PERSPECTIVAS EN EL
CARCINOMA BASOCELULAR
AVANZADO CON VISMODEGIB
Teresa Puértolas
Médico Adjunto
Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza
ESQUEMA
 INTRODUCCIÓN
 VÍA HEDGEHOG
 ENSAYOS CLÍNICOS VISMODEGIB
 EJEMPLOS PRÁCTICOS
 CONCLUSIONES
ESQUEMA
 INTRODUCCIÓN
 VÍA HEDGEHOG
 ENSAYOS CLÍNICOS VISMODEGIB
 EJEMPLOS PRÁCTICOS
 CONCLUSIONES
INTRODUCCIÓN I
 Cáncer de piel más frecuente, el 75% de
tumores malignos cutáneos
 Principal factor de riesgo: exposición
crónica a radiación UV (zonas
expuestas).
 Otros factores: exposición a radiaciones,
contacto con arsénico, algunos
trastornos genéticos (Síndrome de
Gorlin) e inmunodepresores
 Edad más frecuente: > 50 años
 Diagnóstico es clínico y biopsia.
INTRODUCCIÓN II
 El tratamiento depende de la localización, subtipo de tumor, tamaño
y profundidad
 El tratamiento puede ser con cirugía, RT o local tópico (criocirugía,
imiquimod, terapia fotodinámica, etc)
 Tratados a tiempo el pronóstico es excelente.
 Subgrupo reducido que invade estructuras vecinas, agresivo y
recidivante.
 Escaso porcentaje aparecen metástasis (ganglionares, pulmonares,
óseas, hígado y tejidos blandos).
 CB localmente avanzados o mtx no existe un tratamiento estándar.
ESQUEMA
 INTRODUCCIÓN
 VÍA HEDGEHOG
 ENSAYOS CLÍNICOS VISMODEGIB
 EJEMPLOS PRÁCTICOS
 CONCLUSIONES
VIA DEL HEDGEHOG
 Implicada desarrollo varios tipos cáncer, 90% CB
ESQUEMA
 INTRODUCCIÓN
 VÍA HEDGEHOG
 ENSAYOS CLÍNICOS VISMODEGIB
 EJEMPLOS PRÁCTICOS
 CONCLUSIONES
VISMODEGIB: ESTUDIO FASE I
 Multicéntrico, abierto, dos partes
 Sin Toxicidad limitante de dosis
 Dosis diaria de 150 mg/d elegida para posterior desarrollo clínico
 Tasa de respuesta global en CB: 58%
 Mediana de duración de respuesta: 12.8+ meses ( 3.7–26.4+ meses)
Von Hoff N Engl J Med 2009
CBC ERIVANCE: Estudio pivotal
Pacientes
incluidos
(n=104)
CBLA
(n=71)
CB mtx
(n=33)
Vismodegib
oral
continuo
150 mg/día
Tratamiento hasta:
-Progresión
-Toxicidad
intolerable
-Retirada del
estudio
• O. PRIMARIO:

- Tasa de respuesta por comité evaluador independiente (IRF)
• O. SECUNDARIOS:

Tasa de respuesta por el comité investigador (INV)

Duración de la respuesta (DoR)

Ausencia de CBC residual en la biopsia en pacientes de CBCla

Supervivencia libre de progresión (SLP)

