Análisis de Seguridad y
Farmacoepidemiología
Marco Pavesi
Senior Epidemiologist
CIS Clinical Epidemiology
Novartis Farmacéutica S.A.
Seguridad de los fármacos (?)
“La mitad de los medicamentos actuales podrían
tirarse por la ventana, si no fuese porque podrían
ser comidos por los pájaros”
(Martin H.Fisher, 1897-1962)
Seguridad y fármacos
Información sobre seguridad de un fármaco en cada paso de su
desarrollo:
 Farmacología y toxicología preclínicas
 Farmacología clínica (Fase I)
 Exploración terapéutica (Fase II)
 Confirmación terapéutica (Fase III)
 Aprobación de comercialización
 Vigilancia post-comercialización (Fase IV)
Seguridad y fármacos
La información sobre seguridad de un fármaco permite:



Definir el perfil riesgo/beneficio del producto
Decidir dosificación e indicaciones del fármaco
Modificar los protocolos de los EECC de cada fase del
desarrollo y plantear nuevos estudios según necesidad
Acontecimientos Adversos (AA)
Acontecimientos Adversos (AA)
Las Normas de la Buena Práctica Médica/Clínica (ICH-GCP,
1.2) definen un AA como…
“Cualquier signo (incluyendo hallazgos anormales de
laboratorio), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto
que se relacione temporalmente con el uso de un
medicamento, tenga relación o no con el mismo”
Acontecimientos Adversos (AA)
Clasificación:
AA
Severidad
Relación
Intensidad
Relación con
del AA
el producto
Previsibilidad
Descrita antes
Gravedad
Gravedad
del AA
Leve, moderado
Relacionado o
Previsto o
Grave/serio o
o severo
no relacionado
imprevisto
no grave/serio
Reacciones Adversas (RAM)
Un AA puede definirse como una Reacción Adversa a un
Medicamento (RAM) si existe una posibilidad razonable de que esté
en relación con el producto
AA
RAM
AA y RAM: análisis en un EC

Análisis únicamente descriptivo, no inferencial (un p-value
no tendría ningún sentido)

Tablas-resumen de “n” y % de AA por tratamientos, “body
system”, gravedad, intensidad y relación con el fármaco
(según número de pacientes y episodios)

Listados de TODOS los AA y sus características por paciente
Limitaciones de los EECC
En las fases clínicas del desarrollo la información es limitada:
En los EECC, todo es…
…limitado:
< 2000 pacientes expuestos antes de la aprobación
…sencillo:
para simplificar la evaluación de eficacia, se excluyen
pacientes con condiciones complicadas o que reciban otras
medicaciones
…acotado:
ej. sin ancianos ni niños
…corto:
un EC de Fase III puede durar 1 año. Difícilmente se podrán
detectar casos de cáncer

