrina o
autocrina
Proteína en la membrana, citosol o núcleo
Mecanismo para convertir las señales externas
en señales intracelulares
Mecanismo intracelular para incrementar el
impacto de la unión de un ligando a su receptor
¿Porqué motivo?
Respuesta depende del tipo celular y podría
variar en dos células distintas respondiendo al
mismo ligando
Señalización y Respuesta
Celular
Generalmente, las células necesitan múltiples señales para una
determinada respuesta.
supervivencia
Las respuestas se relacionan con:
Proliferación
 Supervivencia y/o
metabolismo normal.
 Proliferación
Diferenciación
 Diferenciación
 Motilidad
 Muerte celular
Muerte
Señalización y Respuesta Celular
En un momento dado hay multitud de
señales siendo transmitidas a través de
uno o varios de estos sistemas de
comunicación
¿Como se consigue la especificidad de la respuesta?
¿Porqué un mismo ligando tiene diferentes efectos
en diferentes tejidos ?
Muchas moléculas señalizadoras se unen a proteínas receptoras (
receptores) en la superficie celular donde convierten la información
mediante el proceso de transducción de la señal.
Moléculas señalizadoras hidrofóbicas (testosterona) o moléculas
señalizadoras gaseosas (óxido nítrico, monóxido de carbono)
pueden atravesar la membrana plasmática.
Moléculas señalizadoras
Las moléculas señalizadoras son
Hidrofílicas y no tienen la habilidad
de difundir a través de la membrana.
Necesitan de un receptor
de superficie celular que genera una
señal intracelular en la célula diana.
Algunas moléculas señalizadoras
Hidrofóbica (hormonas) pueden
difundir a través de la membrana y
unirse a receptores intracelulares
localizados en el núcleo o en el
citoplásma de la célula diana.
Hormonas hidrofóbicas
Hormonas esteroideas atraviesan la MP y se unen a receptores
intracelulares en el citoplasma.
El complejo esteroide-receptor
migra hacia el núcleo donde actúa
como un complejo regulador del
gen activando la transcripción
estradiol
cortisol
testosterona
génica.
Existen receptores intranucleares
para las hormonas esteroides.
(Esteroides, tiroxinas, vitamina D3
tiroxina
y ácido retinóico).
cortisol
Memb. plasmatica
Receptor
Intracelular
CITOSOL
Cambio
conformacional
activa la proteína
receptora
Complejo
Esteroide-receptor
migra al núcleo
NUCLEO
Gen diana
activado
DNA
Complejo
esteroide-receptor se une a la
región reguladora del gen diana
y activa la transcripción
TRANSCRIPCIÓN
RNA
Óxido nítrico (NO) y Monóxido de
carbono (CO)
Producido en las células endoteliales, por el estímulo de la liberación de la
acetilcolina en las terminaciones nerviosas de los vasos.
Difunde rápidamente por el endotelio hasta alcanzar la musculatura lisa del vaso
Relaja la pared vascular con el aumento del flujo sanguíneo y [O2] en los órganos
(corazón,SNC).
Óxido nítrico se une directamente a una enzima intracelular (guanilato ciclasa) con
respuesta rápida e inmediata.
Receptores
Receptores tienen dos funciones:
•
Unir el ligando (hormona u otra molécula usada para transmitir la señal)
•
Transformar el mensaje del ligando en una respuesta celular
Clasificación de receptores de membrana :
1.
Canales operados por ligando (p.ej. interacción nervio-músculo)
2.
Integrinas ligadas al citoesqueleto – activan enzimas intracelulares o altera la
organización del citoesqueleto (p.ej.coagulación, reparación de heridas, o
reconocimiento celular en sist. Inmune)
3.
Enzimas – receptores que tienen actividad enzimática pueden ser quinasas (
tirosina quinasas) o nuceótido monofosfato ciclasas ( adenilato ciclalas :factores
de crecimiento o insulina)
4.