Supervivencia global (SG)
Sekulic A et al. New Engl J Med 2012, 366: 2171-9
ERIVANCE: Características Pacientes
CBCm
(n = 33)
CBCla*
(n = 63)
61.6 (11.4)
62.0
(38–92)
61.4 (16.9)
62.0
(21–101)
Edad
Media (SD)
Mediana
(Rango)
Sexo
Hombre, n (%)
Mujer, n (%)
24 (72.7)
9 (27.3)
35 (55.6)
28 (44.4)
Raza
Blanco, n (%)
33 (100)
63 (100)
CBCla
Inoperable, n (%)
Cirugía inapropiada, n (%)
Recurrencias múltiples, n (%)
Morbilidades/deformidades significantes, n (%)
24 (38.1)
39 (61.9)
16 (25.4)
32 (50.8)
* 8 pacientes con CBCla fueron excluídos porque el patólogo del comité independiente no confirmó CBC
en la biopsia de screening
CBCm = CBC metastásico; CBCla= CBC localmente avanzado; SD, desviación estándar
Sekulic A et al. New Engl J Med 2012, 366: 2171-9
CBC ERIVANCE: RESPUESTAS
Objetivo primario alcanzado
CBCla
(n = 63)
CBCmtx
IRF (1º)
INV (2º)
IRF (1º)
INV (2º)
Respondedores, n (%)
Enfermedad Estable, n (%)
Progresión, n (%)
No evaluable, n (%)
27 (42.9)
24 (38.1)
8 (12.7)
4 (6.3)
38 (60.3)
15 (23.8)
6 (9.5)
4 (6.3)
10 (30,3)
21 (63,6)
1 (3)
1 (3)
15 (45,5)
15 (45,5)
2 (6,1)
1 (3)
95% IC para la respuesta objetiva
(30.5 – 56.0)
(47.2 – 71.7)
(15.6 – 48.2)
(28.1 – 62.2)
p-valor
<0.0001
<0.0011
CI, confidence interval; IRF, independent review; INV, investigator review
Sekulic A et al. New Engl J Med 2012, 366: 2171-9
ERIVANCE: BENEFICIO CLÍNICO
*Tasa de beneficio clínico=
respuesta en cualquier momento (previo
o posterior a progresión) + enfermedad estable durante 24 o más
semanas, evaluado por un comité independiente
Tasa de Beneficio Clínico*,
n (%)
CBCm
(n=33)
CBCla
(n=63)
25 (76%)
47 (75%)
1. Sekulic A et al. New Engl J Med 2012, 366: 2171-9
ERIVANCE: OBJETIVOS SECUNDARIOS
ANÁLISIS PRIMARIO
(26 de Noviembre 2010)
RESULTADO
ANÁLISIS FINAL A 30
MESES
(30 de Mayo de 2013)
CBCm
(n = 33)
CBCla
(n = 63)
CBCm
(n = 33 )
CBCla
(n = 63 )
12.9
7.6
14.8
26.2
95% CI
5.6-12.9
(n = 15)
7.4-NE
(n = 38)
5.6-17.0
(n = 16)
9.0-37,6
(n = 38)
Tasa de respuesta, n (%)
15 (45.5)
38 (60.3)
16 (48.5)
38 (60.3)
95% IC
28.1-62.2
47.2-71.7
30.8-66.2
47.2-71.7
Respuesta completa
0
20
0
20
Respuesta parcial
15
18
16
18
Enfermedad estable
15
15
14
15
Progresión de la enfermedad
2
6
2
6
Duración de la Respuesta
mediana, meses
DDR, duración de la respuesta objetiva; NE, no evaluable.
Sekulic et al. ASCO 2014
ERIVANCE:

Tiempo hasta máxima respuesta
Duración del tratamiento depende del tipo de :

