ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS I
(Cromosomopatías I)
Dr. Frank Hammond F.
Profesor Titular – Coordinador
Unidad de Genética Médica
ANORMALIDADES
CROMOSOMICAS
FRECUENCIA
Abortos
50%
Mortinatos
10%
Nacidos vivos
0,5%
Facies Mongoloide
Sindrome de Down
Frecuencia = 1 : 600 RN
2 Varones : 1 Hembra
HALLAZGOS CLÍNICOS (1):
Retardo mental. (CI: 50 – 75)
Hipotonía muscular generalizada
Talla baja
Lactante Mayor
Síndrome de Down
HALLAZGOS CLÍNICOS (2)
•Braquicefalia + Occipucio plano
FACIES MONGOLOIDE:
• Cara redondeada
• Hendiduras palpebrales oblicuas hacia arriba
• Puente nasal ancho y plano
• Pliegues epicánticos bilaterales
• Manchas de Brushfield (ocasionales)
Facies Mongoloide
Sindrome de Down
Manchas de Brushfield
Sindrome de Down
HALLAZGOS CLÍNICOS (2):
• Micrognatia
• Macroglosia
• Pabellones auriculares displásicos, de baja
implantación y con rotación posterior.
Sindrome de Down
HALLAZGOS CLÍNICOS (3):
• Pliegue palmar simiano (uni o bilateral)
• Alteraciones de los dermatoglifos palmares y/o
plantares (Trirradio axial palmar).
• Clinodactilia de meñiques, uni o bilateral.
• Pliegue único de flexión en uno o ambos meñiques.
• > Del espacio interdigital (1ro. y 2do. dedos de los
pies), con o sin surco longitudinal plantar.
Pliegue palmar simiano izquierdo
y pliegue único de flexión en meñique
Sindrome de Down
HALLAZGOS CLINICOS (4):
•Cardiopatías Congénitas = 60% (CIV, CIA y PCA, las
más frecuentes).
•Diastasis de los Rectos Abdominales.
• Malformaciones Digestivas = 10% (Estenosis de
Píloro, Megacolon Congénito, Imperforación Anal,
Páncreas Anular).
• Leucemia Linfoblástica Aguda.
Sindrome de Down
Hallazgos Clínicos Asociados:
OFTALMOLÓGICOS
• Trastornos de la Refracción = 70%
• Estrabismo Convergente = 35%
• Blefaroconjuntivitis = 30%
• Nistagmus = 10 %
• Catarata Congénita = 3%
Sindrome de Down
Hallazgos Clínicos Asociados:
Problemas de Conducta
• Hiperactividad y Déficit de Atención =
10%
• Autismo = 5%
• Agresividad, Trastornos Psiquiátricos.
Sindrome de Down
Frecuencia de Cariotipos
• Trisomía 21 Libre
95%
• Trisomía 21 por Translocación 3%
• Trisomía 21 por Mosaico
Cromosómico
2%
47,XY,+21 (Trisomía 21 Libre)
47,XX,+21 (Trisomía 21 Libre)
SINDROME DE DOWN
Lactante Mayor
Sindrome de Down
por Trisomía 21 libre
ETIOLOGIA
No disyunción al azar del Par 21, durante la
formación de los gametos en Anafase de
Meiosis I o II.
El riesgo aumenta primordialmente en madres
de edad avanzada (35 ó más años de edad).
SINDROME DE DOWN
Edad (años)
<20
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
>45
Frecuencia
1: 1900
1 : 1400
1 : 1200
1 : 750
1 : 275
1: 100
1 : 32
46,XY,t(14;21)
Trisomía 21 por Translocación
46,XX,t(14;21)
Trisomía 21 por Translocación
Sindrome de Down
ETIOLOGIA
Hijo con Trisomía 21 por Translocación 14;21
CARIOTIPOS DE LOS PROGENITORES
(Indispensable para el Asesoramiento Genético).
1) NORMALES: la trisomía 21 por translocación ocurrió
“de novo”. RR: 0 – 1 %.