Farmacoepidemiología
Tamaño de un EC necesario para detectar un AA
Clinical Trials
"Power" of observing a single event given the total person-years
for a specific underlying rate of AE's
Total person years in RCT's
Rate/10000 p-yrs
10
20
50
100
0
0
0
0
100
9.5%
18.1%
39.4%
63.4%
200
18.1%
33.0%
63.3%
86.6%
500
39.4%
63.2%
91.8%
99.3%
1000
63.2%
86.5%
99.3%
100.0%
1500
77.7%
95.0%
99.9%
100.0%
2000
86.5%
98.2%
100.0%
100.0%
Momento probable de detección de un AA
Aumento de la probabilidad de detección
Fase 1
Fase 2
Fase 3
3 años,
voluntarios
sanos
3 años,
pacientes
elegidos
4 años,
pacientes
multicént.
aprobación
Evaluación pre-registro
Evaluación post-marketing
Fase IV-A
Fase IV-B
Fase IV-C
2 años,
experiencia
población
limitada.
8 años, uso
rutinario en
pobl. gral.
>10 años,
efectos
crónicos/
acum. de
dosis
Efectos adversos
esperados
Toxicidad limitada de los
estudios “búsqueda de
dosis”
Experiencia de
Toxicidad/sobredosis
AA inesperados
Alergia o
hipersensibilidad
Sucesos idiosincrásicos
Cáncer, otras
enferm.crónicas
Farmacoepidemiología
Tamaño de la población de estudios post-comercialización
PostMarketing Studies
"Power" of observing a single event given the total person-years
for a specific underlying rate of AE's
Total person years in RCT's
Rate/10000 p-yrs
0,1
0,5
1
5
0
0
0
0
5000
4,9%
22,1%
39,3%
91,8%
10000
9,5%
39,3%
63,2%
99,3%
20000
18,1%
63,2%
86,5%
100,0%
40000
33,0%
86,5%
98,2%
100,0%
60000
45,1%
95,0%
99,8%
100,0%
100000
63,2%
99,3%
100,0%
100,0%
Farmacoepidemiología
Farmacoepidemiología
Todo es relativo...
AMIGO: “Hombre ¡cuánto tiempo sin verte! ¿Qué tal te va? Todo
bien?”
EPIDEMIÓLOGO: “¿Comparado con quién?”
Farmacoepidemiología
Medicamentos
RAM
Pacientes
Estilos de vida
Farmacoepidemiología
Declaración de intenciones...
FARMACOLOGÍA
Reducir la incidencia y
prevalencia de enfermedades a
través de la intervención
bioquímica
+
EPIDEMIOLOGÍA
Estudiar los factores de riesgo
de “enfermedades” en la
“población”
Farmacoepidemiología
Algunas preguntas típicas...
• Se observa un número “elevado” de RAMs de un cierto tipo. ¿Es
más de lo esperable ? ¿Se debe al tratamiento o a algunas
características de la población?
•¿Cuál es la seguridad y/o eficacia de una clase de fármacos en
una población específica? (por edad, sexo, clase socio-económica)
• ¿Cuál es el riesgo/beneficio de una cierta indicación?
Estudios en Farmacoepidemiología



