Farmacoterapéutica en
Tuberculosis a bacilo
de Koch (TBK)
Dr. Ariel G. Perelsztein
IIda Cátedra de Farmacología, U.B.A.
FELLOW Infectología HIBA
Farmacología HIBA
Fermacología IUCS Fundación Barceló
…”Ha tosido de nuevo. El hermanito
que a veces en la pieza se distrae
jugando, sin hablarla, se ha quedado
de pronto serio como si pensase…
Después se ha levantado, y bruscamente
se ha ido murmurando al alejarse,
con algo de pesar y mucho asco:
que la puerca, otra vez escupe sangre”…
Evaristo Carriego (1883 – 1912)
“Residuo de Fábrica”
Friedsen TR, et al. “Tuberculosis” Lancet 2003; 362: 887 - 99
Epidemiología







2da causa infecciosa de muerte (2.000.000)
9.000.000 millones de casos nuevos en 2000
50% con esputos positivos
¾ entre 15 y 49 años
Africa subsahariana 290/100000
India, China, Indonesia, Bangladesh, Pakistan más de
la mitad de la carga mundial de pacientes
7% de casos mundiales en America del Sur (50%
Brasil y Perú)
Epidemiología II
 La
cantidad de casos tiene distinta
proyección para los próximos años (2010):


Estable o disminuyendo en: America del
Norte y del Sur, Europa central y del Oeste,
cercano oriente
Aumentando en África subsahariana y en los
países de la Ex- Unión Soviética que bordean
el báltico (Estonia, Lituania y Letonia)
Epidemiología III

Argentina Total: 40 / 100.000
 Jujuy: 100 / 100.000
 Resistencia Primaria: 12,5%
 Resistencia Adquirida: 41,3%
 16% Correlación con HIV
 13.000 casos nuevos
 1000 muertes por año
 90% podría curarse con terapia actual
 11767 casos en el año 2000 (45.2% PBA)
 353 muertes en PBA (114 tenían HIV)
TBK y pobreza
……pero……
HIV - TBK
 La
epidemia HIV contribuye a que crezcan los
casos de TBK. Y que estos sean más graves
 Deficiencia T1: ↑ posibilidad de infección
primaria, recaida o reinfección exógena
 Micobacteriemia y TBK extrapulmonar más fc
 Tratamientos más prolongados, para evitar
recaidas (9 a 12 meses)
 DOT
 Rifabutina
Etiología
Bacilo de Koch



1 a 4 micrones
Susceptible a luz solar, calor, desecación
Por las características físicas es resistente a la mayoría de
quimioterápicos:
• Pared 2 veces más gruesa y fuerte que la de BGN
• Alcohol – ácido resistencia

Parásito estricto transmisión directa
 No toxinas
 Aerobio
 Multiplicación lenta
 Virulencia variable
 Daño depende de la respuesta del huesped
Clínica






F.O.D.
“Consunción”, starvation
Tos con o sin expectoración,
crónica
Hemoptisis
Derrames
Insuficiencia renal (piuria ácida)
BACILO TUBERCULOSO
MACROFAGOS
Curación sin
infección
Progresión local.
diseminaciones
Desarrollo de
I celular e HS IV
MAYORÍA
Control de
infección
10 a 20% (50% HIV)
Progresión a
enfermedad. Precoz /
tardía
Diagnóstico
PPD
BACTERIOLOGÍA
RADIOLOGÍA
Tratamiento
Principios del tratamiento
 Historia

en cuatro etapas del tratamiento:
Descubrimiento de las primeras drogas antiTBK
• Descubrimiento de mecanismos de resistencia


Tratamientos asociados, prolongados y
supervisados
Simplificaciones de la quimioterapia
•
•
•
•

Tratamientos ambulatorios
Quimioterapia en dos fases
Tratamientos intermitentes
Simplificaciones de la segunda fase
Quimioterapias abreviadas
FARMACOS DE ACCIÓN
ANTITUBERCULOSA
Drogas antiTBK
Resistencia Bacteriana
 Resistencia
Natural: Bacilos mutantes con R
genéticos. 1/1000000 para H. Rarísimo que
existan bacilos R naturales a más de 1 droga
 Resistencia adquirida o secundaria: mala
indicación de quimioterapia anti-TBK.
 Resistencia primaria: Enfermos contagiados
con bacilos resistentes.
RESISTENCIA NATURAL + RESISTENCIA PRIMARIA
= RESISTENCIA INICIAL
Isoniacida
Nicotibina ® 300mg comp x 30 = $5,50
 Fármaco
principal Gold Standard d/tratamiento
 Droga que data de 1945
 Hidrazina del ácido isonicotínico
 Bacteriostática de bacilos “en reposo”
 Bactericida si están en fase de división rápida
 Selectividad para micobacterias
 Fácil penetración en las células
Isoniacida II
Mecanismo de acción



