DESARROLLO DE NUEVAS TECNOLOGIAS PARA LA PRODUCCIÓN DE
BENZNIDAZOL
Gandolfi Donadío, L.; Galetti, M.; Checura, C.; Comin, M. J.
INTI Química, Laboratorio de Síntesis Orgánica
[email protected]
1. Objetivo
3. Resultados
La enfermedad de Chagas, también llamada tripanosomiasis
americana, es una enfermedad potencialmente mortal causada
por el parásito protozoo Trypanosoma cruzi. A nivel mundial, 10
millones de personas están infectadas, principalmente en
América Latina, donde la enfermedad de Chagas es endémica.
La principal droga para tratar el Chagas es el benznidazol (1,
Figura 1), que es eficaz para curar la enfermedad si se
administra al comienzo de la infección en la etapa aguda. En el
2011, se observó que la producción de benznidazol no llegaba a
cubrir la demanda mundial. Esta realidad convocó a varias
entidades nacionales, públicas y privadas[1], entre ellas el
laboratorio de Síntesis Orgánica (INTI), a participar en una
iniciativa para desarrollar la producción de benznidazol en el
país. Las empresas participantes comenzaron a producir en
2012 los primeros lotes guiados por el proceso original
desarrollado por Roche (GB1138529A, 1967 y US3679698A1,
1972).[2] El objetivo asignado a nuestro grupo consistió en
desarrollar rutas de síntesis alternativas, más eficientes, menos
costosas y peligrosas que la ruta original, a fin de optimizar el
proceso de producción de benznidazol. En este trabajo se
describen los avances logrados en este tema.
En la ruta azo se utilizó como compuesto de partida imidazol 9, que
es comercial y de bajo costo (Figura 2.1). La estrategia consistió en
introducir la funcionalidad nitrogenada por copulación entre 9 y 8
para dar el azo derivado 10. Luego de varios ensayos de reducción
de 10 (Tabla 1), se obtuvo el aminoimidazol derivado 15 por
tratamiento con Pd (black)/ac. fórmico. La oxidación vía sal de
diazonio de 15 condujo a una mezcla compleja, donde se comprobó
la presencia de 2-cloroimidazol análogo. Para contar con rutas de
obtención más eficientes se plantearon las rutas vía imidazolona
(Figura 2.2) y vía 2-metil tioimidazol (Figura 2.3). Ambas tienen como
idea principal introducir el grupo nitro en el anillo imidazol a través de
un gem halonitroso compuesto partiendo de la oxima 20 evitando la
química de oxidación vía sal de diazonio.[3] Hasta el momento, se
sintetizaron los derivados 19 y 24 con rendimientos buenos y se
ensayaron varias condiciones de reacción para obtener 20 sin
resultados satisfactorios.
[3]
(a) Archibald, T. G.; Garver, L.C.; Baum, K.; Cohen, M. J. Org. Chem., 1989, 54,
2869-2873; (b) Corey, E. J.; Estreicher, H., Tetrahedron Lett., 1980, 21, 1117-1120.
[1]
Ministerio de Salud, MINCYT, Universidad Nacional de Rosario y de la
Universidad Nacional de Córdoba, La Fundación Mundo Sano, Aryl SA
(farmoquímica), ELEA SA, ANMAT, Laboratorio de Síntesis Orgánica (INTI).
[2] “La batalla contra el Chagas”, diario Página 12, Sección “Sociedad”, 23 de abril
de 2013.
2. Descripción
El proceso de producción de benznidazol original tiene como
principal dificultad utilizar azomicina (2-nitroimidazol, Figura 1) como
compuesto de partida ya que es costoso, no es asequible
comercialmente en grandes cantidades, es difícil de obtener y de
manipular por ser explosivo al igual que todos los intermediarios
nitrados del proceso.
En este trabajo, se diseñaron y comenzaron a evaluar tres rutas de
síntesis alternativas para la obtención de benznidazol de manera
más eficiente y segura: la ruta azo, la ruta imidazolona y la ruta 2metil-tio-imidazol (Figura 2).
Figura 1. Síntesis de benznidazol. 1. Ruta Original (US3679698A1 y
GB1138529A).
Figura 2: Rutas alternativas propuestas para la obtención de benznidazol.
Los pasos de síntesis en vías de estudio se encuentran representados con
flechas punteadas.
Tabla 1: Ensayos de redución de 12.
t (h)
Rendimiento
(%)
Sistema Reductor
Solvente
T
(oC)
A
Zn/NH4CO2H
CH3OH
20
4,5
NR*
B
Zn/CO2H2
CH3OH/CH2Cl2
20
25
NR*
C
Pd(C) /NH4CO2H
CH3OH/CH2Cl2
20
49
NR*
D
Pd(black)
/Ciclohexeno
EtOH
68
20
D#
E
Pd(black) /CO2H2
CH3OH
20
1
77
(*)NR, no se observó reacción; (#) D, descomposición
3. Logros y resultados del Proyecto
Se diseñaron y se encuentran en estudio tres rutas alternativas
para la síntesis de benznidazol.
La ruta azo tiene como desventaja la utilización de un catalizador
costoso (Pd Black) poco conveniente de aplicar a escala
industrial. Presentó como dificultad el aislamiento de 15 de la
mezcla de reacción y aún no se encontraron las condiciones de
reacción adecuadas para lograr la nitración en posición 2 vía la
diazotación. A pesar de estas dificultades, creemos que esta
propuesta aporta mejoras en cuanto a la eficiencia y seguridad
del proceso: por un lado, la incorporación del grupo nitro se
llevaría a cabo en el paso final, evitando así la manipulación de
compuestos explosivos a lo largo de la síntesis; y por otro, se
utiliza un material de partida de bajo costo.
Se seguirá trabajando en la optimización de cada uno de los
pasos de esta ruta.
Las rutas via imidazolona y via 2-metiltioimidazol, ofrecen la
posibilidad de obtener la funcionalidad nitro utilizando una
química distinta, potencialmente más eficiente, segura y
sustentable.
Los resultados obtenidos hasta el momento demostraron que los
derivados azufrados son más fácilmente manipulables que sus
análogos oxigenados, sugiriendo abordar el estudio de la química
de nitración a partir de la ruta 2-metiltioimidazol. Se avanzará en
el estudio de la oxidación para obtener la oxima 20 para luego
ensayar la reacción de obtención de 2-nitroimidazol.
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