Evaluación del perfil de seguridad en los ensayos clínicos
(pooled analyses, meta-analyses)
Estudios post marketing
Estudios epidemiológicos con bases de datos poblacionales
(diseños caso-control; cohorte; caso-cohorte; caso-crossover;
etc…)
Fármaco-Epidemiología
(los instrumentos)
Tipos de estudios en investigación clínica
Estudios de cohortes
Enfermos
COHORTE expuesta
seguimiento
COHORTE no expuesta
No Enfermos
Enfermos
No Enfermos
Estudios de cohortes: ventajas
La exposición se determina antes del inicio de la enfermedad:
-> menos sesgos en el estudio del desarrollo de la enfermedad
-> establecimiento de secuencia temporal
Permiten estudiar la evolución natural de la enfermedad
Se pueden examinar diferentes efectos (enfermedades) de una misma
exposición
Permiten la estimación directa de las tasas de incidencia y del riesgo.
Estudios de cohortes: limitaciones
Poco útiles para enfermedades infrecuentes o de evolución lenta.
Coste elevado (número de individuos)
El tiempo de seguimiento requerido puede ser muy (demasiado) largo.
Los cambios en el tiempo pueden afectar a la clasificación de
exposición y enfermedad.
Las pérdidas de seguimiento pueden introducir un sesgo de selección.
Estudios de casos y controles
Expuestos
No expuestos
Expuestos
No expuestos
CASOS
Seguimiento
retrospectivo
CONTROLES
Estudios de casos-controles: ventajas
 Permiten estudiar enfermedades poco frecuentes.
 Útiles para investigar enfermedades con tiempo de latencia muy
largo.
 El tiempo de realización del estudio es corto en comparación con
los estudios de cohortes
 Son de bajo coste
 Son relativamente sencillos.
 El número de individuos necesario es bajo
 Se pueden investigar varios factores de riesgo de una
enfermedad (multicausalidad)
Estudios de casos-controles: limitaciones
 No hay un seguimiento prospectivo (no siguen la historia natural de la
enfermedad)
 No se puede investigar más de una enfermedad a la vez.
 No permiten cálculos directos de incidencia o riesgo.
 No conviene realizarlos cuando el diagnóstico de la enfermedad no esta
claro
 Se pueden producir sesgos que son difíciles de medir.
 La selección del grupo de control puede ser complicada.
 Para exposiciones raras son poco eficaces.
Incidencia (i)
A
B
Incidencia acumulada en
t0 - t2 = Bt2/ Ct0
C
Densidad de incidencia=
Bt2/ persons-time in C
t0
t1
Adapted from CG Victoria, Lancet 1993; 342: 97-99
t2
Incidencia (ii)
• La INCIDENCIA (de una enfermedad, de un AA, etc.) es la
probabilidad de observar un caso nuevo de una enfermedad en la
población de riesgo durante un período de tiempo.
• Cuando es necesario tener en cuenta distintos períodos de
seguimiento, la DENSIDAD DE INCIDENCIA se expresa en
personas-tiempo.
• I=0.0002 X año  cohorte seguida durante 1 año, tasa 2/10.000
• I=2/10.000 personas-año  se han seguido 10mil personas durante
1 año (o 20mil durante 6 meses), 2 han desarrollado la enfermedad
Prevalencia (i)
A
B
Prevalencia en t1=
At1+Bt1/ At1+Bt1+Ct1
C
Prevalencia en t0 - t2 =
At2+Bt2/ At1+Bt1+Ct1
t0
t1
t2
Casos prevalentes = casos nuevos + casos que ya presentaban la enfermedad
Adapted from CG Victoria, Lancet 1993; 342: 97-99
Prevalencia (ii)
• La PREVALENCIA (de una enfermedad, de un AA, etc.) es la
proporción de individuos de una población que tienen la enfermedad:
• Su estimación se realiza en un punto del tiempo (estudio
TRANSVERSAL).
• Cuando se estima para un período de tiempo, el denominador
corresponde al punto medio del período
• P=0.0002  de 10mil personas evaluadas (NO SEGUIDAS, NI
EXPUESTAS), 2 tienen la enfermedad en el momento del estudio.
Medidas de asociación

En muchos estudios, interesa conocer la
intensidad de la asociación entre un factor de
riesgo (o una intervención) y la enfermedad.

Las medidas de asociación más sencillas y
comunes son el Riesgo Relativo (RR) y la Odds
Ratio (o Razón de Odds, OR), que se estiman a
partir de tablas de contingencia 2x2.
El Riesgo Relativo (RR)
a
Enfermedad
RR  a  b
c
cd
SI
SI
a
NO
b
a+b
Factor de exp.
NO
c
a+c
d
b+d
c+d
N
El Riesgo Relativo (i):
Indica cuál es el incremento del riesgo de
desarrollar la enfermedad en los sujetos
(pacientes) expuesto al factor estudiado
 Es una razón de incidencias
 Tiene sentido solo en estudio longitudinales,
prospectivos (cohortes de exposición)
 No se puede estimar en estudios retrospectivos, de
casos/controles

El Riesgo Relativo (ii):
El Riesgo Relativo (RR) para los expuestos es la razón
entre la incidencia en los expuestos y la de los no
expuestos (a una condición, tratamiento, etc.):
• RR = Ie / I¬e
• 0 < RR < ∞
• RR>1  Riesgo para la cohorte expuesta
• RR<1  Efecto protector de la exposición
• RR=1  Ningún efecto de la exposición
Estimación del Riesgo Relativo
EE (ln RR ) 
1
a

1
ac


1
b

1
bd
IC (1   )%  RR  z (1   ) EE
La Odds Ratio (OR)
a
Enfermedad
a*d
b
OR 

c
b*c
d
SI
SI
a
NO
b
a+b
Factor de exp.
NO
c
a+c
d
b+d
c+d
N
La Odds Ratio
Indica cuántas veces es más probable que ocurra
el acontecimiento de interés en presencia del
factor estudiado
 Se utiliza principalmente en estudios
retrospectivos (casos/controles) o transversales
 Es una buena aproximación del RR SOLO cuando
la prevalencia de la enfermedad (o del
acontecimiento de interés) es baja (<10%)

Estimación de la Odds Ratio
EE (ln OR ) 
1

a
1
b


1
c
1

d
IC (1   )%  OR  z (1   ) EE
Modelos multivariantes

La relación entre un conjunto de variables independientes
(X1…Xn) y una variable dependiente (Y) se estima ajustando la
ecuación matemática (MODELO) más apropiada.

