Herencia Multifactorial en
el hombre
Determinación Genética
100%
ambiental
100%
genético
Fibrosis
quística
diabetes
Tipo 1
Pierna
rota
Rasgos multifactoriales en el
hombre
Normales
• Estatura
• Peso
• Color de
piel
• CI`?
Patologías
• Enfermedades comunes de la edad adulta:
HTA, Diabetes, Dislipemias,
Arteriosclerosis, Obesidad.
• Enfermedades Autoinmunes
• Asma
• Patologías Psiquiátricas
• Cáncer
• Susceptibilidad a infecciones
• Malformaciones congénitas simples
Base Genética en rasgos cuantitativos
Un modelo de las patologías
complejas
Genotipo y Fenotipo en
caracteres
multifactoriales
- triple interacción
¿Existe un componente genético
en la etiopatogenia de la
enfermedad?
Enfermedades comunes como enfermedades genéticas
1. Agregación familiar

Aumento del riesgo relativo para los hermanos (r)

Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ

Estudios casos-controles para historia familiar

Coeficiente de correlación

Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos
adoptados)
2. Epidemiología Genética

Agrupación racial o poblacional de los casos

Grupos “resistentes” residentes en regiones de alto riesgo
3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a
diferencias genéticas entre los individuos
4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad
5. Formas monogénicas de la enfermedad
6. Estudios de selección en animales
Regresión a la media de la altura
Genetics and
Mental
Disorders.
Report of the
National
Institute of
Mental Health's
Genetics
Workgroup,
1997
Enfermedades comunes como
enfermedades genéticas complejas
1. Heterogeneidad

Mismos genes  diferentes fenotipos

Distintos genes  un mismo fenotipo
2. Factores Genéticos no bien definidos

Múltiples genes

Interacciones gene-gene

Mecanismos postgenómicos
3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente:
•
Toxicogenética
•
Ecogenética
•
Nutrigenética
•
Farmacogenética
duplicación materna de 15q11q13  ¿sobreexpresión de
UBE3A?
Síndrome de X frágil
Autismo
Multifactorial
• Genome Scans: 7q32-35, 2q, 16p, 19p
• subunidad 3 de receptor GABAA
(GABRB3)
• polimorfismo I/D del promotor de
transportador de serotonina
espectro de mutaciones
de MECP2
Malformaciones congénitas
aisladas
Rasgos multifactoriales con efecto umbral
Malformaciones  2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación contínua
Ejemplos:
· Estenosis pilórica.
· Defectos del tubo neural.
· Cardiopatías congénitas.
· Labio leporino y paladar hendido.
· Polidactilia multifactorial.
Umbral
Patologías con diferentes
umbrales en los 2 sexos:
· Estenosis Pilórica
(varones).
· Luxación congénita de
cadera (niñas).
Estenosis Pilórica en descendientes de pacientes índice
Familiares
Riesgo
Múltiplo del riesgo poblacional
Hijos de pacientes varones
1/18
24
Hijas de pacientes varones
1/42
11
Hijos de pacientes mujeres
1/5
70
Hijas de pacientes mujeres
1/14
40
¿Se puede determinar qué genes
participan en una enfermedad
multifactorial?
Mapeo génico en caracteres complejos
• Análisis de ligamiento no paramétrico
• Estudios de asociación
• Genes candidatos:
• Modelos animales y genómica comparativa
• Formas monogénicas
• Conocimiento de la patogenia molecular
Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:
Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs
malformaciones simples
Cáncer de mama
- formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.
Enfermedad de Alzheimer
- formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y
APP.
- formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado
por el alelo E4 del gene de la ApoE.
Enfermedad de Parkinson
HTA
Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY)
- mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta
Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales
Mapeo génico en caracteres
complejos:
Polimorfismos genéticos asociados a Enfermedad
arteriosclerótica
¿Se puede detectar la
interacción genes-ambiente?
Heart disease, LPL D9N and smoking
N9 non smoker
1
P r o p o r t i o n S u r v i v in g
D9 non smoker
0/42
events
D9 smoker
N9 smoker
5/16
events
0.69
Genotype-smoking
interaction p = 0.01
0
1000
2000
Time (days)
3000
4000
LPL-N9 smokers have 10.4 x increased risk
38% of N9 smokers had an event in an 8 year period
(Talmud et al, Atherosclerosis 149(2000) 75-81)
Survival plot for apoE and smoking
1
p r o p o r t i o n s u r v i v in g
apoE4+ non smoker
All others
0.86
apoE4+ smokers
0
1000
2000
Time(days)
3000
4000
Smoking increases risk in all groups but
effect greatest in E4
Asesoramiento genético en MF
• Riesgo
empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada
de la frecuencia en la población general
•Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado
de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica
necesariamente a cada familia) y decae grandemente para
familiares de segundo y tercer grado
• Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una
expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor
susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con
paladar hendido bilateral).
Asesoramiento genético en MF
•Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares
en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo
que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo
mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto
precoz).
• Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos
elementos que contribuyen a aumentar la “carga génica”: la presencia
de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres;
respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas
el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos.
• Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más
familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede
suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres).
Genética Molecular y Medicina



Una nueva taxonomía de las enfermedades
Diagnósticos moleculares en enfermedades
monogénicas
Polimorfismos de predisposición en
patologías multifactoriales

Epidemiología Genética

Farmacogenética

Terapia Génica
Using family history for disease prevention
Assessment
Classification
Average
Family
History
Tool
Intervention
Standard prevention
recommendations
Moderate
Personalized prevention
recommendations
High
Referral for genetic
evaluation and personalized
prevention recommendations
Estratificación de riesgo basado en
la historia familiar
Rasgos cuantitativos a lo largo de una generación
‘Regresión a la media’
Se asume que
los casamientos
son al azar
Human Diseases Result
from Gene-Environment
Interactions
“If all factors that determine disease
are taken into account, then 100% of
disease can be said to be inherited.
Analogously, 100% of any disease is
environmentally caused.”
Kenneth Rothman, Modern Epidemiology, 1986
Genética conductual
 Tanto influencias genéticas como ambientales se evidencian, y se aplican
tanto a características de la personalidad, estilos de interacción, como a
enfermedades psiquiátricas.
 Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no
deterministas.
 Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos y no
simplemente aditivos.
 No se puede realizar una categorización entre genes “buenos” y “malos”,
dado que un mismo rasgo (o un mismo polimorfismo) puede ser
favorecedor del riesgo o protectivo en diferentes circunstancias.
 Los factores de riesgo ambientales actuarían en forma diferente para
cada individuo; o dicho de otro modo, cada individuo tiene una forma
diferente de reaccionar a las influencias ambientales.
 Importancia de analizar los sistemas de clasificación (diagnóstico)
usados en psiquiatría, así como minimizar los “errores de medida” al
determinar fenotipos conductuales.
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