2) Uno de los progenitores es portador de la translocación
balanceada. RR Teórico: 33% y RR Real: varía según el
sexo del progenitor (madre: 10 – 15%; padre: 5 – 10%).
45,XY,t(14;21)
Varón Portador de la Translocación Balanceada 14;21
CARIOTIPO PARCIAL DE PORTADOR
DE TRANSLOCACIÓN 14;21
t(14;21)
Sindrome de Down
FORMACION DE GAMETOS EN
PORTADOR DE TRANSLOCACIÓN 14;21
Célula Germinal:
14
14/21
Gametos:
21
14
21
14
-
14/21
21
14/21
-
-
SINDROME DE DOWN
FORMACIÓN DE CIGOTOS ENTRE UN PADRE
PORTADOR DE TRANSLOCACION 14;21 Y UNA
MADRE CON CARIOTIPO NORMAL
Gametos paternos
Gametos maternos Cigotos
14
14
21
21
• NORMAL
• MONOSOMÍA 21
14
-
14/21
21
14/21
-
14
14
14
21
21
21
(No Viable).
• TRISOMÍA 21 POR
t(14;21).
• PORTADOR DE
t(14;21).
Sindrome de Down
RIESGOS DE RECURRENCIA
REALES EN LA TRISOMIA 21 POR
TRANSLOCACION 14;21
Madre portadora de t(14;21) 10-15%
Padre portador de t(14;21)
5-10%
46,XY,t(21;21)
Trisomía 21 por Translocación 21;21
45,XX,t(21;21)
Madre Portadora de Translocación Balanceada 21;21
SINDROME DE DOWN
FORMACIÓN DE CIGOTOS ENTRE UNA MADRE
PORTADORA DE TRANSLOCACION 21;21 Y UN
PADRE CON CARIOTIPO NORMAL
Gametos Maternos Gametos Paternos
Cigotos
21/21
21
TRISOMÍA 21
POR t(21;21)
-
21
MONOSOMÍA 21
(No Viable)
Sindrome de Down por
Mosaico Cromosómico
ETIOLOGIA
No disyunción del par 21durante
la(s) Anafase(s) de la(s) MITOSIS
Post – Cigóticas (Primera y/o
sucesivas).
Riesgo de Recurrencia: 0 – 1%
46,XY/47,XY,+21 (50%/50%)
TRISOMÍA 21 POR MOSAICO
CROMOSÓMICO
Sindrome de Down
RIESGOS DE RECURRENCIA
REALES (RESUMEN)
Trisomía 21 Libre
1%
Trisomía 21 por Translocación D/G 5-15%
Trisomía 21 por Translocación G/G 100%
Trisomía 21 por Mosaico
0 – 1%
Sindrome de Down
Manejo
Requiere ser visto por equipo
multidisciplinario de especialistas:
Pediatras, Genetistas, Fisiatras,
Cardiologos, Neurologos, Oftalmologos,
Psicologos, profesores en educación
especial, terapistas de lenguaje etc.
Colaboración con la familia
Sindrome de Down
Manejo
Comunicación de la noticia – Aceptación
•Con el Bebé en los brazos
•Presencia de ambos progenitores
•Asesoramiento genetico por un Médico
genetista
Sindrome de Down
Asesoramiento Genético
•Diagnóstico preciso ( Cariotipo-fenotipo)
•Precisar la etiología ( Trisomía 21 libre- por
translocación o por mosaico cromosomico)
•Riesgos de recurrencia
•Pronostico - calidad de vida
•Recomendaciones
Sindrome de Down
Manejo
Hallazgos clínicos asociados
•40 a 50% Cardiopatía Congénita
Ecocardiograma, Electrocardiograma etc.
