Póster Nº 81
Efectos de Tofacitinib en subpoblaciones de linfocitos y carga viral
de CMV y EBV en pacientes con psoriasis en placa
Valenzuela F,1 Papp K,2 Pariser D,3 Tyring S,4 Wolk R,5 Buonanno M,5 Wang J,6 Valdez H7
1Departamento
de Dermatología, Universidad de Chile, Santiago, RM, Chile; 2K. A. Papp Clinical Research and Probity Medical Research, Waterloo, ON, Canada; 3Department of
Dermatology, Eastern Virginia Medical School and Virginia Clinical Research Inc, Norfolk, Virginia, USA; 4CCS (Center for Clinical Studies) Texas, Webster, TX, USA; 5Pfizer Inc, Groton, CT,
USA; 6Quintiles, Cambridge, MA, USA; 7Pfizer Inc, New York, NY, USA
Introducción
•
•
•
Tofacitinib es un nuevo inhibidor oral de quinasa asociada a Janus (JAK) que esta
siendo investigado como inmunomodulador en distintas patologías, incluyendo
psoriasis en placa.1-3
Algunas citocinas inhibidas por tofacitinib son importantes en el desarrollo
linfocitario y sus funciones efectoras ,4 lo que puede influir en la
inmunovigilancia.
Por lo tanto, se analizaron los efectos de tofacitinib en las subpoblaciones
linfocitarias, carga viral y proteína C reactiva (PCR; un marcador de inflamación)
en un estudio exploratorio.
Tabla 1. Características basales de los pacientes en las 4 ramas de asignación
de tratamiento; respuesta a tratamientos en grupos tofacitinib vs. placebo.
Características basales3
Placebo
2 mg BID
5 mg BID
50
49
49
49
44 (13)
46 (14)
44 (13)
44 (52)
72
59
59
63
N
Promedio edad, años (SD)
% hombres
% caucásicos
Peso promedio, kg (SD)
15 mg BID
82
74
86
82
90 (24)
90 (23)
92 (24)
93 (30)
23 (10)
Métodos
PASI promedio (SD)
22 (7)
22 (7)
21 (8)
•
BSA, promedio % (SD)
30 (14)
30 (13)
30 (17)
32 (19)
PGA promedio (SD)
2.9 (0.4)
2.9 (0.4)
2.9 (0.5)
2.9 (0.5)
Respuesta a 12 semanas de
tratamiento3
Placebo
2 mg BID
5 mg BID
15 mg BID
na
34
38
39
43
Respuesta PASI 75 b, %
Diferencia con placebo
(90% CI)
p-value vs. placebo
2
25
23
(12-34)
p<0.001
41
39
(27-51)
p<0.0001
67
65
(53-76)
p<0.0001
En un estudio fase 2, 12 semanas de duración, doble ciego, placebo-controlado
con tofacitinib oral (2, 5 o 15 mg cada 12 hrs. [BID]) en pacientes con psoriasis en
placa moderada a severa.3
•
Se analizaron muestras de sangre y suero que fueron extraídas en condición basal
(W0), e intra-tratamiento en las semanas 2, 4, 8, y 12.
•
Las subpoblaciones linfocitarias fueron identificadas y contabilizadas por
citometria de flujo : T helper (TH; CD3+/4+), T citotoxicos (TC; CD3+/8+), linfocitos
B (CD19+) y Natural Killer (NK; CD16+/56+).
Las cargas virales seriadas de citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV)
fueron cuantificadas usando la reacción de polimerasa en cadena. Se definió nivel
"detectable" el conteo de DNA > 0.
Resultados
Después de 12 semanas de tratamiento, tofacitinib se asoció a:
Mejoría significativa dosis dependiente de respuestas PASI 75 (objetivo primario;
Tabla 1).3
Cambios promedios de la PCR respecto a W0 fueron dosis dependientes en
tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID : +0.7, -2.0 y -3.0 mg/L vs. +1.1 placebo.
•
Ausencia de cambios en carga viral de EBV o CMV (Figura 2).
•
Número de pacientes con cargas virales indetectables en W0 y detectables
después de tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID o placebo fue : – CMV 5/45, 3/45 y 16/47
vs. 2/48; –EBV: 11/25, 4/20 y 14/29 vs. 5/22 . A la inversa, más pacientes en el
grupo placebo (9/20) viraron de carga viral EBV detectable a indetectable vs.
tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID (4/14, 4/14 y 1/14).
