1
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Aliskiren
Programa Pre-Clínico
Dr. Daniel R. Pichel P
Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Inhibición directa de renina con aliskiren
 Programa de investigación preclínica
– Efectos de la hipertensión
– efectos en el riñón
– efectos en el corazón
– efectos en la nefropatía diabética
– Efectos en la aterosclerosis
2
3
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Aliskiren tiene una alta especificidad por la renina
humana
Isoforma renina
IC50 (nM)
Humanos
0.6
Tití
2
Perro
7
Conejo
11
Conejillo de indias
63
Rata
80
Cerdo
150
Gato
8500
Wood JM, et al. 2003; Bohlender J, et al. 1997
 Aliskiren tiene una alta
especificidad por la renina
humana y por lo tanto es
desafiante estudiarlo en modelos
animales
 Modelos animales desarrollados
para probar los inhibidores de la
renina humana:
Rata doblemente TransGénicas
(dTGR)
– Expresan genes para la renina
humana y angiotensinógeno
humano
– Los animales desarrollan
hipertensión severa y daño a
órgano blanco
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Inhibición directa de renina con aliskiren
 Programa de investigación preclínica
– Efectos de la hipertensión
– efectos en el riñón
– efectos en el corazón
– efectos en la nefropatía diabética
– Efectos en la aterosclerosis
4
5
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Aliskiren demuestra reducciones de la PA
dependientes de la dosis en dTGR
Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg)
0
Dosis de aliskiren:
−10
0.003 mg Eq/kg i.v.
−20
0.03 mg Eq/kg i.v.
−30
0.3 mg Eq/kg i.v.
−40
−50
3 mg Eq/kg i.v.
−60
−70
0
1
2
3
4
5
Tiempo (horas)
Rigel DF, et al. 2004
6
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Aliskiren presenta una potencia comparable a
valsartán y enalapril(at) en dTGR
Cambio en la presión arterial media en dTGR (mmHg)
0
0
−20
−20
−40
−40
−60
−60
−80
−100
0.001
Aliskiren
Valsartán
Enalapril(at)
0.01
0.1
−80
1
Dosis i.v. (mg Eq/kg)
−100
10
0.001 0.01
0.1
1
10
100
Dosis oral (mg Eq/kg)
Rigel DF, et al. 2004
7
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Aliskiren combinado con benazeprilat reduce sinérgicamente
la PA en ratas espontáneamente hipertensas SHR*
Cambio medio en la presión arterial media en SHR
(mmHg)
Infusión por mini bomba (s.c.)
10
Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8)
Vehículo (n=11)
0
Benazeprilat 3 mg/kg/d (n=7)
−10
Aliskiren 30 mg/kg/d +
benazeprilat 3 mg/kg/d (n=5)
−20
−30
−40
−50
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22
Tiempo (días)
*SHR – ratas espontáneamente hipertensas
Wood JM, et al. 2005
8
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Aliskiren combinado con valsartán reduce
sinérgicamente la PA en SHR
Cambio en la presión arterial media en SHR (mmHg)
Infusión por mini-bomba (s.c.)
10
Aliskiren 30 mg/kg/d (n=8)
Vehículo (n=11)
Valsartán 3 mg/kg/d (n=7)
0
−10
Aliskiren 30 mg/kg/d +
Valsartán 3 mg/kg/d (n=6)
−20
−30
−40
−50
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22
Tiempo (días)
Wood JM, et al. 2005
Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Inhibición directa de renina con aliskiren
 Programa de investigación preclínica
– Efectos de la hipertensión
– efectos en el riñón
– efectos en el corazón
– efectos en la nefropatía diabética
– Efectos en la aterosclerosis
9
10
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Aliskiren previene la albuminuria e inhibe la
inflamación renal en dTGR
ACTUALIZADO (panel derecho y título del axis y notas)
Albuminuria
en dTGR (mg/día)
Infiltración de macrófago renal
in dTGR (puntuación arbitraria basada en
célula)
40
40
*Vehículo
†
30
†
30
†
20
20
mg/kg/d
Valsartán 1
Valsartán 10
Aliskiren 0.3
Aliskiren 3
10
10
0
0
5
6
7
8
9
Semanas
*p<0.05 vs todos los otros grupos; †p<0.05 vs otros grupos
Las ratas no tratadas murieron a la Semana 8
1
10
Valsartán
0.3
3 mg/kg/d
Aliskiren
Pilz B, et al. 2005
11
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Aliskiren proporciona reducción de la PA y
renoprotección similar a los IECAs en dTGR
PAS (mmHg)
300
250
200
150
100
50
Detenido/
extendido
Inicio
Detenido
Aliskiren
Enalapril
Terapia triple*
Excreción de albúmina urinaria (mg/día)
150
Sin tratamiento
100
50
0
4
5
6
7
8
9
Edad (semanas)
*hidroclorotiazida/hidralazina/reserpina
10
11
Feldman D, et al. 2005
Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Inhibición directa de renina con aliskiren
 Programa de investigación preclínica
– Efectos de la hipertensión
– efectos en el riñón
– efectos en el corazón
– efectos en la nefropatía diabética
– Efectos en la aterosclerosis
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Aliskiren reduce la masa VI y previene la HVI en
dTGR
ACTUALIZADO (título)
Grosor de la pared VI en
dTGR (cm)
Índice de hipertrofia cardiaca en
en dTGR (mg/g)
0.40
5
0.35
†
†
4
‡
0.30
3
0.25
0.20
*
1
10
Valsartán
0.3
3 mg/kg/d
Aliskiren
2
1
10
Valsartán
0.3
3 mg/kg/d
Aliskiren
*p<0.05 vs todos los otros grupos; †p<0.05 vs todos los otros grupos; ‡p<0.05 vs valsartán 10 mg.
