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sencillas posible
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• POR FAVOR hagan
preguntas
• SE VALE participar en las
respuestas dadas a sus
compañeros!
Producido por Ramón Garduño
Introducción al Modelado
Molecular
Producido por Ramón Garduño
Informática Molecular
Almacén, recuperación y manipulación de la información
acerca de moléculas o sistemas moleculares
Típicamente se maneja un gran número de moléculas o
sistemas moleculares
Quimo informática
Relacionada a fármacos
Énfasis en la estructura
Bioinformática
Relacionada a objetos
Énfasis en secuencia y
estructura
Modelado Molecular
Producido por Ramón Garduño
Modelado Molecular
El compendio de métodos para imitar el
comportamiento de las moléculas o de los sistemas
moleculares
Producido por Ramón Garduño
Puntos a Considerar
Recordar que
• El modelado molecular forma un modelo del mundo
real
• Estamos estudiando el modelo, no el mundo real
• Un modelo es válido siempre y cuando reproduzca el
mundo real
Tipos de modelo
• Mecánico cuántico
• Clásico
Producido por Ramón Garduño
Mecánica Cuántica
1962 Ganador del Premio Nobel por haber descubierto la
estructura del ADN
Producido por Ramón Garduño
Producido por Ramón Garduño
Producido por Ramón Garduño
¿Por qué usar el Modelado Molecular?
(y no enfrentarse directamente con el mundo real)
Forma rápida, precisa y relativamente barata para:
•
•
•
•
•
Estudiar propiedades moleculares
Racionalizar e interpretar los resultados experimentales
Tomar decisiones para sistemas aún no estudiados
Estudiar sistemas hipotéticos
Diseñar nuevas moléculas
Y
• Comprender
reactivos
sonda
Producido por Ramón Garduño
?
productos
Estructura Molecular: Sacarina
Una estructura 1D simple
C7H5NO3S
O
Una estructura 2D simple
N
S
O
Muchas estructuras 3D
Producido por Ramón Garduño
O
H
Algúnas Propiedades Moleculares
Espectroscopia Molecular
Energía
•
•
•
•
• RMN (Resonancia
Magnética Nuclear)
• IR (Infra Rojo)
• UV (Ultra Violeta)
• MW (Microondas)
Energía libre (DG)
Entalpía (DH)
Entropía (DS)
Energía estérica (DG)
Estructura 3D
• Distancias
• Ángulos
• Torsión
Cinética
• Mecanismos de Reacción
• Constantes de Velocidad
Producido por Ramón Garduño
Propiedades Electrónicas
• Orbitales Moleculares
• Distribución de Cargas
• Momentos Dipolo
Estructura Molecular y
Propiedades Moleculares
Estructura

Propiedades
Actividad
Permeabilidad Celular
Toxicidad
Descriptores
1D: e.g., Peso molecular
2D: e.g., # Uniones rotables
3D: e.g., Volumen molecular
Producido por Ramón Garduño
Como Hacerlo
Elucidar la estructura
molecular y propiedades
Mecánica Molecular
Campo de Fuerza
Minimización
Búsqueda Conformacional
Dinámica Molecular (MD)
Monte Carlo (MC)
MD/MC
Producido por Ramón Garduño
Diseño de Fármacos:
¿Cuales moléculas
debemos probar?
Descriptores
Análisis de diversidad
Análisis de similitud
CSAR y QSAR
Acoplamiento y
puntaje
Campos de Fuerza
Un método que describe a una molécula como una
colección de átomos mantenidos juntos por fuerzas.
Basados en esta descripción, cada una de las muchas
estructuras moleculares en 3D es caracterizada por
un valor de energía. Este valor es luego usado para
optimizar la geometría de la estructura 3D. La
estructura optimizada es luego usada para el cálculo
de muchas de sus propiedades moleculares.
Producido por Ramón Garduño
Minimización de la Energía
(Optimización Geométrica) y
Búsqueda Conformacional
Un método para encontrar las estructuras
(conformeros) 3D mas estables (mas bajas en energía)
de una molécula. Cualquier propiedad molecular es
un promedio (ponderado) de los valores de esta
propiedad en los diferentes conformeros.
Producido por Ramón Garduño
Simulaciones Moleculares
Un método para muestrear todas las estructuras 3D
(conformaciones) de una molécula. Cualquier
propiedad molecular es un promedio de los valores de
esta propiedad en todas las diferentes conformaciones.
Producido por Ramón Garduño
¿Cual(es) Molécula(s) Debemos Probar?