Inhibición de la síntesis de
ácidos micólicos
Quelante de metales
escenciales (Cu, Fe)
Interferencia con la
producción de DNA análogo
de la nicotinamida
Isoniacida III
Cinética
 A:
Se absorbe fácilmente. Aluminio dificulta.
 D: Líquidos y células. Va bien a líquido pleural y
ascitis. Penetra en caseum. En menor
concentración pero por más tiempo.
 M: Hepático. Acetilación e hidrólisis. Poco con
reacciones de fase II. Existe heterogenicidad
genética para la acetilación.
 E: 75 a 95% en orina en 24hs. La eliminación
renal no depende demasiado de la función
renal. Precaución en acetiladores lentos.
Limitante Cr > 12mg%!!!!!!
Isoniacida IV
Metabolsimo
50%
Japoneses y esquimales
50%
Escandinavos, judíos,
raza blanca Norafrica
Isoniacida V
Metabolismo II
 La
concentración de H en acetiladores rápidos
es entre un 30 y 50% menor que en los lentos
 T1/2 en acetiladores rápidos: 70 minutos
 T1/2 en acetiladores lentos: de 2 a 5 horas
Isoniacida VI
Efectos adversos






Rash 2%, Fiebre 1,2%, Ictericia 0,6%, y Neuritis
periférica 0,2%
Hipersensibilidad
Lupus - like
Trastornos hematológicos, Vasculitis, convulsiones,
trastornos psíquicos, SNC.
Neuritis: se evita con Piridoxina (vit. B6). Más
frecuente en DBT y acetiladores lentos
Hepatotoxicidad: a veces grave (mort: 7%) Necrosis
en puente. Riesgo: Edad, acetilador rápidos. 12%
siempre eleva GOT/GPT. Hepatitis (0,5%) 4 a 8W de
tto.
Isoniacida VII
Aspectos terapéuticos
 Mayor
actividad bactericida temprana (útil en el
tratamiento de bacilíferos)
 5mg/kg/d (Meningitis TBK 10mg/kg/d)
 Apto para terapias intermitentes (cuidado
acetiladores rápidos) donde se administran
15mg/kg dos veces a la semana.
Isoniacida VIII
Resistencia
 Mutación
con sentido equivocado
 Tratamiento como monodroga hace surgir
resistencia
 1/1000000 tiene resistencia genética
Rifampicina
Rifadin ® 300mg caps x 8 = $15
 Es



un antibacteriano de mayor espectro
Bactericida Gram positivos, Legionella, SA
Algunos Gram negativos: E.Coli, Pseudomonas,
Proteus, Klebsiella, meningococo, Hib
Mycobacterium Tuberculosis, M. Kansaii
 Comienza
a matar bacterias a los pocos
minutos de administrada.
 Esterilizadora
Rifampicina II
Mecanismo de acción
 Inhibe
la RNA polimerasa DNA dependiente
 Es bactericida en organismos tanto
intracelulares como extracelulares
Rifampicina III
Cinética

