Ana Bárbara Cardoso Turma 2
Ana Raquel Marçoa Turma 3
Ana Raquel Marques Turma 3
Pedro Barbosa Turma 17
Diogo Silva Turma 5
Disciplina Biologia
Celular e Molecular
Orientação: Mestre Marta Pinto
Faculdade de Medicina da
Universidade do Porto
1
ÍNDICE
1.
Definição de Proto-Oncogenes e
Oncogenes
2.
Descoberta de Proto-Oncogenes
3.
Mecanismos de Activação dos
Proto-Oncogenes
4.
Actuação dos Oncogenes
2
Faculdade de Medicina da Universidade do
Porto
Disciplina Biologia Celular e
Molecular
Definição de Proto-Oncogenes e Oncogenes
1.
Proto-oncogenes são genes normais responsáveis
pela codificação de proteínas que intervêm na
proliferação e diferenciação celulares e que,
sofrendo mutações se transformam em oncogenes
responsáveis pela conversão das células normais
em células cancerosas.
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Porto
Disciplina Biologia Celular e
Molecular
2.
Descoberta de Proto-Oncogenes
Em 1976, Harold Varmus, J. Michael Bishop e colaboradores realizaram uma experiência
com o objectivo de mostrar que o gene src do RSV não é essencial à replicação do vírus.
Síntese de sonda
de cDNA
radioactivo
4
Hibridização da
sonda com RNA de
um vírus RSV
mutante
Isolamento dos
fragmentos do cDNA
que NÃO hibridizaram
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Porto
Criou-se sonda
específica para as
sequências do oncogene
src
Disciplina Biologia Celular e
Molecular
2. Descoberta de Proto-Oncogenes
Como era de prever, a sonda criada
era do mesmo tamanho do pedaço de
RNA delectado do vírus.
 O src cDNA radioactivo foi usado como sonda para
hibridização para detectar sequências de DNA em células de
aves normais.

Gráfico 1 Dominique Stehelin, Harold E.
Varmus, J. Michael Bishop e Peter K.
Vogt, 1976.
5
O src DNA hibridizou extensivamente para DNA normal de
galinha tal como para DNA de outras espécies de aves
(gráfico 1).
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Molecular
3. Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
 Os três mecanismos genéticos
responsáveis pela transformação
dos proto-oncogenes em
oncogenes são::
 Mutações (mutações pontuais,
delecções).
Amplificação de genes
Rearranjo de cromossomas
(translocações)
6
In Cancer medicine, 2003.
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Molecular
3.
Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Oncogenes em tumores humanos
Geoffrey M. Cooper, 2000.
7
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Porto
Disciplina Biologia Celular e
Molecular
3.
Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Mutações - Alterações estruturais na sequência de um gene. Podem
ser de dois tipos: mutações pontuais ou delecções.
 Mutações pontuais
Substituição de um único codão que leva à substituição de um único
aminoácido no produto do oncogene, provocando actividade
descontrolada das proteínas oncogénicas.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
8
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Porto
Disciplina Biologia Celular e
Molecular
3.
Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
 Delecções
Consiste no corte de determinadas sequências de um gene,
sendo mais comum nos oncogenes retrovirais.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
9
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Porto
Disciplina Biologia Celular e
Molecular
3.
Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Amplificação de um determinado gene
 Consiste na elevada expressão de um gene. Se este for um oncogene
pode levar ao rápido desenvolvimento de um tumor.
In Molecular Biology of the Cell, 2002.
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Disciplina Biologia Celular e
Molecular
3.
Mecanismos de Activação dos Proto-Oncogenes
Rearranjo de Cromossomas
 Ocorre principalmente por translocações que podem originar novas
sequências reguladoras ou criação de um gene fusão que induz a
formação de uma proteína fusão.
Translocaçao do proto-oncogene c-myc
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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Molecular
4.Actuação dos Oncogenes
Oncogenes actuam:
• Proliferação celular incontrolada
• Inibição da diferenciação celular
• Falha da apoptose
Proteínas oncogénicas
• Factores de crescimento
Oncogene
http://www.securegenetics.com/Vol22_No_9_Se
pt_2004.jpg
• Receptores de factores de crescimento (Ex.: PDGF)
• Elementos de sinalização das vias intracelulares (Ex.: Ras)
• Factores de transcrição (Ex.: PML/RARα)
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Molecular
4.
Actuação dos Oncogenes
Há oncogenes que actuam no
sentido de sobrevivência da
célula, pois codificam
proteínas que bloqueiam a
apoptose.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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Molecular
4.
Actuação dos Oncogenes
Receptores de factores de crescimento: frequentemente convertidos em
proteínas oncogénicas por alteração dos seus domínios amino
terminais, sendo a maior parte proteínas tirosinas-cínases.
Ex.: Receptor do PDGF (plateled derived growth factor)
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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4. Actuação dos Oncogenes
Elementos de via de sinalização intracelular
Podem ser componentes da via da ERK, Wnt, Notch e vias de
sinalização acopladas a proteínas G.
GTP + Proteína Ras
GDP + Proteína Ras
Proteína activa
Proteína Inactiva
GTP + Proteína Ras
oncogénica
GDP + Proteína Ras
oncogénica
Situação
Normal
Situação
Anormal
Proteína activa
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Proteína Inactiva
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Molecular
4. Actuação dos Oncogenes
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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Molecular
4.
Actuação dos Oncogenes
Factores de transcrição
Embora a maioria seja responsável pela transcrição de genes que induzem a
proliferação celular, alguns, como o PML/RARα (forma mutada do receptor do
ácido retinóico),actuam inibindo a diferenciação celular.
Geoffrey M. Cooper, 2000.
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Molecular
BIBLIOGRAFIA
Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter.: The
Cell - A Molecular Approach. 4ª Ed. 2002.
Cooper, Geoffrey M.: The Cell - A Molecular Approach. 2ª Ed. 2000.
Cooper, G.M.: Tumor Supressor Genes in Human Neoplasms. 2ª Ed. Jones and Bartlett Publishers,
Boston, 1995.
Cox, L.A.: Tumour Supressor Genes and Their Roles in Breast Cancer. 1994.
 Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop, Peter K. Vogt. DNA Related to the
Transforming Gene(s) of Avian Sarcoma Viruses Is Present in Normal Avian DNA. Nature, volume
260, 1976.
Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C., Jr.; Gansler, Ted S.;
Holland, James F.; Frei III, Emil: Cancer Medicine. 6ª Ed. Kufe. Canada, 2003.
Weinberg, R.: How Cancer Arises. Scientific American, 1996.
www.ncbi.nlm.nih.gov
http://www.vcu.edu/anatomy/OB/oncogenes/sld004.htm
http://www.virtual.epm.br/cursos/biomol/ciclo/html/oncol.htm
http://www.clinionco.com.br/o_que_cancer/default.asp
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Fim…
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