La estrategia de modelización depende del tipo de modelo que se
quiere ajustar:


MODELOS PREDICTIVOS
MODELOS EXPLICATIVOS
Modelos predictivos





Objetivo: obtener la mejor ecuación que nos permita PREDECIR
Y dados X1…Xn
El interés principal se centra en Y y en la validez (extrapolabilidad
a la población de referencia) de las predicciones
Selección del conjunto de factores (Xi) que más influyen sobre Y
Criterio principal: significación estadística
Ejemplo: ecuaciones predictivas del riesgo (probabilidad) de
enfermedad coronaria a largo plazo (Framingham, ARIC, SCORE)
Modelos explicativos





Objetivo: cuantificar la relación entre uno (o más) Xi e Y, explicando
los mecanismos de esta relación
El interés principal se centra en Xi y en la precisión (ajuste) de la
estimación de su efecto sobre Y
Selección del conjunto de factores Zi que alteran o modulan el efecto de
Xi sobre Y (Zi=factores de confusión/interacción)
Criterio principal: valoración del cambio que Zi introduce en la relación
XiY
Ejemplo: estudio del efecto del género sobre la mortalidad a corto plazo
después de un primer IAM (Marrugat et al. JAMA. 1998;280:1405-1409)
Factores de confusión
En primer lugar deben estar relacionados con el
acontecimiento de interés.
 Deben estar asociados con el factor de interés
 No deben constituir un paso intermedio entre el
factor de interés y el acontecimiento. En otras
palabras, no deben ser “mecanismos de
generación” de dicho acontecimiento.

Confusión: ejemplo del consumo de café y tabaco y
cardiopatía isquémica.
EXPOSICIÓN
(consumo de café)
ENFERMEDAD
(cardiopatía isquémica)
VARIABLE
CONFUSORA
(consumo de tabaco)
Interacciones
El riesgo asociado a cada uno de los estratos
generados por la combinación de dos o más
variables es (muy) diferente.
 El factor de interacción MODULA el efecto del
factor estudiado sobre la enfermedad.

Interacción entre dos factores (I)
20%
Nivel 0 del factor A
Acontecimiento
(sexo: p.ej. mujeres)
asociado
a un factor A
10%
de interés
(mortalitad p.ej.)
Nivel 1 del factor A
7%
(sexo: hombres)
Nivel 0 del factor B
(edad<65 p.ej.)
Nivel 1 del factor B
(edad 65)
Interacción entre dos factores (II)
2
Nivel 0 del factor A
(mujeres p.ej.)
Riesgo de
lacontecimiento
1
asociado
a un factor A
de interés
Nivel 1 del factor A
0,5
(hombres p.e.x.)
(mortalidad p.ej.)
Nivel 0 del factor B
(eda<65 p.ej.)
Nivel 1 del factor B
(edat 65 p.ej.)
OR ajustada de morir a 28 días de
las mujeres en toda la muestra
[
Mujeres
]
]
[
Edad
Tabaco
IAM anterior
Diabetes
HTA
Trombolisis
Antecedentes IC
EAP / SC
[
EDAD * SEXO
0
0.5
]
1
OR
2
12
OR ajustada de morir a 28 días de
las mujeres por grupo de edad
 65 años
< 65 años
Crudo
Modelo 1
Modelo 2
Modelo 3
0
.2
.5
.8
1
1.5
2
OR
0
.5
1
2
3
4
5
6
OR
Modelo 1: ajustado por comorbilidad, trombolisis y IAM anterior
Modelo 2: modelo 1 + EAP/SC
Modelo 3: modelo 2 + Antecendentes de insuficiencia cardiaca (970 pts)
Ajuste por potenciales confusores o interacciones (i)