Respuesta
• Una lista (ordenada) de moléculas
Candidatos Potenciales
• Base de Datos Corporativos
• Base de Datos Externa
• Síntesis
Información
• Actividad Biológica
• Propiedades Moleculares
Producido por Ramón Garduño
La Ruta del Desarrollo de un Farmaco
Descubrimiento
Guiado
Optimización
Guiada
Diseño
Diseño
Guía
Síntesis
Síntesis
Selección Biológica
Selección Biológica
High Throughput Screening (HTS)
Producido por Ramón Garduño
La Ruta del Desarrollo de un Farmaco
Ruta del Desarrollo
Identificación Guiada
Dominio de
descriptores
Información Biológica
No
HTS
Optimización Guiada
Dominio de
la actividad
IC50
Descriptores Moleculares
Métodos
Diversidad
Similitud
CSAR
Producido por Ramón Garduño
Farmaco
Similitud
QSAR
Caracterización Total
Espacio de Propiedades
Cada molécula está
representada por un punto.
La distancia entre dos puntos
representa el grado de
similitud entre las moléculas
correspondientes en términos
de los descriptores
seleccionados.
Producido por Ramón Garduño
Volumen Molecular
Cada eje describe una
propiedad molecular
(descriptor).
# de donadores de
puentes de H
Localizando “Islas de Actividad”:
Diversidad
Producido por Ramón Garduño
Una vez que una Isla de Actividad ha
sido descubierta: Enfoque
Producido por Ramón Garduño
Modelos Predictivos
Activo
Usar toda la información
disponible para construir un
modelo que pueda diferenciar
entre compuestos activos e
inactivos.
Usar el modelo para predecir la
actividad de compuestos aún no
sintetizados.
Seleccionar para síntesis solo los
compuestos predichos a ser
activos.
Producido por Ramón Garduño
Inactivo
Prueba
Tipos de Modelo
CSAR: Classification Structure Activity Relationship
• Datos cualitativos
• Datos de HTS
QSAR: Quantitative Structure Activity Relationship
• Datos cuantitativos
Propiedad = f(estructura)
Propiedad = f(desc1, desc2, …, descN)
Producido por Ramón Garduño
Acoplamiento y Puntaje
El reconocimiento molecular es un fenómeno central
en biología
• Enzimas  substratos
• Receptores  ligandos inductores de señales
• Anticuerpos  antígenos
Dadas dos moléculas con conformaciones 3D en detalle
atómico:
• ¿Las moléculas se unen entre ellas? Si es positivo:
• ¿Cómo luce el complejo molécula-molécula (docking)?
• ¿Qué tan fuerte es la afinidad de unión (scoring)?
Producido por Ramón Garduño
Acoplamiento y Puntaje
Producido por Ramón Garduño
Términos Básicos
Producido por Ramón Garduño
Definición de Estructura Molecular
Coordenadas XYZ
Coordenadas Internas
Graphical User Interface (GUI)
Producido por Ramón Garduño
Coordenadas XYZ: Formaldehído
Producido por Ramón Garduño
Coordenadas Internas
Longitud (Unión):
1
2
r12 
( x2  x1 )  ( y2  y1 )  ( z2  z1 )
2
2
2
Angulo (Unión):
2
1
cos 

cos 1, 2,3 
3
R2,1  R2,3
| R2,1 || R2,3 |
( x1  x2 )( x3  x2 )  ( y1  y2 )( y3  y2 )  ( z1  z 2 )( z3  z 2 )
| R2,1 || R2,3 |
Producido por Ramón Garduño
Angulo (Torsional / Diedro)
Rotación en la unión 2-3:
1
4

R1
2
3
cos  
N1, 2,3  N 2,3, 4
| N1, 2,3 || N 2,3, 4 |
R3
R2
N1, 2,3  R2,1  R2,3
N 2,3, 4  R3, 2  R3, 4
cos  
( R1  ( R2 ))  ( R3  R2 )
| ( R1  ( R2 )) || ( R3  R2 ) |
R2,1  R2,3  [( y1  y2 )( z3  z2 )  ( y3  y2 )( z1  z2 )]i
[( z1  z2 )( x3  x2 )  ( x1  x2 )( z3  z2 )] j
[( x1  x2 )( y3  y2 )  ( x3  x2 )( y1  y2 )]k
Producido por Ramón Garduño
Matrix-Z: Benceno (3N-6 Coordenadas)
(http://www.shodor.org/chemviz/zmatrices/index.html)
1
2
1
6
R2
R1
3
2
R3
6
1
5
2
3
R6
6
Producido por Ramón Garduño
R5
4
4
5
C
C
C
C
C
C
1
2
3
4
5
R1
R2
R3
R4
R5
1
2
3
4
5
6
C
C
C
C
C
C
1
2
3
4
5
1.32
1.32
1.32
1.32
1.32
1
2
3
4
1
2 1 1
3 2 2
4 3 3
4
R4
5
1
2
3
4
5
6
3
1
2
3
4
120
120 1 0
120 2 0
120 3 0
Representación de la Estructura
Molecular
Palitos (alambre)
Con Átomos de Hidrógeno
Producido por Ramón Garduño
Palitos (alambre)
Sin Átomos de Hidrógeno
Estructura Molecular (Representación)
Cilindros
Bolas y Palitos
Space Filling