Receptores acoplados a proteínas G – familia de receptores compleja ligados a una
molécula transmisora conocida como proteína G( capaz de hidrolizar GTP) ( p.ej.
muchas hormonas, pigmentos visuales, neurotransmsores); Gs vs. Gi
Transducción de la Señal – Mecanismos generales
ligando + receptor = transducción / respuesta
1.ligando + receptor intracelular = transcripción
génica / síntesis proteica
2. ligando + canales iónicos = potencial membrana
x citosol / muchas
3. ligando + proteína G (enzimas ± canales iónico) =
2º mensajeros / muchas
4. ligando + receptor enzimático = fosforilación /
muchas
La unión activa el receptor
de membrana
Receptor responde
activando las proteínas
efectoras (quinasas)
Las proteínas efectoras
activan segundos
mensajeros que amplifican
la señal
Los segundos mensajeros
cambian la actividad
enzimática (quinasas) o
abren canales iónicos, o
aumental el Ca2+
intracelular (activa otras
quinasas)
Receptores - Canales Iónicos
Transmisión rápida a través de sinapsis (SNC)
Señal química (neurotransmisor) señal eléctrica
Flujo de iones a través de la membrana (Na+, K+, Ca+2, Cl-)
Gradiente electroquímico potencial de membrana
Ca+2: puede alterar la actividad de muchas enzimas.
Receptores Acoplados a Proteínas G
Ligando + receptor
Extensa familia de receptores de
superficie (proteínas o péptidos)
unidos a Proteína G trimérica.
Proteína G
Receptor: proteína con 7 pasos en la mp.
Proteína G: a, b y g
(a-GDP/ actividad hidrólisis GTP)
Enzima ± CI
Toxina colérica: a-GTP activa
(Na+/H2O luz intestinal)
Transducción visual, olfato,
hormonas y neurotransmisores.
2º mensajero
SEÑALIZACIÓN POR RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTEÍNAS G
Ligandos que tienen poteínas
G acopladas al receptor
incluyen: acetilcolina, adenosina,
angiotensina, bradikinina,
calcitonina, colecistokinina,
gatrina, dopamina, GABA,
glucagón, histamina, melatonina,
hormona paratiroidea,
vasopresina, oxitocina, etc
Las proteínas G tienen 3
subunidades que interaccionan y
cambian su actividad cuando el R
cambia de conformación tras
unirse al ligando, transformando
GDP en GTP. Cuando el GTP está
unido, una de las subunidades
atrae la Adenilato ciclasa
activándola. Las prot G pueden
también activar directamente
canales protéicos y otras
proteínas.
La activación de enzimas efectoras
mediante la activación
de proteína-G trimérica conlleva la
síntesis de 2º mensajeros
Los 2º mensajeros en la cascada de señalización de la
transducción de la señal amplifican y modulan la señal en
las diferentes vías de señalización.
Amplificación de la
señal
Regulación e
interacción con otras
vías señalizadoras
La respuesta celular al AMPc es variable y
depende del tipo de célula.
Puede producir respuestas rápidas y lentas
FOSFOLIPASA C (PL-C)
La liberación de Ca2+ a partir del RER
mediado por el IP3 puede regular diversas
funciones celulares.
Ca2+ como segundo
mensajero
RESUMEN.
RECEPTORES ACOPLADOS A PROT G.
Receptores con Actividad Enzimática
1.-Receptores con actividad enzimática
intrínseca.
2.- Receptores de tipo tirosina-quinasa
Factores de crecimiento: respuesta lenta
expresión génica.
Crecimiento, proliferación, diferenciación, supervivencia celular.
Adhesión y migración celular: cáncer.
Receptores de membrana:
actividad enzimática.
asociados a complejos con
actividad enzimática (quinasas).
1.Receptores con Actividad Enzimática intrínseca
Estructura y activación
1.a.-GUANILATO CICLASA
El óxido nítrico (NO) se une a la guanilato ciclasa
soluble desencadenando una respuesta rápida.
GMPc interviene en la señal local vía NO.
1.b.-Asociados a proteínas con actividad Tir-quinasa
No presentan zonas catalíticas, no se asocian PG ni canales
iónicos.
