SÍNTESIS Y ANÁLISIS POR CLAR-EM DE
IMPUREZAS DE DRONEDARONA
Marina
1 Centro
1
Santos ,
Cintia
1
Checura ,
1
García ,
Cynthia
Carlos
y María J. Comin1
2
Fernandez ,
Hernán
2
Orgueira
de Investigación y Desarrollo en Química, Instituto Nacional de Tecnología Industrial (INTI), B1650WAB-San Martín, Buenos
Aires, Argentina; 2 MAPRIMED S:A, Av Directorio 6155, C1440ATA-CABA, Argentina (www.maprimed.com.ar).
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Introducción
El uso de Dronedarona (1) fue aprobado por la FDA, en el año 2009, para el
tratamiento de arritmias cardíacas. Esta molécula es una versión mejorada de
la Amiodarona (2), que posee una vida media prolongada, acumulándose en
tejidos adiposos y órganos, produciendo, además, efectos secundarios como
hipo e hipertiroidismo, como consecuencia de la presencia de los átomos de
iodo en su estructura.
El control del perfil de impurezas presentes en un Ingrediente Farmacéutico
Activo (IFA) es fundamental para asegurar la calidad del producto. La
identificación y cuantificación de las mismas es una parte importante del
trabajo al desarrollar un proceso de producción de un IFA. La naturaleza de las
impurezas depende fuertemente, entre otros factores, del proceso sintético
empleado y de la calidad de los materiales de partida utilizados. El proceso
más utilizado para la producción de Dronedarona (1) se resume en el esquema
1.1 Las estructuras de las impurezas y metabolitos conocidos se muestran en
la Figura 2.2,3 Se postularon las estructuras 9 y 10, desconocidas hasta el
momento, como potenciales impurezas de la droga (Figura 3).
Objetivos
Figura 1: dronedarona (1) y
amiodarona (2)
 Síntesis de sustancias relacionadas 9 y 10.
 Desarrollo de método CLAR-EM para el análisis de lotes pilotos de
producción y validación de 1.
Esquema 2: Síntesis de impureza desbutilada 9
Esquema 1: síntesis de dronedarona
Esquema 3: Síntesis de impureza
monobutilada 10
Condiciones de separación por HPLC
Columna: XTerra MS C18 (Waters, Milford, MA, USA)
Dimensiones: 100 mm x 2.1 mm, 3,5 mm
Fase móvil A: Agua + 0.1% ácido fórmico
Fase móvil B: Acetonitrilo + 0,1% ácido fórmico
Grediente (Tmin A:B) : T0 50:50, T3.5 20:80, T6 20:80, T7 50:50, T11 50:50
6
1,0x10
5
Figura 2: sustancias relacionadas conocidas
Dronedarone
Intensidad (cps)
8,0x10
5
6,0x10
5
4,0x10
Detección MS:
Modo de ionización: positivo
Capilar: 3,2 kV
Cono: 40 V
Temperatura de la fuente: 150 oC
5
9
0,0
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
Tiempo (min)
Resultados
Las impurezas desconocidas 9 y 10 se sintetizaron a través de las secuencias descriptas en los esquemas 2 y 3 utilizando
el derivado fenólico 3 como material de partida y diferentes agentes alquilantes. Las mismas se obtuvieron con rendimientos
globales de 37 y 34% respectivamente a partir del compuesto fenólico 3.
Se desarrolló un método CLAR-EM que permite la separación y cuantificación de Dronedarona e impurezas relacionadas en
6 minutos (Figura 4). Se analizaron 8 lotes de Dronedarona pertenecientes a distintas partidas. Se confirmó la presencia de
las impurezas 7, 8 y 9 por debajo de los límites de cuantificación. No se observó la presencia de 10 en los lotes analizados.
8
7
Figura 3: sustancias relacionadas desconocidas
10
2,0x10
Figura 4: Cromatograma Dronedarona e impurezas relacionadas (nivel: 0,1%).
Equipo: espectrómetro Waters Quattro Premier XE equipado con módulo de
separación HPLC Waters Alliance (Waters, Milford, MA, USA)
Conclusiones

Se sintetizaron las sustancias relacionadas originales 9 y 10.
Referencias

Se desarrolló un método de análisis que permitió detectar la presencia de las impurezas 7, 8 y 9 en lotes de validación de
dronedarona.
1. Srivastava, S.; Crasto, A. M.; Gharpure, M.; Deore, D. B. Narayanan, S. B. WO2012007959, 2012.
2. Tondepu, N.; Sait, S. S.; Surendranath, K. V.; Kaja, R. K.; Kumar, S. Am. J. Anal. Chem. 2012, 3, 544-551.
3. Xie, C.; Yang, S.; Zhong, D.; Dai, X.; Chen, X. Journal of Chromatography B 2011, 879, 3071– 3075.

La cantidad de 9 y 10 detectada en lotes de producción de dronedarona depende de la calidad del agente alquilante
utilizado (4).
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