HPN: Hemoglobinuria
paroxística nocturna.
ALBERTO MONTAVA DEL ARCO
HPN: Definición
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La Hemoglobinuria paroxística nocturna o enfermedad
de Marchiafava-Michelli es una enfermedad consecuencia
de la expansión clonal no maligna de una o varias
células progenitoras hematológicas que han adquirido
una mutación somática en el gen PIG-A.
La mutación se localiza en el cromosoma X (Xp22) y está
implicada en la síntesis de Glicosilfosfatidilinositol (GPI)
indispensable para el anclaje de ciertas proteínas en la
membrana celular, de las que dos (CD55 y CD59), están
relacionadas con la acción del complemento plasmático.
La mutación está a nivel de la célula madre pluripotente.
HPN: Definición y epidemiología.
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Es una enfermedad: rara, clonal y adquirida.
La prevalencia está comprendida entre 7,8 y 15,9
casos/millón al año.
En las dos series publicadas con mayor número de
pacientes, la mediana de edad de presentación fue de
33 años (rango 6-82) y 42 años (rango 16-75) y no
parece que hayan diferencias importantes entre sexos
pero se aprecia un discreto predominio en las mujeres.
No es del todo infrecuente que se presente en la infancia
ni en la adolescencia.
HPN: Fisiopatología
Existen dos proteínas clave en la fisiopatología
de la HPN:
 CD55 (DAF): Inhibe la actividad de las enzimas
C3 y C5 convertasas. La disminución del CD55
implica un incremento de C3b cuando se activa
el complemento.
 CD59 (MIRL): Evita la incorporación del C9 al
complejo C5b-8, con lo que se evita la formación
del complejo de ataque a la membrana,
inhibiendo la fase tardía de la cascada del
complemento.
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HPN: Fisiopatología Complemento
El complemento es un conjunto de proteínas
plasmáticas que actúan secuencialmente y cuyas
funciones efectoras son el reclutamiento de
células proinflamatorias, opsonización y lisis de
los agentes patógenos.
 Existen tres vías de activación del sistema del
complemento: la vía clásica, la vía alternativa y
la vía de las lectinas. Las tres vías se diferencian
en el mecanismo iniciador de la respuesta pero
convergen en la formación de una enzima
central del sistema denominada C3 convertasa.
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HPN: Fisiopatología Complemento
Los procesos que tienen lugar en la activación
del complemento son reacciones proteolíticas
(fase temprana) con la generación de péptidos
proinflamatorios y opsoninas, y de ensamblaje
molecular (fase tardía) con la formación del
complejo de ataque a la membrana.
 El complejo de ataque de membrana (C5b-9) es
el que tiene actividad lítica.
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HPN: Complemento
HPN: Patogénesis
La mutación del gen PIG-A es condición
necesaria para desarrollar la HPN.
 Pero se necesita una expansión de la
clona o clonas mutada lo cual suele
coincidir con un fallo de la hemopoyesis
normal.
 El clon HPN no presenta una ventaja
intrínseca de crecimiento.
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HPN: Clínica
Es una enfermedad muy variable en
cuanto a su expresión clínica y en la
severidad entre unos pacientes y otros.
 Las principales manifestaciones clínicas
son:
 Anemia hemolítica.
 Insuficiencia medular.
 Trombosis.
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HPN: Anemia hemolítica
Todos los pacientes presentan hemólisis
intravascular por la acción del complemento
sobre los hematíes desprovistos de CD55 y
CD59.
 Es crónica.
 Presenta crisis de agudización paroxística, que
se manifiestan con orinas oscuras y suele ser
durante el sueño (nocturnas).
 Síndrome anémico con clínica de fatiga crónica
más o menos invalidante.
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HPN: Anemia hemolítica
La intensidad de la hemólisis depende de:
 El tamaño de la clona.
 El grado de alteración de las células.
Existen células parcialmente deficientes de
GPI (células tipo II) y células totalmente
desprovistas de GPI (células tipo III).
 El grado de activación del complemento.
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HPN: Insuficiencia medular
Asociación frecuente a la disminución de la
hemopoyesis normal: citopenias, pancitopenia o
anemia aplásica.
 La HPN y la Aplasia medular están
frecuentemente relacionadas. Un 20% de
pacientes con aplasia medular presentan un clon
HPN. Pacientes con HPN pueden desarrollar
aplasia medular.
 En todas las aplasias medulares debe
descartarse HPN.
 Aumenta el riesgo de infecciones si neutropenia
y hemorragias si trombocitopenia.
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HPN: Trombosis
Es una causa importante de mortalidad y
morbilidad.
 Suelen corresponder al territorio venoso.
Son recurrentes y se localizan en
territorios poco habituales: Venas
suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari),
esplénicas, cerebrales, mesentéricas.
portales, renales y vena cava inferior.
 Aumento también de trombosis arteriales.
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HPN: Trombosis
La HPN es un estado trombofílico.
 Se desconoce el mecanismo patogénico del
estado de hipercoagulabilidad: activación
plaquetar, microparticulas circulantes en sangre
periférica (leucocitos, plaquetas, hematíes),
activación de la fibrinolísis y activación del factor
tisular.
