Nuevos blancos, nuevas drogas
en la terapia sistémica del cáncer
Dr. Pedro M. Politi
Director,
Equipo Interdisciplinario de Oncología
Prof. Adjunto, II Cát. Farmacología, F. Med. UBA
Curso H. Ramos Mejía, Agosto 2007
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Terapia sistémica del cáncer
• Hormonoterapia
• Quimioterapia
• Inmunoterapia
• Dirigida a nuevos blancos moleculares
• Prevención y tratamiento de complicaciones
• Analgesia y confort
Blancos Moleculares:
Viejos
y
Nuevos
ADN, ARN
Enzimas
Microtúbulos
Membranas
Oncogenes
Receptores
Transducción
Angiogénesis...
Pobre selectividad
Elevada toxicidad
“Napalm”
Alta selectividad
Baja toxicidad
“Ganzúa”
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Nuevos Blancos Moleculares
• Terapias dirigidas hacia blancos
moleculares definidos y validados
• Enfasis en aspectos mecanísticos
• Interés en la "terapia individualizada":
"DNA arrays” (chips), vacunas.
• Nuevos paradigmas?
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Blancos Moleculares:
Validación clínica
• Presencia en tejido tumoral
• Rol en progresión y curso clínico
• Ataque farmacológico “golpea” al
blanco
• Efecto biológico corroborado:
bloqueo, etc.
• Correlación clínico-biológica:
Hay sorpresas!
NUEVAS TERAPIAS : Expectativas sociales
• Eficacia
• Tolerabilidad
• Terapia “light”
• Comodidad : oral
• No-quimioterapia
• “Preventiva”
• “Vacuna”
• “Natural”
• “Que mejore las defensas”
Blanco: Proteína de un gen de fusión
• La translocación típica de la LMC da origen a un gen
de fusión: bcr/abl.
• Se expresa una proteína con actividad de tirosinaquinasa (TK).
• La inserción experimental del gen en ratones es
suficiente para causar la enfermedad LMC.
• Un inhibidor selectivo de la enzima TK, activo por vía
oral (imatinib, Glivec) compite con el sustrato (ATP) y
exhibe importante efecto anti-leucémico, con moderada
toxicidad.
• Opción no-quimioterapia en pacientes refractarios.
Blanco: Proteína de un gen de fusión
Otras aplicaciones
• El imatinib inhibe también otras tirosina-quinasas,
acopladas al receptor a PDGF y a c-kit.
• El imatinib es muy activo sarcomas del estroma
gastrointestinal, (GIST) cuyo crecimiento depende de
PDGF y c-kit.
• Estos sarcomas GIST no tenían tratamiento efectivo.
La aparición del imatinib cambia su manejo y
expectativa terapéutica.
Blanco: Proteína de un gen de fusión
Limitaciones
• Los intentos de expandir el uso del imatinib a otros
tumores resultaron un fracaso:
– En otros sarcomas
– En tumores no-sarcomas
• La mera presencia del oncogen c-kit o del receptor a
PDGF no garantiza que éstos jueguen un rol crítico en
la biología del tumor .
• Balance: positivo, ateniéndose a las indicaciones
probadas.
• Costo elevado, factor limitante de la accesibilidad.
Blanco: Proteína de un gen de fusión
Dasatinib
• Nuevo inhibidor oral de TK asociada a bcr/abl y a SRC
• Activo contra formas mutantes de quinasa bcr/abl
• Aprobado para pacientes con
LMC en fase crónica, acelerada o blástica
o LLA, Phi +
refractarios – o intolerantes – a imatinib
• Tasa de abandono por toxicidad: 6%
• Neutropenia febril
• Derrame pleural
Blancos: Factores de crecimiento
Niveles de intervención terapéutica
• Receptor
-Anticuerpos anti-receptor
Trastuzumab (Herceptin)
Cetuximab C-225 (Erbitux)
Panitumomab (Vectibix)
• Ligando
- Monoclonal anti-VEGF
Bevacizumab (Avastin)
• Tirosina-quinasa
-Inhibidores de la enzima:
Gefitinib ZD-1839
(Iressa)
Erlotinib OSI-774
(Tarceva)
Lapatinib
Anticuerpos monoclonales anti-receptor
Trastuzumab: + paclitaxel (FDA)
12-15 % R como agente único- enf metastásica
Mejor en combinación con quimioterapia
Infusión semanal, pero vida media 18-27 días*
Cardiotoxicidad 5%, 13% tax, 27% antrac**
Costo
Selección de pacientes - test en el tejido
tumoral, detecta el blanco molecular (receptor)
* Leyland-Jones B. J Clin Oncol 2003; 21: 3965
** Hudis C. N Engl J Med 2007; 357: 39.
Concordancia entre FISH e inmunomarcación
(IHQ) para el status de HER2/neu en carcinoma
de mama
% FISH-posit. (gen amplif.)