A: se absorbe en su mayoría bien. Existe variabilidad.
PAS retrasa la absorción de manera importante.
Cmax: 2 a 4 horas.
 D: Por todo el organismo. Color rojo o naranja a
líquidos corporales.
 M y E: por bilis, realizando circulación enterohepática,
desacetilándose de manera progresiva (en 6hs). El
MTB es totalmente activo. INDUCTOR
ENZIMATICO!!! El MTB se reabsorbe menos en el
intestino. Excreción: Renal h/30%.
 T1/2: 1,5 a 5 horas. Mayor en IH y acetiladores lentos
de isoniacida cuando se dan juntas.
Rifampicina IV
Efectos adversos
 Erupciones
0,8%, fiebre 0,5%, N-V 1,5%
 Ictericia: viejos, IH, hepatopatias cronicas.
 Interacciones farmacológicas es Inductor de
CYP450 por lo que disminuye vida media de
dogoxina, quinidina, propanolol, GC, ACO,
teofilina, metadona...
 TGI
 SNC
 HS
Rifampicina VI
Aspectos terapéuticos
 600mg/d.
En ayunas. En una o dos tomas
 10 mg/kg/d
 Otros usos: Profilaxis de meningitis por
meningococo y Hib tratamiento de
enfermedades causadas por SAMR.
Pirazinamida
Pirazinamida Ivax ® 250mg compx100 = $45,65
 Análogo
pirazínico de la Nicotinamida
 Actividad sólo en medio ácido
 Específica para el bacilo de Koch
 Induce resistencia rápidamente si se
administra sola
Pirazinamida II
Cinética
 A:
Buena absorción, sin interacciones
 D: Gran Vd. Incluso en LCR.
 E: Filtración glomerular
Pirazinamida III
Efectos adversos
 Daño
hepático frecuente y grave: Es un efecto
tóxico. Se deben monitorear valores de GOT y
GPT antes y durante el tratamiento
 Artralgias = 10%
 Reacciones cutáneas y fotosensibilidad
 Hiperuricemia
 TGI
Pirazinamida IV
Aspectos terapéuticos
 15
a 30mg/kg/d en dos a tres tomas por día
 Lapsos breves. En los primeros dos meses.
 Esterilizante
 Actúa en pH ácido = bacilos intracelulares y en
las lesiones agudas
 Valioso en el tratamiento de las meningitis TBK
 Máximo 3g/d
Etambutol
Ethambutol Richmond ® 400mg comp x 100 = $105,80
 M.
kansaii, M. Tuberculosis y M avium
 No actúa sobre bacterias
 Tuberculostático
 Actúa cuando los bacilos se encuentran en fase
de crecimiento exponencial.
 Mecanismo de acción: Inhibe la incorporación
de ácido micólico a la pared bacilar y quelante
de metales escenciales.
Etambutol lI
Mecanismo de acción
 Inhibe
la incorporación de ácido micólico a
la pared bacilar
 Quelante de metales escenciales
Etambutol III
Cinética
 A:
75 a 80%. Cmax 2 a 4 horas después de
ingerida.
 D: T1/2: 3 a 4 horas.
 E: 75% sin cambios por la orina. 15% como dos
metabolitos. Eliminación: filtración y excreción.
Etambutol IV
Eventos adversos
 Menos
de 2%: Pérdida de agudeza visual
0,8%, Erupción 0,5%, fiebre 0,3%
 Raro: Neuritis periférica
 Neuritis Óptica: pérdida de la capacidad de
diferenciar entre rojo y verde. Dosis
dependiente y tiempo dependiente.
 Aumento del ácido úrico
Etambutol V
Aspectos terapéuticos
 Dosis
de 15mg/kg/d una vez por día
 Se debe ajustar la dosis en individuos con
insuficiencia renal
 No en niños menores de 5 años
 Previene la resistencia a “drogas mayores”
Estreptomicina
Estreptomicina Rontag ® 1g amp x iny =$ 4,84







Aminoglucósido
Bactericida rápido.
Espectro: Bacilos Gram Negativos aerobios. BK
Disminuye su acción en medio ácido y en entorno
anaerobio
Inhibe la síntesis de proteínas: subunidad ribosómica
30S altera el inicio e induce lectura erronea
Drogas concentración dependiente
Efecto postantibiótico
Estreptomicina II
Cinética
 A:
Malísima en TGI. Muy polares. Rápido si IM.
No se administra por VO!!!!
 D: Excluidos de las células. Mucha unión a
albúmina (Único aminoglucósido). Sólo se
detecta alta concentración en riñón, endo y
perilinfa.
 E: Filtración glomerular. De la mano del VFG.
Estreptomicina III
Eventos adversos
 Ototoxicidad:
Concentración dependiente(20%)
 Nefrotoxicidad: Tiempo dependiente (8 a 26%)
 Bloqueo neuromuscular
 Disfunción del nervio óptico
Estreptomicina IV
Resistencia
 Rara
la resistencia natural: 2 a 3%
 Mutaciones del bacilo
 Depende del tiempo
Estreptomicina V
Aplicación en TBK
 Perdiendo
terreno
 15 mg/kg/d
 Muchos EA frente a las otras drogas
 Ajustar la dosis en Insuficiencia renal
Situaciones especiales
Droga
Embarazo
SNC
I. Renal I. Hepática
H
Segura
(B6)
Bien (20 a
100%)
No
cambio
Precaución
R
Segura
(Reportes
aislados)
Mala
penetración
No
cambio
Precaución
P
OMS: si
FDA: no
Bien (75 a
100%)
↑ Int. ID Precaución
E
Segura
Sólo si
inflamación
S
Evitar
Mala
↑dosis
↓ Int. ID
↑dosis
↓ Int. ID
No cambio
No cambio
Principios generales de tratamiento
Clasificación de Fármacos

Clásicos





Isoniacida (H)
Rifampicina (R)
Pirazinamida (Z)
Etambutol (E)
Estreptomicina (S)

