Sistemas de Amplificación
de la Respuesta Inmune
M . Paz
2011
RESPUESTA INFLAMATORIA
• La inflamación es una reacción
vascular de los tejidos que tiene
como finalidad eliminar los agentes y
a los tejidos lesionados.
• Finaliza con la reparación.
RESPUESTA INFLAMATORIA
• Es una reacción compleja
• Se activan numerosos sistemas
enzimáticos del plasma
• Intervienen numerosos sistemas de
traducción de la señal.
• Se expresan genes que codifican
proteínas.
• Hay múltiples interacciones
moleculares entre las células.
INFLAMACIÓN:
Activación de sistemas
enzimáticos del plasma
• Sistema de CININAS
• Sistema de COAGULACIÓN Y
FIBRINÓLISIS
• Sistema de COMPLEMENTO
Respuesta Inflamatoria
CASCADA DE CININAS
 Sistema de péptidos de
bajo peso molecular
derivados de los
precursores plasmáticos,
mediante una división
proteolítica.
 El sistema es activado por
una de las proteínas de la
coagulación: Factor de
Hageman
Bradicinina
 Potente inductor de la
vasodilatación.
 Aumenta la permeabilidad
vascular.
 Induce el DOLOR.
CASCADA DE CININAS
 El sistema de
Se inicia con la activación del FH:
Vidrio, caolín, colágeno,
membrana basal, cartílago,
cristales de urato, tripsina,
plasmina y endotoxinas
bacterianas.
 Consiste en una serie
Efectos de la activación de FH
 Inicia la coagulación
 Inicia el sistema fibrinolítico
 Activador de la precalicreína
(fragmento de FH).
generación de cininas
es el segundo en
importancia
formadora de
mediadores en la
sangre.
de pasos enzimáticos
con amplificación
progresiva de las
moléculas
participantes.
CASCADA DE CININAS
Componentes:
Factor de Hageman (FH)
Factor XI de coagulación
Precalicreínas
Cininógeno de alto PM
Calicreínas
Bradicininas
ACTIVIDAD DE CININAS
Bradicinina:
Péptido de 9 aa, que
actúa con
receptores B-1 y B-2
presentes en varios
tipos celulares
(endotelio vascular,
músculo liso,
células nerviosas y
células de
recubrimiento
sinovial).
Efectos:
 Incremento de la permeabilidad vascular,
vasodilatación, dolor, hipotensión,
 Contracción de músculo liso, hiperalgia,
 Activación de fosfolipasa A2 con
activación subsecuente del metabolismo
del ácido araquidónico celular.
 Liberación de citocinas
 Homeostasis de la presión arterial y flujo
de plasma renal
ACTIVACION DE CININAS
 Amplificación y
regulación de la
generación de cininas
 Inhibidores
plasmáticos de la
generación de cininas
 Cininasas:
- cininasa I (Enz.
Convertidora de la
angiotensina)
- aminopeptidasa P
- carboxipeptidasa N
INMUNOPATOLOGÍA DE CININAS
 Presentes en secreciones
durante rinitis e inflamación
nasal viral
 Contribuye al asma por
contracción del músculo liso
 Produce el dolor intenso en
pancreatitis y sinovitis
 Formación del angioedema
SISTEMA DE COAGULACIÓN
• Es responsable de la activación del fibrinógeno
para formar fibrina.
• La fibrina en el exudado estimula la activación
del sistema trombolítico o fibrinolítico, formando
productos de degradación de fibrina.
• Estos actúan como factores quimiotácticos y
aumentan la permeabilidad vascular.
• Activan el complemento y las cininas.
SISTEMA DE COAGULACION
Se activa como
respuesta a estímulos de
daño tisular y lleva a la
formación de tapones
plaquetarios y
agregados de proteína
insolubles (fibrina).
Simultáneamente se
activa un sistema
regulador del proceso
que es limitante y facilita
la restauración tisular
(sistema fibrinolítico).
PRODUCTOS ACTIVOS
Factor Hageman (XII) y fragmentos:
Participación en el sistema de
cininas.
Trombina: Actúa sobre el fibrinógeno
y libera fibrinopéptidos que
manifiestan su actividad
aumentando la permeabilidad
vascular y quimiotaxis de PMN.
Productos de degradación de la
fibrina: Producidos por acción de la
plasmina sobre la fibrina y tiene
actividad quimiotáctica sobre PMN.
Cascada de la coagulación
Vía intrínseca
XII
Vía extrínseca
XIIa
XIa
XI
IX
FACTOR TISULAR
VIII VIIa
IXa
Ca+2
FL VIIIa
Complejo
Ca+
X 2
protrombinasa
Xa
V
Ca+2 Va
II
IIa
Ia
I
XIII
XIIIa
Coágulo estable de fibrina
Factores de la coagulación
Sistema de Complemento
• Sistema funcional de unas 30 proteínas del
suero, que interaccionan entre sí de modo
regulado formando una cascada
enzimática, permitiendo una amplificación
de la respuesta humoral.
• Su activación y fijación a microorganismos
constituye un importante mecanismo
efector del sistema inmune, facilitando la
eliminación del antígeno y generando una
respuesta inflamatoria.
Funciones