Tratamiento quirurgico 6 meses
•10% Malformaciones digestivas
Tratamiento quirurgico en etapa neonatal
Sindrome de Down
Recomendaciones
Incorporación a programas de estimulación
precoz
Importancia de la lactancia materna
Test para hipotiroidismos
Interconsulta con especialistas
Sindrome de Down
Manejo durante la infancia
Educación especial
Alimentación sana, variada, evitar la
obesidad
Favorecer el desarrollo de actividades varias
(pintura, musica, ceramica, deportes en
grupo natación)
Apoyo Psicológico : Mejorar autoestima,
alabar progresión
Sindrome de Down
La pubertad es normal en ambos sexos
La hembra es fertil se sugiere
esterilización quirúrgica por el riesgo
alto de tener descendencia afectada
(50% )
Síndrome de Edwards
FRECUENCIA =
1 : 4.700 RN
4 hembras : 1 varón
Múltiples Malformaciones Congénitas
Expectativa de vida : La mayoría
muere antes de los 1 - 3 meses de edad
Sindrome de Edwards
por Trisomía 18 libre
ETIOLOGÍA
• No disyunción del Par 18 durante
la formación de los gametos en
Anafase de Meiosis I o II.
• El riesgo aumenta primordialmente
con la edad materna avanzada.
Sindrome de Edwards
Hallazgos Clínicos (1)
• Bajo peso y talla al nacer; Emaciación.
• Sinefros, Lanugo Frontal, Hipertricosis
• Occipucio Prominente; Facies Perfilada.
• Pabellones Auriculares Rudimentarios
• Hendiduras Palpebrales oblicuas hacia abajo
• Micrognatia – Retrognatia.
• Hipertonía Muscular.
Sindrome de Edwards
Hallazgos Clínicos (2)
• Esternón corto; Tórax excavado.
• “Signo de la Mano”: Flexión permanente y
sobreposición característica de dedos de la mano (el II
sobre el III y el V sobre el IV).
• “Pié en Mecedora”: Talón prominente y curvatura
anormal de la planta del pié. A veces, Pié EquinoVaro.
• Criptorquídia (en el varón) y Genitales Externos
Ambigüos (en la hembra).
• Retardo en el Crecimiento y Desarrollo.
Sindrome de Edwards
Hallazgos Clínicos (3)
• Cardiopatías Congénitas = Cerca del
100 % (CIV la más frecuente).
• Malformaciones renales (Riñón en
herradura)
Sindrome de Edwards
Lactante Menor
“Signo de la Mano”
47,XY,+18 (Trisomía 18 Libre)
Sindrome de Patau
Lactante Menor
SINDROME de PATAU
FRECUENCIA = 1 : 6.000 RN
• Expectativa de vida : la mayoría
muere antes de los 6 meses de
edad.
•Múltiples Malformaciones
Congénitas.
SINDROME de PATAU
ETIOLOGÍA:
• No disyunción del Par 13 durante la
formación de gametos, en Anafase de
Meiosis I o II.
• El riesgo aumenta primordialmente
con la edad materna avanzada.
SINDROME de PATAU
HALLAZGOS CLÍNICOS (1):
• Microcefalia.
• Escara en cuero cabelludo.
• Labio y/o Paladar Hendidos.
• Polidactilia de manos y/o pies.
• Retardo neuro – psico – motor de
moderado a severo.
SINDROME de PATAU
HALLAZGOS CLÍNICOS (2):
• Malformación Cerebral: Holoprosencefalia
• Microftalmia, anoftalmia o ciclopía.
• Pabellones auriculares displásicos, de
implantación baja.
• Nariz ancha y bulbosa.
SINDROME de PATAU
HALLAZGOS CLÍNICOS (3):
• Respiración irregular, alternando
períodos de apnea.
• Cianosis distal.
• Convulsiones.
SINDROME de PATAU
HALLAZGOS CLÍNICOS (4):
• Hemangiomas en piel.
• Cardiopatías Congénitas. Frecuencia: 80%.
CIV, CIA y Tetralogía de Fallot (las más
frecuentes).
• Malformaciones Renales. Frecuencia: 50%.