 La decisión de anticoagular a los pacientes con
HPN ha de ser individualizada estratificando el
riesgo. No hay estudios prospectivos.
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Síndrome de Budd-Chiari
HPN: Clínica
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Hemoglobinuria
Anemia crónica
Esplenomegalia
Fatiga incapacitante
Dolor abdominal
Disfagia
Espasmo esofágico
Dolor esternal
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Disfunción eréctil
Hemorragias
HTP
Abortos y TVP en el
embarazo
Cefalea
Fallo renal
Menor calidad de vida
HPN: Embarazo
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Un tercio de los embarazos no presentan
complicaciones.
Es frecuente que el embarazo no llegue a
término.
Hay un aumento significativo de la mortalidad
materna.
Las complicaciones son de origen trombótico.
Se recomienda anticoagular a las pacientes
durante embarazo y puerperio con HBPM.
HPN: Diagnóstico
Sospechar HPN!!!
 Ante clínica compatible:
 Citopenias.
 Hemólisis: LDH alta, haptoglobina baja,
reticulocitos altos, bilirrubina libre elevada.
 Coombs directo negativo.
 FAG disminuida (Fosfatasa alcalina
granulocítica).
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HPN: Diagnóstico
Test históricos:
 Medición de la sensibilidad de los
eritrocitos frente a la actividad del
complemento en medio ácido. Test de
Ham y test de la sacarosa.
 Falta de sensibilidad.
 Sólo se refiere a eritrocitos.
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HPN: Diagnóstico
Citometría de flujo:
De elección
Sensible
Específico
Eritrocitos
Plaquetas
Neutrófilos
Monocitos
Discrimina:
Células normales
Células tipo II
Células tipo III
HPN: Citometría de flujo
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La Citometría utiliza anticuerpos específicos
contra antígenos normalmente anclados por la
GPI en la membrana de las células
hematopoyéticas.
Demostrar la deficiencia de al menos dos
moléculas dependientes del GPI en dos líneas
celulares diferentes. Diagnóstico si >5% de
células afectadas.
Se estudian neutrófilos, monocitos y eritrocitos.
Permite cuantificar el tamaño de la/s clona/s.
Permite controlar la evolución de la HPN.
HPN: Citometría de flujo
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Anti-CD55 y anti-CD59 sobre eritrocitos de
pacientes no trasfundidos.
Anti-CD14 sobre monocitos.
Anti-CD16, anti-CD66 y anti-CD24 sobre LPMN.
Se estudia siempre en monocitos y LPMN
(células con vida media normal y son
independientes de las trasfusiones).
Predictivo: Relación entre el porcentaje de LPMN
y riesgo de trombosis en HPN.
HPN: Evolución
La media de supervivencia es de 10 – 15 años.
 Evolución muy heterogénea, hay pacientes que
fallecen a los pocos meses del diagnóstico y
otros de larga evolución que acaban
negativizando el test de HAM.
 Las crisis hemolíticas marcan la evolución de la
enfermedad. Se desencadenan ante situaciones
de estrés (infecciones, cirugías, esfuerzo físico,
vacunaciones). Suelen precisar trasfusiones.
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HPN: Evolución
Las trombosis representan la mayor causa de
mortalidad de esta enfermedad (35%), seguido
de las hemorragias secundaria a trombopenia.
Destacan también los procesos infecciosos.
 En la HPN puede observarse una transformación
maligna del proceso en SMD. Relación
infrecuente con Leucemia mieloide aguda. La
LMA aparece hasta en un 5% de pacientes con
aplasia medular.
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HPN: Tratamiento
El tratamiento clásico de la HPN hasta la
aparición del trasplante alogénico de médula
ósea era sintomático y tenía poca repercusión
sobre la evolución de la enfermedad.
 Este tratamiento depende de la gravedad y del
cuadro clínico predominante.
 Transfusiones, corticoides, andrógenos,
suplementos de hierro y folato, EPO,
inmunosupresores, esplenectomía,
anticoagulantes, trasplante alogénico.
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HPN: Tratamiento
Transfusiones: Mejora la hemólisis al inhibir la
eritropoyesis normal.
 Corticoides: Atenúan las crisis agudas
hemolíticas, reduciendo la severidad y la
duración de las mismas. Pulsos de corticoides se
han mostrado eficaces en las primeras 24 horas.
Su uso es empírico aunque parece que inhibe la
actividad del complemento de la vía alternativa y
disminuye la inflamación, que estimula a su vez
la activación del complemento.
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HPN: Tratamiento
Andrógenos: Solos o con los corticoides. Rapidez
de acción. Efectos secundarios importantes:
toxicidad hepática (colestasis y peliosis),
virilización, hipertrofia prostática.
 Suplementos de hierro y folato: La
hemoglobinuria y la hemosidenuria provocan
ferropenia. Debe tratarse el déficit de hierro a
pesar de poder exacerbar una crisis hemolítica.
Se recomienda suplemento diario con 5mg de
folatos para compensar su gasto por aumento
de la eritropoyesis.
 EPO: Suplementar si déficit. Estrecho control.
