VI Curso
SAD - ATLANSAD
Diabetes y Metabolismo
Vino Tinto
Impacto cardio - metabólico
RESVERATROL
“La paradoja francesa”
2011 – Lucas Sosa
Médico Endocrinólogo – UBA
Especializado en Diabetes – SAD
Docente Universitario – Medicina – UNS
Miembro Titular de la SAD
Miembro del Comité de Farmacología de la SAD
“La paradoja francesa”
Las tasas de mortalidad cardiovascular
son mucho más bajas en Francia que en
otros países industrializados como USA
y Gran Bretaña a pesar de que los
consumos de grasa saturadas son
similares (15% Diario) incluso mayores
(168 Vs 165 g/día/sujeto – Francia Vs. USA).
Renaud S. Wine, alcohol, platelets, and the French
paradox for coronary heart disease. Lancet 339: 1523–1526, 1992.
Food and Agriculture Organization (FAO) of the United Nations
“La paradoja francesa”
• La dieta tipo mediterránea (grasa
vegetal, moca, mantequilla, pan,
verduras, frutas, quesos y vino) podría
dar alguna explicación.
• El vino en esta población marcó una
diferencia significativa en relación con
este fenómeno.
- St Leger AS,. Factors associated with cardiac mortality in developed countries with
particular reference to the consumption of wine. Lancet 1979; i: 1017-1020.
-Wollin SD. Alcohol, red wine and cardiovascular disease. J Nutr 131: 1401–1404, 2001.
MULTIPLES TRABAJOS
SUGIEREN QUE LOS
POLIFENOLES Y EL ETANOL DEL
VINO TINTO SON LOS
IMPLICADOS EN LOS EFECTOS
BENEFICIOSOS
POLIFENOLES
• FLAVONOIDES
– Antocianinas
• Responsables del color del vino
– Taninos Catequinos (flavon 3-oles)
• Sintetizados durante el crecimiento de la baya
• Los principales son la catequina, epicatequina, malvidinas,
gallocatequina, epigallocatequina
• NO FLAVONOIDES
– Ácidos Fenoles (Ac. Caféico, Ferúlico y p-Cumárico)
– Estibenos  Fitoalexinas: RESVERATROL
RESVERATROL
Resveratrol
• Trans 3,5,4 trihidroxistilbene
• Producida por algunas plantas
en defensa a algunos hongos que
predominan en climas fríos y
adversos
• Presente en el Eucalipto, Moras,
Azucenas, Cacahuate
• Pero la fuente más importante
es la vid, particularmente en la
piel de la uva.
Resveratrol
• Efectos Cardiovasculares y
Metabólicos
• Efectos “Fitoestrogénicos”
• Efectos Anti-cáncer
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
• 380.077 profesionales de la salud, libres de
enfermedad, seguimiento 12 años, después de
considerar factores (ejercicio, TBQ, uso de
AAS, BMI, HTA, DBT, historia familiar) el
consumo de alcohol 3-4 días por semana
disminuyó el riesgo de IAM en un 32% (RR
0.68, IC: 0.55-0.84)
Camargo CA “Health Professionals Follow-up Study suggest”.
Ann Intern Med 126:372–375, 1997.
• El riesgo de enfermedad coronaria disminuyó
un 20% (RR 0.80, IC 078-083) cuando se
consumía 1-2 vasos de vino por día
Corrao G Alcohol and coronary heart disease: a meta-analysis.
Addiction 95: 1505–1523, 2000.
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
• En el “Copenhagen Heart Study”
(n 13.285) se demostró que el moderado
consumo de vino reduce el risego de
eventos cardiovasculares en un 33% (RR
0.66, IC 0.55-0.77), beneficios no
observados con otras bebidas
alcoholicas
Gronbaek M,. Type of alcohol consumed and mortality from all
causes, coronary heart disease, and cancer. Ann Intern Med 133:
411–419, 2000.
No Bebedores
Bebedores
Bebedores <30 % era Vino
Bebedores >30% era Vino
Ann Intern Med 133: 411–419, 2000.
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
• El consumo moderado de alcohol reduce
el riesgo de insuficiencia cardíaca
congestiva
Yamakoshi J, Framingham cohort.
Atherosclerosis 142: 139–149, 1999
• Meta-análisis (35 estudios
observacionales) el consumo de un vaso
por día se asocia con un RR 0.83 (IC
0.75-0.91) para el desarrollo de ACV
isquémico
Reynolds K, Alcohol consumption and risk of stroke. A metaanalysis. JAMA 289:579–588, 2003.
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
• En el estudio de los profesionales de la
salud el RR de claudicación intermitente en
los bebedores moderados era de 0.68 (IC
0.52-0.89; 32% riesgo)
Camargo CA Jr. Circulation 95:577–580, 1997
• En el “The Framingham Heart Study” la
claudicación intermitente era menos
frecuente en los consumidores de 1 a 2
vasos por día de alcohol
Djousse L, “The Framingham Heart Study”. Circulation 102: 3092 - 3097. 2000
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
• El consumo moderado de alcohol se asoció
con un riesgo más bajo de Diabetes tipo 2
-En mujeres jóvenes
Wannamethee SG. Alcohol drinking patterns and risk of type 2 diabetes
mellitus among younger women. Arch Intern Med 163: 1329–1336, 2003.
