Inhibidores en
Hemofilia A
Nino Haya
Unidad de Hemostasia y Trombosis
Servicio de Hematología
Hospital Universitario La Fe
Hemofilia
La enfermedad hemorrágica congénita más
importante que padece el hombre.
Incidencia 1/5000 varones.
Tipo
Hemofilia A: déficit de FVIII (85%)
Hemofilia B: déficit de FIX (15%)
Gravedad
Grave <1 UI/dL
40%
Moderada 1-5 UI/dL 10%
Leve >5 UI/dL
50%
Hematología, marzo 2010
Inhibidores en Hemofilia
En el momento actual es la complicación más
importante en el tratamiento de los pacientes
hemofílicos
Aparición en los primeros años de vida, hemofilia grave
El tratamiento de estos pacientes supone un gran
reto para el médico
Similar número de hemorragias, pueden ser más graves
Necesidad de mayores recursos humanos y económicos
Hematología, marzo 2010
Guión
¿Qué son los inhibidores?
Epidemiología
Factores endógenos
Factores ambientales
Hemofilia A moderada y leve
¿Cuándo efectuar la detección?
Tratamiento de los episodios hemorrágicos
Tratamientos de inmunotolerancia
Pautas y registros
Variables influyentes
Aspectos claros y controversia
Hematología, marzo 2010
¿Qué son los Inhibidores?
Sustancia que impide o detiene una función o
actividad en el organismo.
Anticuerpos dirigidos frente a factores de la
coagulación.
Neutralizan la actividad de los factores.
Auto o Aloanticuerpos.
Frente a proteínas extrañas.
Células
presentadoras
de antígeno
Hematología, marzo 2010
Epidemiología de Inhibidores
Incidencia de 25-35% en hemofilia A grave.
En hemofilia B mucho menos frecuentes (<5%)
Aparición tras las primeras exposiciones
En hemofilia A moderada y leve 7-10%
Influencia de factores endógenos.
Influencia de factores ambientales
Hematología, marzo 2010
Factores Endógenos
Influencia de la raza,
> incidencia en hemofílicos afroamericanos.
Agrupación familiar,
50% entre hermanos frente al 9% con familiares más
lejanos.
Mutación causal
Hematología, marzo 2010
Kogenate
Recombinate
Hematología, marzo 2010
Viel KR, et al. N Engl J Med 2009; 360(16):1618-1627
Factores Endógenos
Influencia de la raza,
> incidencia en hemofílicos afroamericanos.
Agrupación familiar,
50% entre hermanos frente al 9% con familiares más
lejanos.
Mutación causal
Hematología, marzo 2010
Mutación Causal
Mutaciones de alto riesgo (21-88%)
Grandes deleciones
Inversiones
Mutaciones de parada prematura
Mutaciones de riesgo bajo (10%)
Mutaciones de cambio de sentido
Pequeñas deleciones e inserciones
Mutaciones en los lugares de procesamiento del RNA
Oldenburg J, et al Beitr.Infusionsther.Transfusionsmed. 1997;34:224-30:224-30.
Hematología, marzo 2010
Riesgo de Inhibidor Dependiendo de la Mutación
Riesgo alto
75%
Multidominio
60%
Dels. grandes
cad. ligera
40%
Muts. sin sentido
Dominio único
cad. pesada
Inversiones del
intrón 22
20%
zona A no
en C1 y C2
Deleciones pequeñas Muts. Cambio de
sentido
zona A
0%
Riesgo bajo
Hematología, marzo 2010
dominios ≠ C1 y C2
Muts. en el sitio
de splicing
Oldenburg et al. Haemophilia 2002: 8, Suppl. 2; 23-29
Otros Factores Endógenos
Sistema HLAEstudio
clase II
MIBS
Polimorfismo
en la
promotora
gen decon
la
Agrupación
deregión
algunos
alelos en del
pacientes
interleukina
10, alelo
72.7% decon
inhDQA1*0102
(frente a 37.5%)
inhibidores,
sólo 134,
significación
Astermark J, et al Blood. 2006;107:3167-72.
Hay et al, Thromb.Haemost., 77, 234-237.1997
Polimorfismo en elOldenburg
gen delet TFNA
-308G>A
al, Thromb.Haemost., 77, 238-242.1997
A/A: 72.7%
G/A:46.9%
G/G:39.7%
Astermark
J, et al Blood.