Riñones Poliquísticos y Malposiciones Renales
(las más frecuentes).
SINDROME de PATAU
Nariz ancha y bulbosa; labio leporino.
SINDROME de PATAU
Polidactilia (Hexadactilia) de Mano Derecha.
SINDROME de PATAU
Polidactilia (Hexadactilia) de ambos Pies.
SINDROME de PATAU
47,XX,+13 (Trisomía 13 Libre)
SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO”
(Monosomía Parcial 5p)
• Frecuencia = 1 : 40.000 RN
• Etiología : Deleción de la porción distal
del brazo corto del Cromosoma 5.
• Ocurre, en la mayoría de los casos, “de
novo”. En el resto, la deleción es heredada
de uno de los progenitores, portador de
una translocación recíproca balanceada.
SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO”
(Monosomía Parcial 5p)
HALLAZGOS CLÍNICOS (1) :
• Bajo peso y talla al nacer.
• Cara “de luna llena” en RN y lactantes.
• Microcefalia.
• Hipertelorismo ocular; Pliegues Epicánticos; Estrabismo
Convergente.
• Micrognatia.
• Llanto como el del maullido de un gato: agudo y de alta
intensidad. Cesa hacia la edad pre – escolar.
SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO”
(Monosomía Parcial 5p)
HALLAZGOS CLÍNICOS (2):
• Retardo Neuro – Psico – Motor Severo.
• No son frecuentes las Malformaciones
Cardiovasculares o Renales.
Sindrome del “Maullido de Gato”
Dismorfia Facial
Sindrome del “Maullido de Gato”
46,XX,5p- (Deleción Terminal del brazo “p” del Cr. 5)
Sindrome del “Maullido de Gato”
14
Par 5
Región
Deletada
Par 5 (Ideograma)
Cariotipo Parcial: del (5p14)
SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO”
(Monosomía Parcial 5p)
Cariotipo Parcial del hijo: del (5p).
Etiología
CARIOTIPOS DE LOS PROGENITORES:
1) Normales. – La deleción ocurrió “de novo”.
RR: Prácticamente cero.
2) Si uno de los progenitores tiene una
translocación recíproca balanceada [ej: t(2q+;5p-)
RR: 25% [del (5p)].
SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO”
(Monosomía Parcial 5p)
Formación de gametos y cigotos en portador de
+
la t(2q ; 5p ) y madre con cariotipo normal
2
+
2q
5
GAMETOS
2
2
5p
CIGOTOS
5
Normal
5p-
Monosomía
Parcial 5p
2q+
5
2q+
5p-
Trisomía
Parcial 5p
t (2q+; 5p-)
Sindrome del “Maullido de Gato”
SINDROME DE TURNER
Monosomía del Cromosoma X
•Frecuencia 1:2500 hembras
• Se detecta durante la adolescencia en la
mayoría de los casos, cuando consultan por
amenorrea primaria y ausencia de caracteres
sexuales secundarios
• En la recién nacida en algunos casos se
observa linfedema en manos y pies
SINDROME DE TURNER
Monosomía del Cromosoma X
ETIOLOGIA
• No disyunción del Cromosoma X durante
la gametogénesis (Anafase de meiosis I o
II)
• En la mayoría de los casos el error ocurre
durante la espermatogénesis
Sindrome de Turner
Hallazgos clínicos (1)
Talla baja
100%
Displasia de pabellones A
90%
Paladar arqueado
70%
Cuello ancho y corto
50%
Pterigium colli
40%
Cuello alado con implantación baja de la línea
posterior del cabello
Sindrome de Turner
Hallazgos clínicos (2)
Tórax en escudo
80%
Cubitus valgus
50%
Aorta bivalva
30%