según anticuerpo marcador:
IHQ
AEC
HercepT
CB11
1+
4-7
0-2
7
2+
24
17-36
24
3+
89
89-100
85
N. Díaz. Cancer Control 2001; 8: 415
Otros anticuerpos monoclonales
antitumorales
Anti-CD 20
Anti-CD 52
Rituximab
Alemtuzumab
Radiofármacos:
Ibritumomab
Tosizumab
Uso aprobado: Linfomas no-Hodgkin de bajo grado
Otros usos: enfermedades autoinmunes selectas. Ej: AR; PTI
Anticuerpos monoclonales antitumorales
Mecanismos de resistencia o “escape
tumoral”:
Cambios del blanco molecular
– “Desprendimiento”
– Modulación
– Mutación
Anticuerpos neutralizantes
Anticuerpos monoclonales antitumorales
• Problemas de acceso
farmacocinético - debido a su tamaño
• Ventaja en administración
intracavitaria - prolongada retención
• Antigenicidad: HAMA - anticuerpos
anti-monoclonal (IgG de ratón)
Inhibidores de tirosina-quinasa (TK)
acoplada al receptor a EGF:
gefitinib (Iressa)
• Activo por vía oral - terapia continua.
• Inhibe TK de EGF-R y de HER2/neu.
• Bloquea crecimiento tumoral inducido
por E2 y TAM*.
• Dosis: 250 -500 mg diarios
• Toxicidad: cutánea ( piel seca, prurito) y
digestiva (diarrea).
*Massarweh ASCO 2002: 130
Inhibidores de tirosina-quinasa (TK)
erlotinib (Tarceva)
• Activo por vía oral - terapia continua.
• Inhibición potente y selectiva de TK - incluyendo
variantes del receptor.
• Aprobado como monodroga en cáncer de pulmón,
2ª o 3ª línea
y en cáncer pancreático, en combinación con
gemcitabina en 1ª línea
Gefitinib
Erlotinib
Ptes Publicados
23.000 *
3.000 estim.
Sobrevida vs placebo:
Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica
6.7 vs 4.7 m**
Sobrevida con quimio 1ra
Pulmón NSCLC
No modifica
No modifica
Páncreas
Ventaja***
Evento adv. serio
2.3%*
< 1%
Toxicidad grave
Pulmonar
Rash, diarrea
Mortalidad
0.3%*
insuf. datos
Sobrevida a 1 año NSCLC 29%*
insuf. datos
*Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060)
** Shepherd F, et al. Proc ASCO 2004; 23: Abstract 7022.
*** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).
Gefitinib
Erlotinib
Ptes Publicados
23.000 *
3.000 + estim.
Sobrevida vs placebo:
Monodroga 2a/3a Pulmón No modifica
6.7 vs 4.7 m**
Sobrevida con quimio 1ra
Pulmón NSCLC
No modifica
No modifica
Páncreas
Ventaja***
Evento adv. serio
2.3%*
< 1%
Toxicidad grave
Pulmonar
Rash, diarrea
Mortalidad
0.3%*
insuf. datos
Sobrevida a 1 año NSCLC 29%*
insuf. datos
*Ochs J et al. Proc ASCO 2004; 23: 628 (abstr 7060)
** Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005; 353: 123
*** Moore M et al. Proc ASCO 2005; 23: 1s (abstr 1).
Gefitinib y Erlotinib
No modifican la sobrevida,
adicionados a quimioterapia de primera línea
en cáncer de pulmón a células no-pequeñas.
En segunda línea: tasa de respuesta < 9%
Beneficios sintomáticos: menor tos, disnea, dolor
En carcinoma broncoalveolar:
Gefitinib:
18-21% R en 1ra línea
10% en 2da línea - ninguna R completa
Resultados similares en cáncer de pulmón avanzado, no elegible
para quimioterapia, con EGFR expresado.
Perspectiva: numerosas preguntas pendientes
Falta más investigación básica y clínica
Terapia combinada
anti-factores de crecimiento
– “Uno-dos”: bloquear receptor y cascada
Interacción con otras modalidades:
– Radioterapia + cetuximab
Epid cabeza cuello
– Quimioterapia + cetuximab
– Cetuximab “revierte” resistencia a irinotecan
Incremento en la toxicidad:
Blanco en tejido normal:
Cardiotoxicidad excesiva con Trastuzumab +
Doxorrubicina
Terapia combinada
anti-factores de crecimiento
Costos muy elevados:
– Cetuximab: dosis estándar, U$S 8.000
al mes, en USA.
