FARMACODINAMIA
TEMA 6.
RECEPTORES Y DIANAS
FARMACOLÓGICAS
FARMACODINÁMIA
¿Qué hacen los fcos?
Estudia las acciones y los efectos de los fcos.
¿Cómo lo hacen?
Mecanismos de acción
Interacción del fco a nivel molecular y
las consecuencias de dicha interacción
¿Cómo se relacióna la [fco] en su lugar de acción con el
efecto que produce en los sistemas biológicos?.
USO RACIONAL DE FCOS
FCO MODIFICA (estimula o inhibe) procesos celulares
NO ORIGINA mecanismos o reacciones nuevas en la célula
PARA ELLO: el fco necesita INTERACTUAR con moléculas que, una
vez modificadas por él originan cambios en la actividad celular. Esa
interacción implica exigencias estructurales
1920: Langley y Dale proponen la teoría de la existencia de una
“sustancia receptora” para explicar la acción de los fcos.
1970: Métodos de radioligandos: obtención de información acerca de
diferentes tipos y subtipos de receptores, su regulación, y
propiedades...
Esas moléculas son “RECEPTORES”: proteínas que ya existen en la
célula y median la comunicación intercelular en respuesta a
“MEDIADORES ENDÓGENOS”
MEDIADORES ENDÓGENOS:
Sustancias endógenas actúan como MEDIADORES en la
COMUNICACIÓN INTERCELULAR A TRAVÉS DE SU
INTERACCIÓN CON RECEPTORES.
TIPOS DE MEDIADORES ENDÓGENOS:
1.- Neurotransmisores:
transmiten señales en el SNC y periférico
y en la unión neuromuscular.
2.- Hormonas:
-Transmisión endocrina
(insulina, tiroxina, aldosterona, cortisol) -Transmisión
neurocrina (oxitocina, vasopresina, CRF) -Transmisión
paracrina
- Transmisión autocrina
3.- Factores locales: histamina, óxido nítrico, eicosanoides,
citocinas)
HORMONAS
NEUROCRINA
ENDOCRINA
PARACRINA Y
AUTOCRINA
RECEPTORES: proteínas membranales (más
abundantes) o intracelulares en la células dianas.
La FUNCIÓN del receptor se relaciona con su CONFORMACIÓN.
EQUILIBRIO DINÁMICO
entre la conformación inactiva y activa
mediador
Conformación
INACTIVA
Conformación ACTIVA
El mediador se une al receptor
lo estabiliza en una determinada conformación
que será transformada o no (agonistas/antagonistas) en cambios
bioquímicos intracelulares
En general, el mediador estabiliza al receptor en una
conformación activa que pone en marcha mecanismos
intracelulares que transmitirán la señal llamados
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN
3 pasos:
1.- Reconocimiento: interacción
específica (estructural) entre el
ligando (endógeno o exógeno) y el
receptor.
2.- Transducción: modificaciones
celulares y moleculares
desencadenadas por esta asociación.
Activación de 2º mensajeros.
Amplificación de la señal.
3.-Respuesta funcional: efecto
observable consecuencia de la
modificación de eventos bioquímicos
1
2
3
3
3
La mayoría de fcos actúan sobre receptores de
mediadores endógenos del mismo modo que los
propios mediadores estabilizando:
AGONISTA
•la
conformación ACTIVA,
•hay respuesta,
•AGONISTAS
•la conformación INACTIVA,
•no hay respuesta,
•ANTAGONISTAS
La conformación INACTIVA,
•respuesta opuesta a agonista,
•AGONISTA INVERSO
•La conformación intermedia,
•respuesta intermedia
AGONISTA
reconocimiento
cambio conformacional
activo
ANTAGONISTA
cambio conformacional
inactivo
transducción de la señal transducción de la señal
acción
acción
Respuesta
Respuesta
De manera simplificada los fcos van a
modificar la actividad de un sistema
AGONISTA:
AUMENTANDO LA ACTIVIDAD del
sistema fisiológico cuando éste está en un estado de
hipoestimulación porque la señal endógena esta
disminuida restaurando la función normal
ANTAGONISTA:
BLOQUEANDO LA ESTIMULACIÓN
DEL SISTEMA cuando éste está hiperestimulado por la
señal endógena normalizando la función.