2007; 108:3739-45
Estudio MIBS
(Malmo
International
Brother Study)
Polimorfismo en el gen CTLA-4
Genes polimórficos
para 2007
citocinas
y factores
Astermarkque
J et alcodifican
J Thromb Haemost
Feb;5(2):263
-5.
reguladores inmunes podrían influir en la aparición.
Hematología, marzo 2010
Factores Ambientales
Edad de la primera exposición.
Lorenzo JI, et al. Br.J Haematol 2001;113:600-03.
van der Bom JG, et al. Thromb.Haemost. 2003;89:475-79.
Infusión continua.
Sharathkumar A, et al. J Thromb.Haemost. 2003;1:1228-36.
Sobreestímulo del sistema inmune coincidiendo con
la administración del concentrado de factor.
Tipo de concentrado P/R.
Administración del factor de forma intensiva.
Profilaxis.
Hematología, marzo 2010
Hematología, marzo 2010
Hematología, marzo 2010
Factores Ambientales
Edad de la primera exposición.
Lorenzo JI, et al. Br.J Haematol 2001;113:600-03.
van der Bom JG, et al. Thromb.Haemost. 2003;89:475-79.
Infusión continua.
Sharathkumar A, et al. J Thromb.Haemost. 2003;1:1228-36.
Sobreestímulo del sistema inmune coincidiendo con
la administración del concentrado de factor.
Tipo de concentrado P/R.
Administración del factor de forma intensiva.
Profilaxis.
Hematología, marzo 2010
Tipo de Concentrado
Revisión sistemática del año 2003.
Estudios prospectivos, el empleo de un único producto
plasmático menor incidencia.
Wight J, Paisley S. Haemophilia 2003 Jul;9(4):418-35.
Menor incidencia con productos plasmáticos.
Goudemand J, et al, Blood 2006 Jan 1;107(1):46-51.
Chalmers EA, et al, Haemophilia 2007 Mar;13(2):149-55.
CANAL estudio, similar incidencia con P/R.
Gouw SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54.
Hematología, marzo 2010
Hematología, marzo 2010
Goudemand J, et al, Blood 2006 Jan 1;107(1):46-51.
Hematología, marzo 2010
Hematología, marzo 2010
Estudio multicéntrico internacional
Estudio fase IV
Aleatorizado, grupos paralelos
Hemofílicos A grave (n=300)
< 6 años
Previamente no tratados (o <5 ED otros)
Seguimiento hasta los 50 ED
Hematología, marzo 2010
Exposición Intensiva
Canal Study
En la primera exposición al FVIII hay + riesgo de
inhibidores.
Si es intensa (5 ó + días).
Si es cirugía.
Durante las primeras 50 exposiciones.
Tratamiento intensivo.
Dosis de factor >50UI/kg.
La profilaxis efecto protector.
Gouw SC, et al, Blood 2007 Jun 1;109(11):4648-54.
Hematología, marzo 2010
Factores Ambientales
Edad de la primera exposición.
Lorenzo JI, et al. Br.J Haematol 2001;113:600-03.
van der Bom JG, et al. Thromb.Haemost. 2003;89:475-79.
Infusión continua.
Sharathkumar A, et al. J Thromb.Haemost. 2003;1:1228-36.
Sobreestímulo del sistema inmune coincidiendo con la administración del
concentrado de factor.
Tipo de concentrado P/R.
Administración del factor de forma intensiva.
Profilaxis.
Morado M, et al Haemophilia. 2005;11:79-83.
Santagostino E, et al. Br J Haematol. 2006;132:800-01.
Kurnik K,et al. Haemophilia 2009 Oct 29;16:256-62.
Hematología, marzo 2010
Hemofilia A leve
Incidencia ¼ con respecto a HAG
Mutaciones de cambio de sentido en la cadena ligera
Exposición intensiva al factor
Cambio en el patrón de sangrado
Hemofilia adquirida
Inhibidor puede reaccionar frente a FVIII exógeno o
también al propio
Desaparición espontánea.
Tratamiento inmunosupresor
Hay CRM, et al.Thromb Haemost 1998 Apr;79(4):762-6.
Hematología, marzo 2010
¿Cuándo Detectar Inhibidores?