Coartación de la aorta
10%
Dilatación de la aorta
10%
Sindrome de Turner
Hallazgos clínicos (3)
Infertilidad
99%
Disgenesia gonadal (AP)
97%
Aplasia renal unilateral
20%
Duplicación de uréteres
20%
Ectopia renal
15%
Sindrome de Turner
Hallazgos clínicos (4)
Disgenesia Gonadal 97%
Amenorrea primaria
Ausencia de desarrollo de caracteres
sexuales secundarios
Sindrome de Turner
Hallazgos clínicos
Nevus pigmentados
50%
Linfedema congénito
25%
Hipoplasia de uñas
70%
Hipoacusia
50%
Tiroiditis
35%
Sindrome de Turner
Clasificación citogenética
Monosomías del X (45,X)
60%
Mosaicos (45,X/46,XX)
25%
Isocromosoma para los brazos largos del
X, deleción para brazos cortos o largos del
cromosoma X, translocaciones,
cromosoma X en anillo
15%
45,X
Monosomía del Cromosoma X (60%)
Sindrome de Turner
DIAGNÓSTICO
Cariotipo en sangre periférica
Ecocardiograma
Ecosonograma renal, urografía
Evaluación auditiva
Pruebas tiroideas
-
DIAGNOSTICO PRENATAL
AMNIOCENTESIS
-
DIAGNOSTICO PRENATAL
ECOSONOGRAMA
HIGROMA QUÍSTICO OCCIPITAL
•
•
•
•
Trisomía 21
Trisomía 18
Monosomía X
Trisomía 13
43%
19%
19%
5%
HIGROMA QUÍSTICO OCCIPITAL
EN FETO CON S. DE TURNER
HIDROPS FETAL EN FETO CON S. DE TURNER
HIGROMA QUISTICO DOBLE
Sindrome de Turner
Manejo
Evaluaciones por equipo
multidisciplinario de especialistas
Genetistas
Endocrinólogos
Pediatras
Cardiólogos
Nefrólogos
Sindrome de Turner
Manejo
• Asesoramiento genético ( Diagnóstico,
etiología, riesgo de r, calidad de vida etc.
• Aumentar la talla final (Hormona de
crecimiento)
• Corregir malformaciones congénitas
• Inducir caracteres sexuales secundarios
y menstruaciones
Sindrome de Turner
Manejo
• La hormona de crecimiento aumenta la
talla final entre 5 y 10 cm.
• Inicio del tratamiento: Entre 5 y 7 años
de edad.
• Terminación del tratamiento: Edad ósea
15 años o crecimiento menor a 2 cm., por
año
Sindrome de Turner
Manejo
• La terapia de reemplazo con estrógenos
para inducir caracteres sexuales
secundarios y menstruaciones después de
haber alcanzado edad ósea de 11 años (13
y 15 años)
SINDROME DE KLINEFELTER
Trisomía gonosómica
• Frecuencia : 1 en 1.000 varones
• El cromosoma X supernumerario produce
falla testicular (hipogonadismo) con
infertilidad
• Etiología: No disyunción del Cromosoma
X durante la gametogénesis (Meiosis I o II)
SINDROME DE KLINEFELTER
Escolar con
Sindrome de
Klinefelter:
Individuos delgados
con extremidades
largas e
hipogonadismo
SINDROME DE KLINEFELTER
47,XXY
SINDROME DE KLINEFELTER
Trisomía gonosómica
HALLAZGOS CLINICOS
Testículos pequeños
99 –100%
Azoospermia
99 – 100%
Ginecomastia
50 – 75%
Escaso vello pubiano
30 – 60%
SINDROME DE KLINEFELTER
Ginecomastia
SINDROME DE KLINEFELTER
Distribución Ginecoide del vello pubiano,
Genitales masculinos normales en
ocasiones micropene
SINDROME DE KLINEFELTER
Trisomía gonosómica
HALLAZGOS CLINICOS
Vello facial escaso
60 – 80%
Habitus eunucoide
>80%
Testosterona disminuida
65 – 85%
Trastornos del aprendizaje
>50%
SINDROME DE KLINEFELTER
Trisomía gonosómica
DIAGNÓSTICO