Al analizar los datos agrupando a los pacientes, el coeficiente de correlación de
Spearman (rho) mostró:
Cambios importantes en linfocitos B, TH y T en general después de 12 semanas
de tratamiento se correlacionaron débilmente con cambios en carga viral de EBV
(rho: 0.25, 0.19 y 0.20) pero no con la carga viral de CMV (sin correlación).
1000
1000
Los cambios en proteína C reactiva se relacionaron significativamente con
cambios en linfocitos Tc (p=0.026) y dosis de tofacitinib (p=0.043).
400
400
300
300
200
200
100
100
00
sem
44weeks
12 weeks
sem
12
Basal
Baseline
Linfocitos B (CD19+)
44 weeks
sem
4 sem
4 weeks
12weeks
sem
12
Linfocitos NK (CD16+/56+)
500
400
450
350
400
300
350
250
300
250
200
200
150
150
100
100
50
50
00
Baseline
Basal
400
400
350
350
300
300
250
250
200
200
150
150
100
100
50
50
0
0
Baseline
Basal
12sem
weeks
12
44weeks
sem
12 sem
weeks
12
Figura 2. Ausencia de cambios significativos en carga viral de EBV o CMV
A
Basal
Semana 12
B
Basal
Semana 12
3.0
Conclusiones
•
200
200
Epstein-Barr virus DNA,
copias/PCR
•
400
400
Basal
Baseline
El análisis multivariable (modelo general lineal) mostró:
No hay relación entre cambios en carga viral de CMV o EBV y los cambios en
subpoblación linfocitaria o dosis de tofacitinib.
600
600
Placebo
Tofacitinib
2 mg BID
5 mg BID
15 mg BID
500
500
0
0
Cambios importantes en linfocitos B y T se correlacionaron en forma inversa con
los cambios en proteína C reactiva (rho: -0.40, -0.28, -0.26 Y -0.20)
•
800
800
600
600
Citomegalovirus DNA,
copias/PCR
•
Promedio cels/mm3
Aumento leve de conteo de linfocitos B y disminución de conteo de NK (Figura 1).
Linfocitos T citotoxic (CD3+/8+)
Promedio cels/mm3
Ausencia de cambios significativos en linfocitos TH o TC (Figura1).
•
•
Linfocitos T helper (CD3+/4+)
1200
1200
•
•
Figura 1. Ausencia de cambios significativos en TH y TC ; aumento modesto de
Linfocitos B y disminución en conteo de NK.
Promedio cels/mm3
•
BSA, área de superficie corporal PASI, Psoriasis Area y Severity Index; PGA, Evaluación médica global (puntaje 0-4 según
severidad);
a número de sujetos con PASI evaluables en semana 0 y posterior; b objetivo primario del estudio, con valores faltantes
imputados “por última observación realizada” (LOCF)
Promedio cels/mm3
•
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
Después de 12 semanas de administración, tofacitinib se asoció a una leve
disminución de recuento de NK y aumento en linfocitos B.
PBO 2
5
15
Tofacitinib, mg BID
PBO 2
5
15
Tofacitinib, mg BID
EBV: ANCOVA de cambios desde la visita basal en EBV a
semana12 vs placebo: no significativo
PBO, placebo
•
No hubo cambios significativos en conteo de TH ni TC.
•
No hubo cambios significativos en cargas virales de EBV o CMV.
Referencias
•
Resultados sugieren que tofacitinib no tendría efectos significativos en conteo de
células cruciales para el control de infecciones virales crónicas o reactivación viral
a las 12 semanas de uso.
1.
2.
3.
4.
PBO 2
5
15
PBO 2
5
15
Tofacitinib, mg BID Tofacitinib, mg BID
CMV: Modelo mixto longitudinal para cambios desde la
visita basal en CMV a semana12
vs placebo: no significativo
Flanagan ME, Blumenkopf TA, Brissette WH, et al. J Med Chem 2010; 53: 8468-84
Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. J Inflamm 2010; 7: 41
Papp KA, Menter A, Strober B et al. Br J Dermatol 2012; 167 (3): 668-677
Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, et al. J Immunol 2011; 186 (7): 4234-43
SOLAPSO (2012); Sociedad Latinoamericana de Psoriasis – 1er Congreso Latinoamericano de Psoriasis; Buenos Aires; 30 Noviembre - 2 Diciembre, 2012
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Effects of Tofacitinib on Lymphocyte Subpopulations and