– Trastuzumab/ paclitaxel: $ 35.000 aprox
al mes, en Argentina
La fijación de precios pone estos recursos fuera del alcance de
muchos pacientes: los terceros pagadores “harán lo
imposible” para negar su cobertura.
Los elevados márgenes de ganancia y los gastos en marketing
generan un mecanismo perverso: “se mira y no se toca”.
Blanco : Angiogénesis
• Drogas “Angiotóxicas” *
Citotóxicos convencionales
TNP 470
Combretastatina A 4
• Drogas “Angio-regulatorias” *
Anticuerpos anti-Receptor a VEGF
Endostatina
Angiostatina
* E. Sausville, NCI, USA
Blanco : Angiogénesis
Talidomida
•
•
•
•
•
•
Activa por vía oral
De bajo costo
Disponible en el país
Efectos sobre TNF, IL-6
Metabolito(s) activo(s) sin identificar
Neurotoxicidad, rash, fiebre,
constipación, somnolencia
• Teratogénesis
Blanco : Angiogénesis
Talidomida
Actividad clínica:
• Próstata hormono-refractario
• Mieloma
• Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA
Estabilización/ beneficio sintomático:
• Glioma
• Hepatocarcinoma irresecable
Blanco : Angiogénesis
Bevacizumab
•
•
•
•
Con irinotecan, IFL - fase III positiva en colon
Con FOLFOX 4, 2a línea - fase III positiva en colon
Con FU/leucovorina en 2ª línea en colon
Con paclitaxel/carboplatino, 1ª línea en pulmón: marginal
• Toxicidad seria:
– Cardiovascular: HTA, IAM, ICC
– Gastrointestinal: perforación intestinal
– Hematológica: tromboembolismo
– Interferencia con cicatrización heridas
– Económica: U$S 8.000 mensuales
Blanco : Angiogénesis
Cascada de señalización intracelular
Mecanismos
Indicaciones FDA
Ensayo pivote
Sunitinib
Sorafenib
multi-kinasas
c-kit, VEGF-R,
PDGF-R
Riñón
GIST 2ª linea
Fase II
multi-Kinasas
c-kit, VEGF-R,
PDGF-R, Raf/ERK
Riñón
Endpoint aprobación tasa respuesta
Fase III
v interferón alfa
Toxicidad grava
Cardiovascular
Sangrado
Falla adrenal
v placebo, 2ª línea riñón
intol o progr citoquinas
SLP (PFS) RR 2%
Cardiovascular
Sangrado
Blanco : mTOR
Temsirolimus
• Químicamente emparentado con sirolimus (rapamicina) y otros
inmunosupresores
• Blanco: mTOR, blanco molecular de la rapamicina,
regulador de la proliferación celular y angiogénesis
regulador negativo de HIF
• Fue superior a interferón alfa, en cáncer renal metastásico:
sobrevida global
10.9 versus 7.3 meses*
tasa de respuesta
8.6% vs 4.8%
• Toxicidad seria: rash cutáneo, edemas, hiperglucemia, hiperlipemia
*Hudes G et al. N Engl J Med. 2007; 356:2271
Blanco :
Regulación del ciclo celular
Ciclinas
Quinasas dependientes de ciclinas (CDK)
Mecanismo de “checkpoint”
Blancos validados
- Inhibidores de CDK en desarrollo clínico:
• Flavopiridol
• UCN-01 análogo de staurosporina
• Ro 31- 7453
Blanco : Metaloproteinasas
Variedad de colagenasas, gelatinasas
En la matriz extracelular
Rol en invasión y metástasis
Rol en angiogénesis?
Inhibidores activos por vía oral:
• marimastat
• prinomastat
• BMS 275 291
Toxicidad condro-articular, tenosinovitis
Blanco : Metaloproteinasas
Marimastat
• 5 vs 10 mg, post AC adyuvante en mama
• vs. Placebo:
Gástrico, inoperable
Pulmón, en respondedores a QT
• con Doxo/Docetaxel en mama
Prinomastat
• vs Placebo:
+ Paclitaxel/ Carbo en Pulmón
+ Mitox / Predn en Próstata HR
Blanco : Proteasomas
Mecanismo fisiológico:
• “Marcado” con ubiquitina de proteínas a
degradar
• Catabolismo en el proteasoma
Manipulación farmacológica:
Bortezomib - aprobado.
Utilidad clínica:
Mieloma refractario (otros, en evaluación)
Blanco : Apoptosis
Compleja cascada de mecanismos
Citotóxicos en bajas concentraciones
Inductores de diferenciación
Citoquinas
Deprivación de nutrientes, etc.
Limitado desarrollo clínico
Blanco : Apoptosis
• Oligo-nucleótido “anti-sentido”:
Secuencia complementaria al ARNm cuyo “mensaje” se
desea bloquear.