• Cuadro clínico
• Cromatina sexual positiva (1 cuerpos de
Barr)
• Cariotipo
SINDROME DE KLINEFELTER
47,XXY
SINDROME DE KLINEFELTER
Trisomía gonosómica
CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA
47,XXY
80%
46,XY/47,XXY
15%
48,XXXY ó 49,XXXXY
5%
A mayor número de cromosomas X
supernumerarios mayor será el retardo mental
VARIANTE DEL SINDROME DE KLINEFELTER
49,XXXXY
SINDROME DE KLINEFELTER
Trisomía gonosómica
• En Pubertad hay hialinización y fibrosis de los
túbulos semiferos
• Disminución de Testosterona sérica
• Aumento de las Gonadotropinas hipofisiarias
(FSH y LH)
SINDROME DE KLINEFELTER
Trisomía gonosómica
MANEJO
• Administración de Enantato de
Testosterona IM
• A los 12 años para promover el desarrollo
de caracteres sexuales secundarios
• Corrección quirúrgica de la ginecomastia
• Apoyo Psicológico
SINDROME TRIPLO X (47,XXX)
Trisomía gonosómica
• Frecuencia 1: 1000 RN
• El fenotipo es variable va desde mujeres
con inteligencia normal y dismorfias
mínimas a mujeres con retardo mental.
•Función ovárica normal son fértiles
SINDROME TRIPLO X (47,XXX)
Trisomía gonosómica
Gametos posibles de la hembra con 47,XXX
XX
X
La pareja siempre va a aportar un X o un Y
La descendencia sería:
47,XXX
47,XXY
46,XX
46,XY
25%
25%
25%
25%
SINDROME DOBLE Y (47,XYY)
Trisomía gonosómica
Frecuencia 1: 1.000 RN
•Etiología : No disyunción del cromosoma Y
durante la anafase de la Meiosis II
• No existe cuadro clínico característico se
asocia a hiperactividad y agresividad,
retardo mental leve y son fértiles
SINDROME DOBLE Y
47,XYY
SINDROME DOBLE Y (47,XYY)
Trisomía gonosómica
Gametos posibles del varón con 47,XYY
XY
Y
X
YY
La pareja siempre va a aportar un X
La descendencia sería:
47,XXY
25%
47,XYY
25%
46,XY
46,XX
25%
25%
SINDROME de KLINEFELTER
(47,XXY)
Trisomía gonosómica
CARIOTIPO EN SANGRE P.
INDICACIONES
•Signos clínicos evocadores de Síndromes
Cromosómicos conocidos (Sindromes de
Down, Edwards, Patau, Turner)
•Niños con malformaciones congénitas
múltiples
•Retardo mental y dismorfia facial
•Ambigüedad genital
CARIOTIPO EN SANGRE P.
INDICACIONES
•Amenorrea primaria
•Parejas con fallas reproductivas (abortos,
mortinatos)
•Parejas con infertilidad
•Progenitores de pacientes con anomalías
cromosómicas estructurales: 5p-, 18q+,
inv20 etc.
-
DIAGNOSTICO PRENATAL
AMNIOCENTESIS
DIAGNOSTICO PRENATAL
INDICACIONES CARIOTIPO LIQUIDO AMNIOTICO
•Edad materna avanzada (>35 a)
•Hijo previo con anormalidad
cromosómica
•Progenitor portador de una
translocación balanceada
•Sospecha ecográfica de malformación
•Triple prueba alterada
GRACIAS
-
DIAGNOSTICO PRENATAL
TRIPLE PRUEBA
• TRISOMÍA 21: Niveles bajos de alfa –
feto proteínas - estriol no conjugado y
niveles elevados de HCG.
• TRISOMÍA 18: Niveles bajos de alfa –
feto proteínas, estriol no conjugado y HCG.
• TRISOMÍA 13: No concluyente.
ALTO ÍNDICE DE FALSOS POSITIVOS:
Sólo 1,5 % de verdaderos positivos.
Se debe realizar entre las semanas 14 y 18.
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