Pilz B, et al. 2005
dTGR, ratas doblemente transgénicas . Las ratas no tratadas murieron a la Semana 8
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La ecocardiografía muestra que aliskiren
reduce la hipertrofia cardiaca
Valsartán
1 mg/kg/d
Valsartán
10 mg/kg/d
Aliskiren
0.3 mg/kg/d
Aliskiren
3 mg/kg/d
Pilz B, et al. 2005
Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Inhibición directa de renina con aliskiren
 Programa de investigación preclínica
– Efectos de la hipertensión
– efectos en el riñón
– efectos en el corazón
– efectos en la nefropatía diabética
– Efectos en la aterosclerosis
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Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Aliskiren proporciona efectos renoprotectores en un
modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión
Vehículo
Albúmina urinaria (mg/24h)
Aliskiren
10 mg/kg/d
30 mg/kg/d
100
80
60
40
20
0
–4 0
10
20
30
40
Días
50
60
70
Inicio del tratamiento
Feldman D, et al. 2005
17
Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Aliskiren suprime los marcadores clave del daño renal en un
modelo de rata de nefropatía diabética e hipertensión
 La tasa de excreción de albúmina urinaria y la expresión
genética glomerular de TGF-β se encuentran elevados en
la diabetes
– TGF-β interviene de manera importante en el daño renal
 suprimió la expresión genética glomerular de TGF-β en un
modelo de rata con nefropatía diabética e hipertensión
– Aliskiren mostró una tendencia hacia una reducción de la
excreción de TGF-β en comparación a vehículo
 Aliskiren mostró una tendencia hacia la reducción en la
expresión de colágeno renal III y IV en comparación a
vehículo
Feldman D, et al. 2005
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Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Aliskiren disminuye la expresión glomerular del receptor de
(pro)renina en un modelo de rata de nefropatía diabética
Vehículo
Aliskiren 10 mg/kg/d
Las flechas indican la expresión de (pro)renina (círculos oscuros pequeños)
Nguyen G, et al. 2007
Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Inhibición directa de renina con aliskiren
 Programa de investigación preclínica
– Efectos de la hipertensión
– efectos en el riñón
– efectos en el corazón
– efectos en la nefropatía diabética
– Efectos en la aterosclerosis
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Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Aliskiren previene la aterosclerosis en ratones ApoE
-/- con hipertensión renovascular
Superficie de la placa (%)
2.5
2.0
1.5
*
1.0
0.5
0
Sin tratamiento
Aliskiren
Sham
Sin tratamiento Aliskiren
2K1C
*p<0.05 vs ratones no tratados
Las barras de error indicaron error estándar de la media
Mazzolai L, et al. 2005
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Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Aliskiren reduce la aterosclerosis inducida por la
hipercolesterolemia en en el receptor LDL -/- de ratones
ACTUALIZADO (diapositiva, notas y ref)
% área aterosclerótica en el arco aórtico Área de la lesión aterosclerótica (mm2)
0.30
18
Sinus
Ascendente
16
0.25
14
0.20
12
10
0.15
8
*
0.10
6
4
*†
2
0
Placebo
2.5
25
*†
0.05
0.00
−500
50
Aliskiren 2.5 mg/kg/d
0
250
500
Distancia de la transición (μm)
Aliskiren (mg/kg/d)
Placebo
−250
Aliskiren 25 mg/kg/d
*p<0.0001 vs vehículo; †p<0.01 vs aliskiren 2.5 mg/kg/d
Aliskiren 50 mgkg/d
Lu H, et al. 2008
Item code: 2008.229 Print date: Not applicable
Información preclínica de aliskiren
Resumen
 Aliskiren demuestra efectos de protección al órgano en
modelos de animales
– Renoprotección similar a los IECAs y BRAs
– Reducciones en la HVI similares a los BRAs
– suprimir los marcadores de daño renal en la nefropatía diabética
– prevención de la aterogénesis
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