Cada 3-4 exposiciones o cada 3-4 meses
Hasta 20 primeras exposiciones
Cada 3-4 meses
Hasta los 10 años ó 200 exposiciones.
Después, determinaciones anuales
Tras cambio de producto: más intenso.
Ante sospecha o cirugía programada
Hematología, marzo 2010
Tratamiento
Hematología, marzo 2010
Objetivos del Tratamiento
Tratamiento de los episodios hemorrágicos
C FVIII a elevadas dosis
Productos rodeantes (Bypasseantes).
APCCs (FEIBA®)
rFVIIa (Novoseven®)
Tratamientos de inmunotolerancia
Erradicación del inhibidor
Nos permitirá volver a los tratamientos
sustitutivos a dosis habituales
Hematología, marzo 2010
Tratamiento de las Hemorragias
Inmovilización / compresión
Aplicación de frío donde sea posible
Administración del factor indicado
La prontitud en el tto es importantisima
Tratamiento
Domiciliario
Hematología, marzo 2010
Tratamiento de las Hemorragias
Recursos disponibles
DDAVP
Concentrados de FVIII
APCC
rFVIIa
Inmunoadsorción
Hematología, marzo 2010
Concentrados de FVIII
Es el tratamiento más eficaz cuando
conseguimos unos adecuados valores
plasmáticos.
Fácil monitorización con los ensayos
habituales.
Hematología, marzo 2010
rFVIIa
FEIBA
Origen recombinante
Dosis recomendada
90g/kg/2-3h
No respuesta anamnésica
Mecanismo de acción dos
propuestas.
FT dependiente
FT independiente
Origen plasmático
Dosis: 50-200 U/kg/día, en 1-3
dosis
Respuesta anamnésica del 30%
El verdadero mecanismo de
acción no es conocido
FII y FXa (GT en superficie
plaquetar)
Similar eficacia
Similar riesgo trombótico
Monitorización clínica
Hematología, marzo 2010
Manejo de las hemorragias
Bajos
Respondedores
Altos
Título
Respondedores inicial
>5 UB
<5 UB
Hematología, marzo 2010
FVIII
FEIBA/rFVIIa
Hemorragia leve Hemorragia grave
rFVIIa /FEIBA rFVIIa /FEIBA
Inmunoadsorción
+ FVIII
rFVIIa /FEIBA
FVIII
rFVIIa /FEIBA
Inmunoadsorción
+FVIII
Hematoma Faríngeo
Hematología, marzo 2010
Profilaxis en Pacientes con
Inhibidores
Experiencia limitada
En general son pequeñas series de casos
Algunos sólo Abstract a congresos
Estudios retrospectivos
Sólo uno prospectivo
Hematología, marzo 2010
Novoseven en Profilaxis
22 pacientes con profilaxis secundaria
Aleatorizados a dos dosis 270 o 90 g/kg/día
Tres periodos de seguimiento de 3 meses cada uno
Preprofilaxis
Profilaxis
Posprofilaxis
Reducción significativa de hemorragias
90 g/kg/día: de 5.6
270 g/kg/día: de 5.3
3 mes
2.2 mes
Reducción en el periodo postprofilaxis también
No diferencias significativas entre las dosis
La reducción más marcada con los hemartros espontáneos
Elevado coste
Konkle BA, et al. J Thromb Haemost 2007; 5(9):1904-1913
Hematología, marzo 2010
Objetivos del Tratamiento
Tratamiento de los episodios hemorrágicos
C FVIII a elevadas dosis
Productos rodeantes (Bypasseantes).