Asociados a proteínas Tir-quinasa no receptoras(NRPTK) receptores
asociados a NRPTK: unión a proteínas con actividad Tir-quinasa
 Src: dominios SH1-SH4
(antígenos de superficie)
Janus: Jak1-Jak3
(activación por citoquinas)
FAK: asociada a
integrinas
Características:
Proteínas con actividad Ser-treo quinasa
Hormonas
Mitógenos
Otros estímulos
TGF-b
PDGF
Otros
mitógenos
Citoquinas
Tipos de
receptor
Dominios
Ser/Treo
quinasa
Dominio
Tir- quinasa
Tirosina quinasa
citoplasmatica
JAK, Src
Proteínas G
heterotrimericas
Adaptadores Factores de
Factores de
transcripción
Transcripción
STATs
RAS
Smads
EFECTORES
EFECTORES
EFECTORES
Proteínas con actividad Ser-treo quinasa
TGF-b1
Proliferación y diferenciación
Celular:
RI
RII
Smad2/3
 Angiogénesis
 Reparación tisular
 Desarrollo
+
Smad2/3
Smad4
P
Smad2/3
Smad4
Fibrosis
P
Proteínas con actividad Ser-treo quinasa
MATRIZ EXTRACELULAR
MEC
a b
COLAGENOS
LAMININA
FIBRONECTINA
Receptor: Integrinas
Integrin Linked Kinase (ILK)
( ser/treo quinasa)
ILK
paxilina
ACTINA
+
Ser 473 P
GSK-3b
Thr 308
P
Akt/PKB
MOVILIDAD
CELULAR
PROLIFERACIÓN
ORGANIZACIÓN
CITOESQUELETO
CONTROL
SUPRESIÓN
TRANSCRIPCIÓN APOPTOSIS
Proteínas con dominios Tir-quinasa.
Activación de RAS
Regulación cruzada entre diversas rutas de señalización
(cross-talk)
Las rutas de señalización no son cascadas lineales independientes sino que
existen puntos de conexión entre cascadas de señalización
Las conexiones entre rutas es el mecanismo que utiliza la célula para la
integración de señales que generaran una respuesta celular.
INTEGRACIÓN:
La generación de una respuesta biológica requiere la integración
de múltiples rutas de transducción de señales
Interacción y regulación de las vías de señalización –
cruzamiento + convergencia
Activación de ambos R-PG y los R-Tir-quinasa originan múltiples 2º mensajeros
que, a su vez, activan o inhiben varias otras moléculas efectoras.
La misma respuesta celular podrá estar inducida por varias vías de
señalización.
La interacción de diferentes vías de señalización permiten un control
extremadamente fino de las funciones en las células.
La señalización celular está caracterizada por eventos de cruzamiento y
convergenciade la señal.
Efecto de convergencia y cruzamiento
en las Vías de Señalización
Molécula señalizadora
Receptor
Tirosina
quinasa
Receptor acoplado
a proteínas G
Proteína G
Adenilato ciclasa
Proteína G
Fosfolipasa C
IP3
Grb2
PI3-quinasa
RAS-GEF
Diacilglicerol
PI(3,4,5)P3
RAS
AMP cíclico
MAP-kinasa-kinasa-kinasa
MAP-kinasa-kinasa
proteínas reguladoras de genes
otras proteínas diana
PDK1
Modulación de la señal
1.
A nivel de receptor: saturación, especificidad y competición
Agonistas = moleculas o drogas que reproducen la respuesta normal al ligando; se unen
y activan un receptor
Antagonistas = moleculas o drogas que se oponen a la acción del ligando; se unen y
bloquean un receptor
2. Isoformas de receptores para el
mismo ligando. Diferentes
afinidades
3. El número de receptores puede
ser disminuído o aumentado
dependiendo de la concentración
de ligando.
¿Cómo se termina la señal?
Alterando la actividad del R:
• Degradación del ligando
• Separación del ligando del R
• Eliminación del complejo R-Ligando
Alterando parte de la vía de señalización:
• Defosforilación de proteínas dianas (fosfatasas)
• Bombeando Ca2+ fuera del citoplasma
• Inactivación de proteínas activadas por proteínas G
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