• Oligomersen (G 3139): “anti-sentido” de bcl-2
– antagoniza mecanismo anti-apoptótico de bcl-2
– antagoniza efecto promotor de multi-resistencia
– requiere infusión intravenosa
– estudiado como monodroga o con quimioterapia
– producto en estudios de fase II y III
Vacunas Antitumorales
• Antígeno tumoral: específico?
• Fuente:
– Tumor autólogo
– Líneas celulares en cultivo
– Antígeno purificado:
• péptido,
• gangliósido
• ADN
• Tipo de HLA del paciente
• Dosis y vía óptima?
• Adyuvante óptimo? Vector?
Terapia Génica:
luces y sombras
•
•
•
•
Vector apropiado y seguro
Acceso farmacológico
Eficacia de la inserción
Expresión del material insertado:
– Genes supresores: P 53
– Genes inductores de resistencia: MDR
– Material neutralizante de oncogen?
– Gen bioactivador de drogas
Terapias contra Nuevos Blancos Moleculares
Lo positivo
•
•
•
•
Cambio del paradigma “destructivo”
Blancos molecularmente definidos
Terapia selectiva, de menor toxicidad
“Más no es mejor”:
Dosis óptima vs. Dosis máxima
• Nuevos blancos,
nuevas toxicidades,
nuevas precauciones.
• Perspectiva racional
Terapia contra blancos nuevos y viejos
Problemas y limitaciones
•
•
•
•
•
•
•
•
Prolongado tiempo hasta uso óptimo
Enfasis en aspectos mecanísticos - validados?
Reduccionismo: blanco único es caso raro.
Necesidad de bloquear múltiples cascadas - con
múltiples drogas nuevas, carísimas?
No se cumple la expectativa de desplazar a la
quimioterapia!
Desinterés en medidas simples y efectivas? - para las
que no hay incentivo económico...
Expectativas sociales y la cura del mes.
Interés en la "terapia individualizada”: por cuál
ventana?
Microarrays o “chips de tejido”
Sendero de nuevos desarrollos?
• Diagnóstico molecular de enfermedades que hoy
se confunden a menudo?
• “Huella digital molecular” de cada tumor?
• “Código de barras” oncológico?
• Perfil de blancos moleculares para cada tumor de
cada paciente?
• Selección racional de la terapia? Inclusión de
solamente los productos con mejor chance de
eficacia?
• Predicción de resultados? El mito de Casandra
hecho realidad?
Microarrays o “chips de tejido”
Ventajas
y
Perfil molecular
Relevancia clínica
Terapia individualizada
Masiva información
Pre-selección de genes
Identificar cascadas
oncogénicas
dificultades
Acceso a tejido
Validación
Pocas “armas”
Sobrecarga
Sesgo
Terapia multifármaco
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Nuevos Blancos Moleculares
Mensaje para médicos y pacientes
desde una mirada positiva
•
•
•
•
•
•
Opciones útiles disponibles
Posibilidad de elegir - racionalmente
Balance riesgo / beneficio
Tener en cuenta la singularidad
Nuevas habilidades requeridas
Terapias gentiles en camino
Deconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
• Mayormente, no reemplazan a la quimioterapia se asocian con ella! (y las promesas de campaña?)
• No curan - cronifican la enfermedad
(en sí, no es malo?)
• Elevado costo - inaccesible para el individuo
(la seguridad social - si existe - va a negociar precios?)
• Brillantes éxitos y sonoros fracasos (como en todo)
Deconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
• Otro perfil de toxicidad
• Escaso impacto en sobrevida - mayormente
• Lo usual: pocas respuestas objetivas
• Monitoreo complejo y no disponible
• Momento de claridad:
• múltiples blancos moleculares
• múltiples cascadas regulatorias
• terapia con múltiples drogas - “cóctel”
Deconstrucción de las Nuevas Terapias Moleculares
• Nivel de evidencia para declarar “superior” a
un tratamiento?
• Impacto de nuevas regulaciones:
Documentación de “beneficio clínico”,
LUEGO de la aprobación regulatoria!
FDA Modernization Act, 1997
• Impacto de los incentivos: nadie omite el
monoclonal, muchos omiten el tamoxifeno.
DECISIONES
Con o sin nuevas drogas...
• Trabajo
en equipo
• Interdisciplinario
• Paciente en la “cabina de vuelo”
• Respeto por la singularidad
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PERSPECTIVAS FUTURAS
• Nuevas terapias “inteligentes”
• Terapia individualizada: patrón genético
• Elementos de predicción de respuesta
• Terapia “light”
• Nuevas herramientas, nuevo “ajedrez”
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En contacto...
• e-mail:
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