En la estimación de una asociación hay que tener en
cuenta los potenciales factores de confusión o de
interacción
En los resultados de un estudio hay que dar cuenta de la
estrategia empleada para comprobar la presencia de
confusión y/o interacción del efecto de interés.
El uso de modelos estadísticos multivariantes no es
condición suficiente de la validez de los resultados.
Ajuste por potenciales confusores o interacciones (ii)
Comprobar la homogeneidad de la OR en los
diferentes estratos.
 El factor de confusión modifica >10% la
estimación del efecto principal.
 El factor de interacción hace que la estimación
sea muy diferente (opuesta) en dos estratos
diferentes.

Un ejemplo de confusión
TODOS LOS PACIENTES
Exitus por IAM
SI
NO
SI
205
895
H. terciario
NO
OR=4,22
52
958
257
1853
2110
Un ejemplo de confusión
SÓLO LOS 1100 Killip I-II
Exitus por IAM
SI
NO
SI
5
95
H. terciario
NO
OR=1,0
50
950
55
1045
Un ejemplo de confusión
SÓLO LOS 1010 Killip III-IV
Exitus por IAM
SI
NO
SI
200
800
H. terciario
NO
OR=1,0
2
8
202
808
1100
Un ejemplo de interacción
TODOS LOS SUJETOS
Aparición de IAM
SI
NO
≥ 140
28
540
TAS
OR=1,8
< 140
27
960
1555
Un ejemplo de interacción
SUJETOS DE EDAD ≥ 60
Aparición de IAM
SI
NO
≥ 140
9
110
TAS
OR=0,9
< 140
6
70
196
Un ejemplo de interacción
SUJETOS DE EDAD < 60
Aparición de IAM
SI
NO
≥ 140
20
435
TAS
OR=2,0
< 140
20
885
1460
OR ajustada de Mantel-Haenszel
OR MH 

aid i

bi c i
Ni
Ni
ai, bi, ci y di son las frecuencias observadas en cada estrato y las
Ni son los tamaños muestrales de cada estrato.
La OR ajustada es (muy) diferente a la OR estimada en cada
estrato en presencia de posible confusión o interacción
(ejemplo anterior: ORMH = 1.64)
Fármaco-Epidemiología
(usos y abusos…)
Un problema de seguridad
y su análisis farmacoepidemiológica
Farmacoepidemiología: un ejemplo


En los EECC de fase I-III se ha detectado un “exceso” de casos de
accidentes isquémicos en los pacientes tratados con el fármaco “X” vs.
placebo (12 vs. 1).
2 preguntas:
1) ¿se trata realmente de un “exceso” de casos?

comparar el número de casos observados con los esperados en una población
general de referencia
• recordar que el tiempo expuesto es clave
2) ¿este “exceso” se puede atribuir (solo) al tratamiento?

comparar las tasas relativas de incidencia entre pacientes que reciben X y
placebo en estratos específicos y/o ajustando por potenciales factores de
confusión
Farmacoepidemiología : un ejemplo
Comparar los casos observados con los esperados... (1)

Integrar las base de datos de los estudios (¿datos unificables?)

Calcular exposición person-time

Seleccionar una población general de referencia de la que se conozca la
distribución por estratos de interés

Calcular el número de sucesos esperados en cada estrato, aplicando las tasas de
incidencia correspondientes de la población general de referencia.
Farmacoepidemiología : un ejemplo
Comparar los casos observados con los esperados... (2)
Person-years
Observed number of
cases of CHD in
CT
Expected number of
cases
SIR
95% CI
Placebo
678.3
1
1.37
0.73
0.02 – 4.07
X
1158
12
2.28
5.27
2.72 – 9.20
Standardised Incidence Ratio (SIR)
J
o
SIR 
j
j 1