(CPK)
Producido por Ramón Garduño
Opciones para Proteínas
Producido por Ramón Garduño
Opciones para Proteínas
Producido por Ramón Garduño
Formatos de Archivo
MOL (SD)
• Archivo General de estructura
• Contiene tipos de átomo & conectividades
• Puede contener información adicional
SDF
• Archivo de estructuras multiple MOL
PDB (http://www.rcsb.org/pdb/)
•
•
•
•
•
Archivo de estructura para Proteínas
No hay hidrógenos
No hay definición de las uniones
Moléculas pequeñas pueden ser añadidas
Comentarios Extensivos
Muchos otros (como Babel)
Producido por Ramón Garduño
Archivo MOL (SD)
http://www.mdli.com/downloads/literature/ctfile.pdf
http://www.geocities.com/jonarg/MOLfile.htm
NSC1 2-methylbenzo-1,4-quinone
APtclserve08160210563D 0 0.00000
0.00000NCI NS
15 15 0 0 0 0 0 0 0 0999 V2000
1.8890 1.7851 -0.0009 C 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0.7730 0.7724 -0.0022 C 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1.0858 -0.6712 0.0000 C 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 2 1 0 0 0 0
2 3 1 0 0 0 0
2 4 2 0 0 0 0
M END
> <E_CAS>
553-97-9
> <E_SMILES>
CC1=CC(=O)C=CC1=O
$$$$
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Superficies
(http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature14.html)
Superficie de VdW
Superficie Molecular (Richards)
Superficie Accesible al Disolvente (Lee and Ricahrds, Connolly)
Volumen Excluido (Connolly)
Superficie VdW
Volumen Excluido
Sonda
Superficie
accesible al
Disolvente
Superficie
molecular
Producido por Ramón Garduño
Ejemplos
Superficie VdW
Producido por Ramón Garduño
Superficie de Connolly
(Superficie Accesible al Disolvente)
Triptofano: Superficie Molecular
Producido por Ramón Garduño
Efecto Hidrofóbico
Fenómeno
Solutos: Moléculas apolares tienden a agregarse en la presencia de agua.
Proteínas: Sepultura de los residuos hidrofóbicos dentro del carozo de la
proteína. Factor muy importante en el plegado de las proteínas.
Contribuciones Energéticas
Mejor interacción entre disolvente-soluto en 1 dando un efecto entálpico positivo pequeño.
Mejor empacamiento de partes no-polares del soluto en 2 dando un efecto entrópico
positivo pequeño.
Mejor enramado de puentes-H del disolvente en 2 dando un efecto entálpico negativo
pequeño.
Principalmente controlado por cambios entrópicos en el disolvente (i.e., agua).
1
2
Jaula Ordenada
(iceberg)
Producido por Ramón Garduño
Software y Libros
Vendedores de Software para Modelado Molecular
•
•
•
•
•
Accelrys (http://www.accelrys.com)
CCG (http://www.chemcomp.com)
Schrodinger (http://www.schrodinger.com)
Tripos (http://www.tripos.com)
Wavefunction (http://www.wavefun.com)
Libros
• Molecular Modeling: Principles and Applications, A.R. Leach (2001).
• An Introduction to Computational Chemistry, F. Jensen (1998).
• A Handbook of Computational Chemistry: A Practical Guide to
Chemical Structure and Energy Calculations, T. Clark (1985).
• Encyclopedia of Computational Chemistry, Ed. P.v.R Schleyer (1998).
• Molecular Mechanics, U. Burkert, N.L. Allinger (1977).
Producido por Ramón Garduño
Revistas e Internet
Journal of the American Chemical Society
http://pubs.acs.org/journals/jacsat/index.htm
Journal of Chemical Information and Computer Sciences
http://pubs.acs.org/journals/jcisd8/index.html
Journal of Computational Chemistry
http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/jtoc?Type=DD&ID=72506387
Journal of Computer-Aided Moleclar Design
http://www.kluweronline.com/issn/0920-654X
Journal of Molecular Graphics and Modeling
http://www.elsevier.nl/locate/jmgm/
Journal of Molecular Modeling
http://www.ccc.uni-erlangen.de/jmolmod/
QSAR
http://www.interscience.wiley.com/jpages/0931-8771/
Journal of the Chemical Computing Group (gratis)
http://www.chemcomp.com/
Producido por Ramón Garduño
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Modelado Molecular