-En mujeres postmenopausicas
Davies MJ, Effects of moderate alcohol intake on fasting insulin
and glucose concentrations and insulin sensitivity in postmenopausal
women: a randomized controlled trial. JAMA 287: 2559–2562, 2002.
-En hombres de mediana edad
Ajani UA. Alcohol consumption and risk of type 2 diabetes mellitus
among US male physicians. Arch Intern Med 160: 1025–1030, 2000.
• Más estudios que asocian el consumo de alcohol con la
reducción del riesgo de desarrollo de diabetes
–
–
–
1. Stampfer MJ, et al. A prospective study of moderate alcohol drinking and risk of diabetes
in women. Am J Epidemiol. 1988;128:549-558.
2. Rimm EB, et al. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use and the risk of
diabetes in men. BMJ. 1995;310:555-559.
3. Perry IJ, et al. Prospective study of risk factors for development of non-insulin-dependent
diabetes in middle-aged British men. BMJ. 1995;310:560-564.
• Estudios no muestran asociación
–
–
–
1. Ohlsen LO, et al. Risk factors for type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus: thirteen
and one-half years of follow-up of the participants in a study of Swedish men born in 1913.
Diabetologia. 1988;31:798-805.
2. Hodge AM, et al. Abnormal glucose tolerance and alcohol consumption in three
populations at high risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol.
1993;137:178-189.
3. Todoroki I, et al. Lifestyle and glucose tolerance: a crosssectional study of Japanese men.
Ann Epidemiol. 1994;4:363-368.
• Estudios que asocian al alcohol con mayor riesgo de
desarrollo de la enfermedad
–
–
1. Holbrook TL, et al. A prospective study of alcohol use and non-insulin dependent diabetes
mellitus. Am J Epidemiol. 1990;132:902-909.
2. Balkau B, et al. A prospective study of alcohol use and non-insulin-dependent diabetes
mellitus. Am J Epidemiol. 1991;134:1469-1470.
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
• El resveratrol posee efecto hipoglucemiante
(25.3%) e hipolipemiante (↓TG 50.2%) en
ratas diabéticas estreptozotocina (STZ)
inducido
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Jun;290(6):E1339-46.
• Previene los cambios inducidos por STZ en
ratas (hiperglucemia, glucosuria, proteinuria,
hiperlipemia)
J Biochem Mol Biol. 2005 Sep 30;38(5):539-44
• Redujo el riesgo de nefropatía y neuropatía
en ratas diabéticas inducidas.
Pharmacology. 2006;76(2):69-75.
Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394(2):360-5.
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
Lipidos
• El moderado consumo de alcohol (30g día) se
asoció con aumento de c-HDL (12%)
Rimm EB. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart
disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ
319:1523–1528, 1999.
• Alcohol actúa directamente en el hígado
aumentando la síntesis de Apo-AI (1) y refuerza
la actividad de la lipoproteinlipasa (2) llevando a la
formación de c-HDL
(1) Dashti N. Effect of ethanol on the synthesis and secretion of apoA-I- a
nd apoB-containing lipoproteins in HepG2 cells. J Lipid Res 37: 810–824,
1996.
(2) Nishiwaki M. Effects of alcohol on lipoprotein lipase, hepatic lipase, cholesteryl
ester transfer protein, and lecithin: cholesterol acyltransferase in high-density
lipoprotein cholesterol elevation. Atherosclerosis 111: 99–109, 1994.
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
Lipidos
• El resveratrol, potente antioxidante, inhibe
la formación de LDL pequeñas y densas (1)
como la formación de las células espumosas
(2)
(1) Frankel EN. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by
phenolic substances in red wine. Lancet 341: 454–457, 1993.
(2) Aviram M. Polyphenolic flavonoids inhibit macrophage- mediated
oxidation of LDL and attenuate atherogenesis. Atherosclerosis
137:S45–S50, 1998.
• Reducción de un 50,2% (+/- 3.2%) de
triglicéridos en ratas diabéticas (STZ)
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Jun;290(6):E1339-46.
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
• El resveratrol suprime la acumulación lipidica
(triglicéridos y colesterol) inducida por la
glucosa en el hepatocito de ratas diabéticas
(STZ inducidas)
Diabetes 55:2180-2191, 2006
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
Inflamación - Función endotelial
• El vino tinto reduce la actividad inflamatoria
endotelial, inhibe la expresión de moléculas de
adhesión VCAM-1 (1) y de quimiotaxis (MCP-1) (2)
(1) Carluccio MA, Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: 622–629, 2003.
• Disminuye la proliferación de células musculares
lisas endoteliales (2)
(2) Jackson VA. Arch Intern Med 163: 1189–1193, 2003.