Paciente: CBC-la o CBCm; tolerancia

Lesión: grandes lesiones

Tiempo medio hasta la MÁXIMA REDUCCIÓN DEL TUMOR
(5.5-6.7 meses)
CBCm
CBC-la
IRF
5.5 meses
5.6 meses
Investigador
5.5 meses
6.7 meses
IRF: comité independiente
1. Ficha técnica Vismodegib; 2. Sekulic et al NEJM 2012
ERIVANCE: Supervivencia Libre de
Progresión (SLP)
SLP
CBCm (n = 33)
CBC-la (n = 63)
Mediana, meses (IC95%)
9.3 (7.4−16.6)
12.9 (10.2−28.0)
1. Sekulic et al. ASCO 2014
ERIVANCE: Supervivencia Global (SG)
CBCm (n = 33)
CBC-la (n = 63)
Supervivencia a 1 año
(IC95%)
78.7%
(64.7-92.7)
93.2%
(86.8-99.6)
Supervivencia a 2 años
(IC95%)
62.3%
(45.4-79.3)
85.5%
(76.1-94.8)
SG mediana
(IC95%)
33.4 meses
(18.1-NE)
NE
(NE-NE)
Sekulic et al. ASCO 2014
ERIVANCE BCC: AAs más frecuentes
Acontecimiento Adverso en
≥10% de los pacientes (%)
Grado NCI CTCAE versión 3.0 (N = 104)
Total
1
2
3
4
Cualquier AA
100
7.7
35.6
35.6
12.5
Espasmos musculares
71.2
43.3
22.1
5.8
0
Alopecia
66.3
47.1
19.2
NA
NA
Disgeusia
55.8
30,8
25.0
NA
NA
Pérdida de peso
51.9
27.9
15.4
8.7
NA
Fatiga
43.3
31.7
6.7
3.8
1.0
Náusea
32.7
24.0
8.7
0
0
Pérdida de apetito
27.9
18.3
6.7
2.9
0
Diarrea
26.9
19.2
4.8
2.9
0
Tos
19.2
15.4
3.8
0
NA
Estreñimiento
19.2
13.5
5.8
0
0
Vómitos
17.3
14.4
2.9
0
0
Artralgia
16.3
11.5
3.8
1.0
0
Dolor de cabeza
14.4
11.5
2.9
0
NA
Nasofaringitis
12.5
10.6
1.9
0
0
Carcinoma escamoso
11.5
2.9
4.8
2.9
0
Ageusia
11.5
7.7
3.8
NA
NA
Hipogeusia
10.6
9.6
1.0
NA
NA
Prurito
10.6
7.7
1.9
1.0
NA
Dispesia
10.6
7.7
2.9
0
NA
1. Sekulic et al. ASCO 2014
ERIVANCE: Fallecimientos
No se observan fallecimientos relacionados con Vismodegib
en el seguimiento a largo plazo
Fallecimientos % (n)
Cualquier causa
Causas más frecuentes:
Progresión
Acontecimiento Adversos
*ninguno relacionado con
Vismodegib
CBC avanzado
(n=104)
31.7% (33)
16.3% (17)
7.7% (8)
1. Sekulic et al. ASCO 2014
ERIVANCE BCC: Seguimiento de pacientes que
suspenden el tratamiento antes de progresión
Motivo suspensión tratamiento
Intervalo sin
AA
Paciente
tratamiento
(n=4)
(n=7)
20-824 días
Sin progresión
n=6
>1 año de mantenimiento
de la respuesta
Investigador
(n=2)
Empeoramiento
Respuesta
89-700 días
EE (n=2)
n=7
Tratamiento posterior
Respuesta
(n=11)
Cirugía (n=3)
Mohs (n=3)
Vismodegib (n=2)
1. Sekulic et al. ASCO 2014
STEVIE: Estudio de Seguridad
Pacientes con CBC
localmente
avanzado o CBC
metastásico
(N = 1200)
Vismodegib
Oral continuo
150 mg/día
Tto hasta:
Progresión
toxicidad
inaceptable
o retirada del
estudio
Tto a
criterio
del
investiga
dor
Objetivo primario
Seguridad
Objetivo secundario
Tasa de respuesta
Duración de la respuesta
Supervivencia libre de progresión
Supervivencia global
Calidad de vida del paciente (Skindex 16 y MDASI en CBCm)
Kunstfeld R et al. EADV 2013
STEVIE: Características de pacientes
Variable
CBCla
(n = 470)
CBCm
(n = 31)
Total
(N = 501)
72.0 (18-97)
63 (42-96)
72.0 (18-97)
Edad
Mediana (rango)
Sexo, n (%)
Hombre
280 (59.6)
19 (61.3)
299 (59.7)
Mujer
190 (40.4)
12 (38.7)
202 (40.3)
ECOG PS, n (%)
Grado 0
Grado 1
Grado 2
295 (62.9)
119 (25.4)
55 (11.7)
13 (41.9)
11 (35.5)
7 (22.6)
308 (61.6)
130 (26.0)
62 (12.4)
Tipo de CBCla, n(%)
Inoperable
203 (43.2)
−
−
Cirugía contraindicada
266 (56.6)
−
−
– CBC recurrente poco
probable de tener una
resección curativa
– Morbilidad o deformidad
substancial anticipada
123 (26.2)
141 (30.0)
EGOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; SD, desviación estándar.
Dreno B et al. SMR 2014
STEVIE: Seguridad y Tolerabilidad
 AAs mayoritariamente leves o moderados (grado 1 ó 2)