SUBTIPOS DE RECEPTORES Y SELECTIVIDAD
DE LOS FCOS
Biología molecular:
identificación, secuencia y estructura de subtipos
Fijación de radioligandos
(ensayos de competición): diferenciación de los subtipos, afinidad
ESPECIFICIDAD/SELECTIVIDAD.
ESPECIFICIDAD:
=fco ≠ afinidad por diferentes
subtipos de receptores.
SELECTIVIDAD: Un mismo subtipo de receptor
puede estar distribuido en diferentes tejidos.
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Tipo
Receptores
α
Subtipos
α1
α2
Receptores
β
β1
β2
Variantes de
splicing
α1A
α1B
α1D
α2A
α2B
α2C
contracción
esfínteres
contracción
útero
contracción
vejiga y uréter
contracción
músculo liso gastrointestinal
relajación
músculo liso vascular
contracción
músculo liso gastrointestinal
relajación
glándulas
¿??
corazón
↑ffrecuencia cardiaca,
↑ccontractilidad
↑vvelocidad de conducción
músculo liso bronquial
relajación
músculo liso gastrointestinal
relajación
útero
relajación
tejido adiposo
lipolisis
no siempre
resultan en
relajación diferencias
funcionales
músculo
liso vascular
y en algunos
casos se
desconoce
la función
β3
Distribución en el
organismo
músculo liso vascular
Función
6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y
SELECTIVIDAD DE LOS FCOS
Diferentes subtipos de receptores
Consecuencias fcológicas
Fcos POCO selectivos, SUCIOS
SELECTIVIDAD
Ejemplo 1: unión a subtipos de receptores del mismo sistema
Antagonistas β no selectivos (Propranolol)
Bloqueo β1: Tratamiento arritmias
Bloqueo β2: Broncoconstricción
Ejemplo 2: unión a subtipos de receptores de sistemas distintos
Antihistamínicos (Clorfenamina)
H1: Antialérgico
M: Efectos anticolinérgicos
6.4.- SUBTIPOS DE RECEPTORES Y
SELECTIVIDAD DE LOS FCOS
Un subtipo de receptor en diferentes tejidos
Consecuencias fcológicas
Fcos MUY selectivos
SELECTIVIDAD
Ejemplo 3: un subtipo en diferentes tejidos
Agonistas 5-HT1B (Sumatriptán)
vasos craneales
efecto antimigrañoso
arterias coronarios
angina de pecho, infarto
≠ [receptores] en un tejido depende de:
1) El ciclo del receptor
Síntesis
Dimerización o no
Translocación a membrana o citoplasma
Vida media del receptor, degradación
2) Procesos de adaptación al tratamiento fcológico
Desensibilización “down-regulation” (agonistas)
Homóloga
Heteróloga
Hipersensibilización “up-regulation” (antagonistas o falta de agonista)
Mayor síntesis, mayor afinidad
Menor degradación
3) Desarrollo ontogénico 4)
Situaciones fisiopatológicas
NO TODOS LOS FCOS ACTUAN SOBRE
RECEPTORES
DIANAS FCOLÓGICAS:
el fco se asocia a proteínas a las cuales no
se une previamente un ligando endógeno
Canales iónicos*:
Sensibles a diferencias de potencial no regulados
directamente por ligandos
Enzimas:
Inhibidores (reversibles o irreversibles)
Falsos sustratos
Moléculas transportadoras:
Glucosa y aminoácidos
Neurotransmisores y sus precursores
DATOS IMPRESCINDIBLES DE CADA RECEPTOR
Subtipos de receptores
Orden de potencia de los agonistas endógenos
Agonistas sintéticos selectivos
Antagonistas sintéticos selectivos
Radioligandos selectivos para los estudios de fijación
Efector o efectores que median la respuesta Gen
que codifica el receptor o sus subtipos Información
estructural
EL RETO DE LA FARMACOLOGÍA ES
“Magic bullet” o bala mágica
Poder diseñar fcos que
actúen sobre un subtipo de receptor concreto y
solamente en él órgano de interés minimizando así
RAMs asociadas a la falta de selectividad.
CLASIFICACIÓN DE RECEPTORES SEGÚN LA
“Intrenational Union of Pharmacology” (IUPHAR)
Código
Clase de receptores
1.0 ∗
Canales iónicos y canales iónicos dependientes de ligando
2.0
Receptores acoplados a proteínas G
3.0
Receptores con actividad enzimática
4.0
Receptores que actúan como factores de transcripción
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