• Reduce los niveles de Proteína C reactiva
Albert MA. Circulation 107: 443–447, 2003
• Aumenta la enzima óxido nítrico sintetasa
endotelial (eNOS) y los niveles de ON
Dose Response. 2010; 8(4): 478–500
MCP-1 (proteína quimiotáctica del monocito 1)
Importante marcador de inflamación endotelial
John P. Cullen. J Vasc Res 2007;44:75–84
Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos
• El vino tinto aumenta los niveles de
adiponectina
• Red wine ( 29.8%, P 0.05)
• Ethanol solution ( 17.4%, P 0.05)
• Beer (16.1%, P 0.05)
Diabetes Care 32:1101–1103, 2009
Antiatherogenic potential of red wine: clinician update
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 288:2023-2030, 2005.
Antiatherogenic potential of red wine: clinician update
Am J Physiol Heart Circ Physiol 288:2023-2030, 2005.
Resveratrol – Mecanismo de acción
Mecanismo de acción
• Mecanismo de acción poco aclarado
• Polifenoles (resveratrol y análogos)
– Aumentan la actividad de AMPK
– Aumentan la actividad de Acetil CoA
Carboxilasa
– Activa Sirt1
– Actuva Krü-ppel 2
Diabetes. 55: 2180-2191, 2006
Phytother. Res. 25: 67-73, 2011
Resveratrol
• Efectos Cardiovasculares y
Metabólicos
• Efectos “Fitoestrogénicos”
• Efectos Anti-cáncer
Resveratrol –
Efectos Fitoestrogénicos
• Estructura similar al Dietilestilbestrol
Dietilestilbestrol
Resveratrol
• Actúa como agonista/antagonista de
receptores α y β estrogénico con una
afinidad 7 veces menor
Gehm BD. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and
wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci USA.
1997; 94:14138-14143.
Algunos autores
proponen que el receptor
de membrana a
estrógenos son la llave
para mediar la captación
de glucosa en forma
dependiente e
independiente a la
insulina.
Este mecanismo responde al efecto protector
del resveratrol en la insulinorresistencia
Jen-Ying Deng et al. Diabetes 57:1814–1823, 2008
Resveratrol
• Efectos Cardiovasculares y
Metabólicos
• Efectos “Fitoestrogénicos”
• Efectos Anti-cáncer
Resveratrol –
Efectos anti-cáncer
• Afecta la iniciación, promoción y
progresión tumoral
–
–
–
–
–
–
Induce apoptosis vía modulación de AMPK
Inhibe COX-1 y 2
Inhibe formación de radicales libres
Inhibe la ribonucleótido reductasa
Inhibe p43, ligando fas/fas, IKappaβ K
Inhibe protein K D y C
Huang X. Anticancer Agents Med Chem. 2011 Apr 27.
Yang YP. J Cell Physiol. 2011 Apr 18. doi: 10.1002/jcp.22806.
Ann N Y. Acad Sci. 2007 Jan;1095:441-8.
Bader Y. Anticancer Res. 2006 Nov-Dec;26(6B):4403-8.
Holmes-McNary M. Cancer Res. 2000; 60:3477-3483.
Resveratrol
Múltiples targets
Dose Response. 2010; 8(4): 478–500
Concluyendo…
• Diferentes trabajos han demostrado
claramente que los polifenoles del vino tinto
(Resveratrol) y/o el etanol:
– Previenen enfermedades cardiovasculares
– Podrían prevenir/mejorar enfermedades orgánicas
– Mejorar síntomas climatéricos.
• Si bien hay evidencia para animar a los
pacientes que no beben a que lo hagan como
una maniobra terapéutica-preventiva, por
ahora, es insuficiente…
Concluyendo…
• En primer porque las investigaciones
intervencionistas han sido a corto plazo y
han dominado estudios in vitro y en
animales.
• Segundo, porque poco se conoce de su
absorción, metabolismo y eliminación.
• Finalmente en uno de los trabajos en
ratas el Resveratrol presentó un papel
potencialmente carcinogénico en mama
Gehm H. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the
estrogen receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. 94:557-562, 1997
Concluyendo…
Además…
No olvidemos que el consumo excesivo
de alcohol se asocia con desordenes
cardiovasculares como miocardiopatía
alcohólica, HTA, arritmias,
hipertrigliceridemia, hepatopatías,
cáncer (mama), pancreatitis, desordenes
neurológicos y adicción.
RECOMENDACIONES
• La Asociación Americana del Corazón
recomienda que el uso de alcohol sea un
tema a discutir con el paciente
• Para pacientes que son bebedores
moderados, no indicar abstinencia, pero
tampoco el aumento de consumo de
alcohol con propósito cardioprotector
• Tampoco deberá indicarse el consumo en
absteneos
Wine and your heart. American Heart Association. Circulation 103: 72-475,2001.
RECOMENDACIONES
OMS
“El consumo diario de alcohol
no debe superar los 30 a 40
gramos”
“…es bueno para las
arterias, tomar un
vaso de vino tinto
con cada comida…”
“…importante
beber vino, pero
diluido en partes
iguales con agua…”
Dr. René Favaloro
1923-2000
Hipócrates de Kos
460-377a.C
GRACIAS POR SU ATENCIÓN!
Lucas Sosa
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VI ATENEO - iniden - instituto de endocrinologia y