APCCs (FEIBA®)
rFVIIa (Novoseven®)
Tratamientos de inmunotolerancia
Erradicación del inhibidor
Nos permitirá volver a los tratamientos
sustitutivos a dosis habituales
Hematología, marzo 2010
Inducción de la Tolerancia Inmune
Administración reiterada de CFVIII
Éxito en el 60-80%
Tiempo muy variable para el éxito
Permite pasar a tratamientos sustitutivos
Diferentes esquemas de tratamiento
Diferentes registros
Hematología, marzo 2010
Inducción de la Tolerancia Inmune
Administración reiterada de CFVIII
Éxito en el 60-80% Éxito en ITI
Tiempo muy variable para
el negativo
éxito
Inhibidor
Permite pasar a tratamientos
sustitutivos
Recuperación
66%
Vida
media > 6h
Diferentes esquemas de
tratamiento
Diferentes registros
Hematología, marzo 2010
Inducción de la Tolerancia Inmune
Administración reiterada de CFVIII
Éxito en el 60-80%
Tiempo muy variable para el éxito
Permite pasar a tratamientos sustitutivos
Diferentes esquemas de tratamiento
Diferentes registros
Hematología, marzo 2010
Protocolos de inmunotolerancia
Protocolo de Bonn: 100 UI/kg/12h + FEIBA
Protocolo a dosis bajas
Valencia, 50 UI/kg/24h + esteroides
Los Ángeles, 50UI/kg/24h
Holandés, 25 UI/kg 3 días x semana
Protocolo de Malmö
Factor a dosis altas + Cy + IG
La inmunosupresión por si sola no es efectiva
Hematología, marzo 2010
Variables en los Registros
Variable
Nº
Éxito
Título Título
Dosis de
Pre ITI máximo factor
295
62%
SI
SI
100UI/kg/d
148
72%
SI
SI
Dosis bajas
106
81%
SI
SI
42
68%
SI
SI
100UI/kg/d
R Español (2009) 99
69%
SI
NO
tendencia
Pacientes
R Internac.
Infección
catéter
Mariani, 1994-2001
R USA
DiMichele D, 2002
R Alemán
Lenk, 1997
R Español
Haya, 2001
Hematología, marzo 2010
SI
Puntos de Consenso
Hemofílicos con inhibidores en edad pediátrica debe
ser sometido a ITI.
Un título de inhibidor pre ITI < 10UB/mL es la
única variable de buen pronóstico en todas las series o
Registros.
Tratamiento de los episodios hemorrágicos con rFVIIa
Los pacientes con título más alto tendrían un peor
pronóstico.
Hematología, marzo 2010
Puntos de Debate
Dosis de concentrado de factor empleada en
el ITI
Tipo de concentrado
Edad en el momento del ITI
Demora
Infección de los accesos venosos o
reactividad del sistema inmune.
Inmunosupresión
Hematología, marzo 2010
Protocolo Prospectivo Internacional
ITI Study
Criterios de inclusión
Aleatorización a dos dosis.
Hemofilia A grave.
50 UI/kg 3 x semana
< 24 meses con inhibidor.
200 UI/kg/día.
Título de inhibidor 5-200UB.
Edad < 8 años.
www.itistudy.com
Hematología, marzo 2010
Hematología, marzo 2010
Puntos de Debate
Dosis de concentrado de factor empleada en
el ITI
Tipo de concentrado
Edad en el momento del ITI
Demora
Infección de los accesos venosos o
reactividad del sistema inmune.
Inmunosupresión
Hematología, marzo 2010
Utilización de Inmunosupresión
La inmunosupresión, por si sola, no es efectiva en
la erradicación del inhibidor
Puede tener cierto papel asociados a la
administración de concentrados de factor
Protocolo de Malmö
No utilizar inmunosupresión en <6 años
Rituximab y CFVIII resultados alentadores
Mathias M, et al. Br J Haematol 2004 May;125(3):366-8.
Carcao M, Haemophilia 2006 Jan;12(1):7-18.
Hematología, marzo 2010
Rituximab
Dosis 375mg/m2 x4 o más
Mayor respuesta al aplicarlo
conjuntamente con CFVIII
La respuesta es menos
mantenida de lo pensado
inicialmente, (15%).
Dudas por los efectos
secundarios a largo plazo
Hematología, marzo 2010
ITI de Rescate
Cambio a un concentrado plasmático
con FVW
Asociación de inmunosupresión
Un solo agente o combinación
Rituximab
Corticoides, ciclofosfamida, tacrólimus
vincristina.
Hematología, marzo 2010
Pacientes en CV
Pacientes graves con inhibidor: 21
ITI: 20
Éxito:17 (1 recidiva)
Fracaso: 3
En tto: 2
Con inhibidor actualmente: 7
Pacientes moderados y leves: 4
Todos sin inhibidor actualmente
Hematología, marzo 2010
Hematología, marzo 2010
Descargar

Complicaciones del Tratamiento. Desarrollo de Inhibidores