Pacientes con al menos 1 AA
Todos
Grado 3-4
92.7%
42%
AAs que ocurren en ≥10% de los pacientes, n (%)
Espasmos musculares
63,2%
Alopecia
61%
Disgeusia
53,8%
Pérdida de peso
32,4%
Astenia
28,2%
Pérdida de apetito
25,4%
Ageusia
22,4%
Diarrea
17,4%
Naúsea
15,8%
Fatiga
15,8%
7,6%
3,6%
Dreno B et al. SMR 2014
STEVIE: Fallecimientos durante el
estudio
Fallecimientos durante el estudio
Fallecimientos, % (n)
Todos
(n = 500)
5.8% (n=29)
Razón principal del fallecimiento, n
Progresión de la enfermedad
4
AA evaluado por el investigador como no relacionado
18
AA evaluado por el investigador como relacionado
2
Insuficiencia cardiopulmar con antecedente de leucemia linfática crónica
Infarto de miocardio con antecedente de embolia pulmonar
Otro
5
Dreno B et al. SMR 2014
STEVIE: Resultados de respuesta
preliminares
CBCm
(n=29)
CBC-la
(n=453)
Tiempo a respuesta, mediana
(IC95%)
2.8 meses
(1.8-3.7)
2.6 meses
(2.0-2.8)
Mejor Respuesta Global, %
(IC95%)
37.9%
(20.7-57.7)
66.7%
(62.1-71.0)
Respuesta completa
6.9% (2)
33.8% (153)
Respuesta parcial
31.0% (9)
32.9% (149)
Enfermedad estable
34.5% (10)
26.0% (118)
Progresión
13.8% (4)
2.4% (11)
No evaluable
13.8% (4)
4.9% (22)
Duración de la Respuesta, mediana
(IC95%)
13.9 meses
(4.9-NE)
22.7 meses
(22.7-NE)
Dreno B et al. SMR 2014
STEVIE: Resultados de SLP
preliminares
SLP, mediana
(IC95%)
CBCm
(n=31)
CBC-la
(n=465)
13.1 meses
(6.7-15.7)
24.5 meses
(20.1-NE)
La mediana de duración del tto fue 8,3 meses (8,3 meses CB
localmente avanzado y 12 meses CB metastásico)
Dreno B et al. SMR 2014
ESQUEMA
 INTRODUCCIÓN
 VÍA HEDGEHOG
 ENSAYOS CLÍNICOS VISMODEGIB
 EJEMPLOS PRÁCTICOS
 CONCLUSIONES
CASO CLÍNICO I
Noviembre 2013
Junio 2013
Ensayo Clínico STEVIE
EVOLUCIÓN RADIOLÓGICA
25.06.2013
25.06.2013
Ensayo Clínico STEVIE
18.12.2013
TOXICIDAD
 Hiporexia leve y pérdida de peso
(inicio:75 kg; enero 14: 73 kg). En
octubre 2013 Acetato de megestrol
160 mg/12 hs
 Alopecia grado 1 en cuero cabelludo
y barba
 Desde octubre 2013 calambres
nocturnos, en ocasiones le
despiertan (4 días a la semana no
todos los días), duran unos 10
minutos
 Sequedad cutánea leve
Ensayo Clínico STEVIE
CASO CLÍNICO II
20.12.13
LSD 25 x 24 mm
Ensayo Clínico STEVIE
30.04.14
LSD 8 X 8 mm
CASO CLÍNICO II
20.12.13
LSI 28 x 23 mm
Ensayo Clínico STEVIE
30.04.14
LSI 24 X 14 mm
CASO CLÍNICO II
20.12.13
LID 30 x 23 mm
Ensayo Clínico STEVIE
30.04.14
LID 25 x 19 mm
TOXICIDAD
 Un episodio de diarrea
grado 1 (2 deposiciones
líquidas un día)
 Meteorismo
 Aumento del apetito por la
tarde
Ensayo Clínico STEVIE
ESQUEMA
 INTRODUCCIÓN
 VÍA HEDGEHOG
 ENSAYOS CLÍNICOS VISMODEGIB
 EJEMPLOS PRÁCTICOS
 CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
 El CBC es el tumor cutáneo más frecuente
 Raramente metastatiza y su tratamiento es quirúrgico
 Cuando la cirugía no está indicada se pueden realizar otros ttos: RT, crioterapia,
imiquimod, terapia fotodinámica
 En un pequeño porcentaje de los casos se convierte en irresecable o la resección
es inapropiada. En estos casos el tto con Vismodegib ha resultado ser efectivo
con tasa respuestas del 60,3% y mediana de duración de respuesta de 26,2
meses1
 En los CBC metástasicos también ha mostrado ser efectivo con una tasa
respuestas del 48,5% y una mediana de duración de respuesta de 14,8 meses1
 Entre las toxicidades más frecuentes aparecen espasmos musculares, alopecia,
disgeusia, pérdida de peso y astenia. La mayor parte grado 1-2
 Papel del Vismodegib en la neoadyuvancia
1. Sekulic et al . ASCO 2014
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