J
n
j

O
E
- oj = casos observados en el estrato j
- nj = personas-año expuestas en el estrato j
- λj = tasa de incidencia de la población de ref. en el estrato j
j
j 1
¡OJO! Una SIR es una razón de incidencias, por tanto un RR
Farmacoepidemiología : un ejemplo
Identificar factores de confusión y/o interacción (3)
Person-years
Observed number of
cases of CHD in
CT
Expected number of
cases
SIR
95% CI
No Hx of CVD
642.4
1
1.21
0.83
0.02 – 4.60
Hx of CVD
35.9
0
0.16
0
0 – 23.25
1098.4
7
2.03
3..45
1.39 – 7.11
59.6
5
0.25
20.06
6.51 – 46.81
Placebo
X
No Hx of CVD
Hx of CVD
Farmacoepidemiología : un ejemplo
Identificar factores de confusión y/o interacción (4)
Modelización mediante Cox Proportional Hazards model:





Pacientes sin historia previa de CVD:
Pacientes con historia previa de CVD:
HR=1,82 NS
HR=6,38 (p=0,08)
Pacientes de edad < 55:
Pacientes de edad 55-74:
Pacientes de edad >74:
HR=4,76 NS
HR=2,62 NS
HR=2,20 NS
¡OJO! >11.000 pacientes….pero solo 13 casos !!!
Necesitamos otros instrumentos…
OBJETIVOS:

Comprobar hipótesis sobre la eficacia/seguridad de una intervención o de un
fármaco

Identificar subgrupos de respondedores o de riesgo

Estimar la magnitud del efecto de un fármaco o del riesgo asociado con su uso
sobre la población o subgrupos de la población
…poseemos datos de los EECC, pero ningún dato sobre el uso del fármaco en
la población general…
Farmacoepidemiología: otros instrumentos
BASES DE DATOS POBLACIONALES:

Registros informátizados de datos de diagnóstico y tratamiento en poblaciones
específicas de pacientes.

Costes y organización elevados

Problemas: calidad de los datos, recogida de la información, validez de los
diagnósticos.

BD más importantes:

The Saskatchewan database (Canadá)

Kaiser Foundation Health Plan (California)

MEDICAID and COMPASS (USA)

GPRD, THIN (UK)
Farmacoepidemiología: otros instrumentos
METANÁLISIS:

Formulación de las hipótesis a contrastar

Criterios de selección de los EECC y de la población de interés

Búsqueda de los datos (publicaciones)

Síntesis cualitativa

Síntesis cuantitativa

Conclusiones y recomendaciones para futuras investigaciones
Interpretación de los resultados:
un (buen?) ejemplo
Características principales del estudio

Resultados de 68 EECC randomizados publicados hasta 10/2005 (N=232.606)

Comparación entre β-carotene, Vit.A, Vit.C y Selenio (solos o en combinación)
vs. Placebo/No intervención

Objetivo (del metanálisis): efecto de los suplementos sobre la mortalidad

Sujetos adultos particpantes en EECC de prevención primaria (población
general o sana) o secundaria (pacientes)

EECC seleccionados según el riesgo de sesgos (calidad metodológica)
Limitaciones principales del estudio

1/3 de los EECC son cruzados: el diseño es adecuado para mortalidad ?

Mezcla de poblaciones de referencias diferentes

La hist.clínica de los pacientes (hay EECC en prevención secundaria) no
se considera a la hora de seleccionar factores de confusión

La edad (rango 18-103), el sexo y la duración del EC (28 días-14 años)
no se consideran en los modelos multivariantes

La mortalidad NO entraba en los objetivos de la mayoría de EECC
Conclusiones del estudio
What ??!!
Consecuencias del estudio…
Cuando hables, procura que tus palabras sean
mejores que el silencio
Proverbio indio
…¡¡ Gracias por vuestra
atención !!...
Marco Pavesi
Senior Epidemiologist
CIS Clinical Epidemiology
Novartis Farmacéutica S.A.