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HPN: Tratamiento
Inmunosupresores: Indicado en la aplasia
medular grave.
 Esplenectomía: No se recomienda.
 Anticoagulantes: Decisión individualizada.
Considerar: edad, comorbilidad, raza, tamaño
del clon HPN, trombopenia, actividad física del
paciente y adhesión al tratamiento. Se aconseja
realizar profilaxis primaria en pacientes HPN si
hay más del 50% de los LPMN deficientes de las
proteínas dependientes del GPI y no tienen otra
contraindicación clínica. Los antiagregantes no
han demostrado su eficacia.
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HPN: Tratamiento
Trasplante de médula ósea: Tratamiento
curativo. La terapia mieloablativa puede
erradicar el clon patológico. Tratamiento de muy
alto riesgo.
 Indicado en: insuficiencia/aplasia medular y en
pacientes con complicaciones mayores
(enfermedad tromboembólica recurrente que
compromete el pronóstico vital, anemia
transfusión dependiente).
 Valorar edad, disponibilidad de donante, fecha
de diagnóstico, comorbilidad.
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HPN: Eculizumab
HPN: Eculizumab
Es un anticuerpo monoclonal que actúa
específicamente contra la proteína C5 del
complemento. En este punto, impide su escisión
en C5a y C5b e impide la formación de C5b-9.
Preserva los componentes de la fase inicial del
complemento que son fundamentales para la
opsonización de microorganismos y el
aclaramiento inmunocomplejos.
 La seguridad y eficacia del eculizumab está
respaldada por ensayos clínicos: estudio C04001 (TRIUMPH) y estudio C04-002 (SHEPHERD).
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HPN: Eculizumab
El estudio C04-001 (TRIUMPH). Aleatorizado,
doble ciego y controlado con placebo de 26
semanas de duración. Se estudiaron 87
pacientes con HPN que habían recibido al menos
4 transfusiones en el último año, con
confirmación mediante citometría de flujo de por
lo menos un 10% de células HPN y con un
recuento de plaquetas de, como mínimo,
100.000.
 Las variables de eficacia fueron: estabilización
de hemoglobina y necesidad transfusional.
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HPN: Eculizumab
La fatiga y la calidad de vida fueron variables
secundarias relevantes. La hemólisis se
monitorizó principalmente mediante la medición
de la concentración sérica de LDH, y la
proporción de eritrocitos HPN se controló
mediante mediciones por citometría de flujo.
 Los pacientes tratados con eculizumab
presentaron una hemólisis significativamente
menor. Estabilización de la hemoglobina. Menor
necesidad de transfusiones de hematíes en
comparación con los pacientes tratados con
placebo.
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HPN: Eculizumab
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La mediana de concentrados de hematíes transfundidos
durante el tratamiento en el grupo placebo fue de
10unidades y ninguna en los pacientes tratados con
eculizumab. El 49% (21 de 43) de los pacientes
estabilizaron los niveles de hemoglobina y el 51%
alcanzaron la independencia transfusional en
comparación del 0% del grupo placebo.
Los pacientes notificaron menor fatiga y mayor calidad
de vida.
Debido al tamaño de la muestra y la duración del
estudio, no pudieron determinarse los efectos de
eculizumab sobre episodios trombóticos.
HPN: Eculizumab
El estudio C04-002 (SHEPHERD). Estudio no
controlado sobre 97 pacientes. Los pacientes
habían recibido al menos una transfusión en los
24 meses anteriores y tenían al menos unos
valores mínimos de 30.000 plaquetas. Recibieron
eculizumab durante un período de 52 semanas.
 Se demostró una reducción en la hemólisis
intravascular medida por la concentración sérica
de LDH, ésta, se mantuvo durante el período del
tratamiento y permitió evitar un mayor número
de transfusiones. Así como una menor fatiga.
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HPN: Eculizumab
De los 195 pacientes procedentes de los
estudios TRIUMPH, SHEPHERD y otros estudios
iniciales, los pacientes con HPN tratados con
eculizumab se incluyeron en un estudio de
extensión a largo plazo (E05-001).
 Todos los pacientes experimentaron una
reducción de la hemólisis intravascular a lo largo
de todo el tiempo del tratamiento que duró de
10 a 54 meses.
 Se observaron menos episodios trombóticos con
el tratamiento con eculizumab que durante el
mismo período de tiempo previo al tratamiento.
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HPN: Eculizumab
Presenta buena tolerancia. Los efectos adversos que se
observaron con mayor frecuencia en los ensayos clínicos
fueron: cefaleas, infecciones nasofaríngeas, infecciones
de vías respiratorias altas, ITU, fiebre, observándose
también reactivaciones del VHS.
 Debido a su mecanismo de acción, el eculizumab
aumenta la susceptibilidad del paciente a las infecciones
por meningococos (Neisseria meningitidis). Para reducir
el riesgo de infección, todos los pacientes deberán
vacunarse al menos 2 semanas antes de recibir la
primera dosis de eculizumab.
 La Agencia Europea para la Evaluación de los
Medicamentos (EMEA) ha autorizado la comercialización
de este medicamento en junio de 2007.
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