TBK Resistente








Tioacetazona (T)
Etionamida (ETH)
Cicloserina (CS)
Kanamicina (KM)
Ácido Paraaminosalicílico(PAS)
Capreomicina (CP)
Viomicina (VM)
Ciprofloxacina
Etionamida
 Dosis
eficaces rondando 25mg/kg/d.
 La mitad de los pacientes no tolera 500mg
 Dosis máxima 1g
 Buenísima distribución
 LCR con concentraciones notables
 Administrar fraccionada y con comida
 EA: Náusea y vómito, hTAO, HS, hepatitis
(5%).
PAS
(Ácido p-aminosalicílico)
 Bacteriostático. Análogo
del PABA
 Se necesitan dosis altas.
 Buena absorción. Concentra en caseum y
pleura, NO en LCR. Se altera su excreción si
existe IR. No usarlo en esos pacientes.
 Tomarlo luego de los alimentos y fraccionado
 10 a 12g/d
 Efectos: en TGI. HS. Fiebre por ATB. Flu like.
Penias.
Cicloserina
 Producto
natural.
 Buena A y D (LCR=plasma)
 250 a 500mg bid
 EA: SNC en las primeras 2 semanas.
Cuidado con la ingestión de alcohol.
Principios
Cuándo…… contra quién……
 H:
es el agente más bactericida. Mayor
actividad bactericida temprana. Pero necesita
mucho tiempo de contacto con el bacilo en
crecimiento. Así es el más bactericida contra
los extracelulares en activa replicación
 R: Actúa con mucha más rapidez. Contra los
bacilos durmientes. Base de las recaídas
 Actúa contra los bacilos intracelulares, que
están a pH ácido.
Principios II
 Asociados:
1 droga sola = resistencia
 Prolongado: Si se hacen tratamientos
cortos = recaída
 Supervisado = para fomentar adherencia
 Ambulatorio: reposo ineficaz
 Tratamiento en dos fases: dependiendo de
la carga de bacilos.
 Tratamientos intermitentes
Poblaciones y drogas
Subpoblación
extracelular. Activa
multiplicación, en
paredes de cavernas:
determinan enfermedad
Subpoblación en
permanente
bacteriostasis
Subpoblación
intracelular. En áreas
de inflamación activa
Subpoblación latencia
por largos periodos
Isoniacida
Rifampicina
Estreptomicina
Rifampicina
Isoniacida
Pirazinamida
Sistema inmune
Esquemas 100% eficaces
6



8



MESES:
2 HRZ / 4 HR
2HRZ / 4 H R
2 S3R3R3Z3 / 4 H3R3
2
2
– 9 meses
2 SHRZ / 6 HT
2 SHR / 7 HR
9 HR
R HIV(-)
-
IRPE por 2 meses,
IR por 4 meses
HIV(+)
TERAPIA ANTIRETROVIRAL
IRPE por 2meses Inhibidores de la proteasa y NNRTIs no
+ IR 4-7 meses
se deben usar con Rifampicina 
IPE + rifabutina 2 Rifabutina se puede usar con nelfinavir,
meses,
indinavir, pero no con saquinavir,
I + rifabutina 4-7 ritonavir ni con NNRTIs.
meses
H
RPE 6 meses
RPE 6-9 meses
No inhibidores de la proteasa ni
NNRTIs.
PE + rifabutina 6-9 Rifabutina se puede usar con nelfinavir,
meses
indinavir, pero no con saquinavir,
ritonavir ni con NNRTIs.
R
IPE 18-24 meses
IPE 18-24 meses
Se puede cualquier droga antiretroviral
IPSE 2 meses, IPS Se puede cualquier droga antiretroviral
7-10 meses
ANTILEPROSOS
DAPSONA (sulfonas)
 Análogo
del PABA
 Cinética: Buena A, T1/2: 20 a 30hs. D=
retenidas en piel, músculo, hígado y riñones.
Circulación enterohepática. M= Se acetila en
hígado (= a H). E= 80% riñón (su MTB)
 EA: AH (más fc), dosis dependiente. TGI. SNC
y SNP. Síndrome Mononucleosis like (a veces
fatal), “Síndrome de las sulfonas”.
 100mg/d
Clofazimina

Se absorbe bien. Se acumula en tejidos.

EA: manchas rojas en piel. Enteritis eosinófila.

Unión a DNA de micobacterias, inhibiendo su
crecimiento.

Efecto aintiinflamatorio.
Rifampicina
 ………………………………………..
•DAPSONA 100mg/d
•CLOFAZIMINA 50mg/d
+
•RIFAMPICINA 600mg/m
•CLOFAZIMINA 300mg/m
1 a 5 años
Lepra Lepromatosa
(Multiibacilar)
Lepra Tuberculoide
(Paucibacilar)
•DAPSONA 100mg/d
+
•RIFAMPICINA 600mg/m
6 meses
…“Basta ver a una
enfermedad cualquiera
como un misterio y temerla
intensamente, para que
se vuelva moralmente, o
literalmente, contagiosa”...
Susan Sontag
La enfermedad y sus metáforas, 1977
No se confíe, estudie… A veces
lo que parece fácil…
HASTA LA PROXIMA
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