Lisis del microorganismo o célula "blanco"
Opsonización, con la
consiguiente mejora de
la fagocitosis y
destrucción
Genera fragmentos
peptídicos difusibles que
provocan incremento de
la quimiotaxis sobre los
fagocitos
(anafilotoxinas) en la
regulación de la
respuesta inflamatoria.
Amplificación de la
respuesta humoral
específica
Regulación de la
actividad biológica
celular: activa,
promueve su
división y aumenta
"capacidad
inmunogénica"
Eliminación de los
inmunocomplejos.
Activación del complemento:
Vías clásica, de las lectinas y alterna
Rutas del Complemento
 la ruta clásica conecta con el sistema inmune
adaptativo por medio de su interacción con
inmunocomplejos.
 La ruta alternativa conecta con el sistema de
inmunidad natural o inespecífica, interaccionando
directamente con la superficie del
microorganismo.
 La ruta de las lectinas es una especie de variante
de la ruta clásica, pero que se inicia sin necesidad
de anticuerpos, y por lo tanto pertenece al
sistema de inmunidad natural.
las tres comparten la ruta lítica o CAM
ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO
formación de una C3-convertasa, capaz
de convertir catalíticamente el
componente C3 en C3b y C3a.
en la ruta clásica (y de las lectinas) la C3convertasa es el complejo activo C4b2a;
en la ruta alternativa, la C3-convertasa es
el complejo activo C3bBb.
Componentes de la vía clásica y
lectinas
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
Generación de C3 convertasa
C4b2a es C3
convertasa
Generación de C5 convertasa
Generación de C5 convertasa
Generación de C5 convertasa
C4b2a3b es C5 convertasa que conduce al CAM
Componentes de la Vía lítica
Activación de la vía lítica
Activación de la vía lítica
Activación de la vía lítica
Activación de la vía lítica
Ensamble del complejo lítico
(CAM)
Ensamble del complejo lítico
(CAM)
Ensamble del complejo lítico
(CAM)
Inserción del complejo a la
membrana
Inserción del complejo a la
membrana
Inserción del complejo a la
membrana
Inserción del complejo a la
membrana
Inserción del complejo a la
membrana
Sistema de complemento: Vía Clásica
VIA ALTERNA
El enlace tioéster interno del C3 se hidroliza en
agua, dando una forma activada llamada C3i.
El C3i actúa ahora como sitio de unión para el factor
B, generando el complejo C3iB, sobre el que actúa el
factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el
complejo C3iBb: C-3 convertasa en fase fluida.
Como tal, escinde el C3 en C3a y C3b*.
Pero como este C3b* está en fase fluida, la mayor
parte de él se hidroliza por agua y se inactiva.
Si por casualidad alguna molécula de C3b* se topa
con una superficie no propia (p. ej., la membrana de
una bacteria), se une covalentemente a ella e inicia
el bucle de amplificación de la vía alterna.
Bucle de amplificación de C3
Bucle de amplificación de C3
Ruta lítica y muerte bacteriana
La fase final de la
activación y fijación del
complemento consiste,
en esencia, en la
formación de una C-5
convertasa, que al
romper enzimáticamente
el C5 desencadena el
ensamblaje en la
superficie del
microorganismo del
complejo de ataque a la
membrana (MAC).
Actividad del
complemento

Reconocimiento
 Proliferación y
diferenciación
 Producción de
anticuerpos
 Opsonización
 Fagocitosis
 Lisis
Productos de fisión y fusión del
sistema de complemento
Ag-Ac-C
 C2a y C4b
 C3 convertasa
 C3a y C3b
 C5a y C5b
 C6-C9 y ataque
a la membrana

Regulación del complemento

Inactivación de componentes del complemento
activado por degradación rápida al alejarse del
lugar de interacción con la célula blanco.

C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del
complejo C1.

Inhibición de la formación de C3-convertasas en
las superficies del hospedador, por acción de las
llamadas proteínas de control del complemento
(CCPs).
Reguladores del complemento
 Proteína S (o vitronectina) del plasma se une a
C5b67 e induce en este complejo libre una
transición hidrófila; por lo tanto, este complejo
ya no podrá unirse a membranas cercanas,
evitando la lisis de los expectadores inocentes.
 La molécula de superficie CD59 se une al C8 del
complejo C5b678 que se hubiera anclado
accidentalmente a membranas propias, y evita el
ensamblaje del poro de poli-C9 y del MAC.
Proteínas reguladoras
DAF: decay accelerating factor
MCP: membrane cofactor protein
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Sistema de Complemento