RESPUESTAS DEL SISTEMA
INMMUNE A TOXICOS
DRA. ADRIANA TORRES VEGA
RESPONSABLE DEL DPTO. DE TOXICOLOGIA
COSIPROM
CONSECUENCIAS POTENCIALES DE LA
INMUNOMODULACION
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
AUMENTO
INMUNITARIO
HOMEOSTASIS
INMUNOSUPRESION
PUEDE LLEVAR A INCREMENTAR LA
SUSCEPTIBILIDAD A LA ENFERMEDAD
NO EFECTO
ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA INMUNE:
TEJIDO LINFOIDE
CLASIFICACION
ORGANO LINFOIDE
PRIMARIO
MEDULA OSEA
TIMO
SECUNDARIO
BAZO
GANGLIOS LINFATICOS
TERCIARIO
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A PIEL
(SALT)
LAMINA PROPIA DE MUCOSAS (MALT)
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A
INTESTINO (GALT)
TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A
BRONQUIOS (BALT)
CELULAS DE REVESTIMIENTO DEL
TRACTO URINARIO
FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS
ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Y
SECUNDARIOS
• CAPACIDAD PARA RECIRCULAR Y
LOCALIZARSE EN LUGARES APROPIADOS
DE LA PERIFERIA.
• CAPACIDAD PARA RECONOCER
ANTIGENOS.
• CAPACIDAD PARA INTERACTUAR CON
CELULAS ACCESORIAS Y CONVERTIRSE
EN CELULAS EFECTORAS O DE MEMORIA.
DESARROLLO DE LOS COMPONENTES
CELULARES DEL SISTEMA INMUNE
CELULA TOTIPOTENCIAL
CELULA ASESINA LGL
CELULA PLURIPOTENCIAL
TIMO
CELULA ASESINA
NATURAL
CELULA NULA
PRECURSOR LINFOIDE
PLAQUETAS
MONOCITO
CFU-GM
PRECURSOR MIELOIDE
(CFU-GEMM)
MEGACARIOCITO
PROGENITOR
NEUTROFILO
ERITROIDE
EOSINOFILO
MACROFAGO
BASOFILO
MASTOCITO
GLOBULOS
ROJOS
DESARROLLO Y DIFERENCIACION DE
CELULAS T Y B
TIMO
CD4 CD8 TCR -
Pre-T
CD4 +
CD8 +
TCR -
CD4 CD8 +
TCR -
CD4 +
CD8 TCRhi
CD4 +
CD8 +
TCRmed
CELULA
TCD4 + MADURA
Selección negativa
CELULA
Empieza
Selección positiva
TCD8 + MADURA
El reordenamiento de genes
-
CD4
CD8 +
TCRhi
Que codifican para TCR
Célula madre
(Médula ósea)
Precursor linfoide
Empieza
El reordenamiento de genes
Que codifican para Ig
Pro-B
Pre-B
Cadena u citoplásmica
Y
B inmadura
Hacia órganos linfoides
secundarios
YY
YY
B madura
IgM de superficie IgM e IgD de superficie
B madura
IgM e IgD de superficie
FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS
ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS
• RECONOCIMIENTO DE ANTIGENOS
ESPECIFICOS EN EL CONTEXTO DEL
COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD
MAYOR MHC CLASE II
• PROLIFERACION CLONAL DE CELULAS
ESPECIFICAS PARA ANTIGENO
• DIFERENCIACION DE LINFOCITOS
ESTIMULADOS POR ANTIGENO HACIA
CELULAS EFECTORAS Y DE MEMORIA
FENOMENOS CLAVES QUE OCURREN EN LOS
ORGANOS LINFOIDES TERCIARIOS
• SITIOS EFECTORES DONDE LAS
CELULAS EFECTORAS Y DE
MEMORIA EJERCEN SU PRINCIPAL
FUNCION INMUNOLOGICA E
INMUNOMODULADORA
DIVISIONES DEL SISTEMA INMUNE
• INMUNIDAD INNATA
– ACTUA COMO LINEA DE DEFENSA CONTRA
AGENTES INFECCIOSOS, ELIMINA LOS
AGENTES INFECCIOSOS ANTES DE QUE LA
INFECCION SEA IMPORTANTE
– INESPECIFICA INCLUYE BARRERAS FISICAS
Y QUIMICAS DENTRO Y FUERA DEL
ORGANISMO
– NO TIENE MEMORIA INMUNITARIA
DIVISIONES DEL SISTEMA INMUNE
• INMUNIDAD ADQUIRIDA
– PRODUCE UNA RESPUESTA INMUNITARIA
ESPECIFICA PARA CADA AGENTE
INFECCIOSO
– CAPACIDAD PARA RECORDAR AL PATOGENO
– PROTEGE CONTRA INFECCION FUTURA POR
EL MISMO AGENTE
– ESPECIFICIDAD Y MEMORIA
– INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS
– INMUNIDAD HUMORAL
INMUNIDAD INNATA VS ADQUIRIDA
CARACTERISTICA
INMUNIDAD INNATA
INMUNIDAD ADQUIRIDA
CELULA INVOLUCRADA
POLIMORFONUCLEARES
MONOCITO/MACROFAGO
CEL. ASESINA NATURAL
CEL. T
CEL. B
MACROFAGOS
ASESINAS NATURALES
MEDIADORES SOLUBLES
PRIMARIOS
COMPLEMENTO
LISOZIMA
PROTEINAS DE FASE AGUDA
INTERFERON ALFA/BETA
OTRAS CITOCINAS
ANTICUERPOS
CITOCINAS
ESPECIFICIDAD DE RESPUESTA
NINGUNA
SI (ALTAMENTE ESPECIFICA)
RESPUESTA INCREMENTADA
POR EXPOSICION REPETIDA DE
ANTIGENOS
NO
SI
CARACTERISTICAS DE CELULAS
INMUNITARIAS SELECCIONADAS
PROPIEDADES
MONOCITOS/
MACROFAGOS
CELULAS T
CELULAS B
CELULAS NK
FAGOCITOSIS
SI
NO
NO
NO
ADHERENCIA
SI
NO
NO
NO
RECEPTORES DE
SUPERFICIE:
RECEPTORES DE
ANTIGENOS
NO
SI
SI
NO
SI
NO
SI
SI
SI
ALGUNAS
SI
SI
CD64
CD11b
CD4
CD8
CD3
Thy-1 (ratón)
Ig
CD16
AsialoGM1 (ratón)
CD11b
COMPLEMENTO
REGION Fc DE Ig
MARCADORES DE
SUPERFICIE
CARACTERISTICAS DE CELULAS
INMUNITARIAS SELECCIONADAS
MONOCITOS/
MACROFAGOS
CELULAS T
CELULAS B
CELULAS NK
CELULAS ALOGENAS
(MLR)
NO
SI
NO
NO
LIPOPOLISACARIDOS
(LPS)
NO
NO
SI
NO
FITOHEMAGLUTININA
(PHA)
NO
SI
NO
NO
CONCAVALINA A (Con A)
NO
SI
NO
NO
Anti-Ig + IL-4
NO
NO
SI
NO
Anti-CD3 + IL-2
NO
SI
NO
NO
PROPIEDADES
PROLIFERACION EN
RESPUESTA A:
CASCADA DEL COMPLEMENTO
VIA CLASICA
VIA ALTERNA
C1
C3
COMPLEJO
ANTIGENOANTICUERPO
C3a
C1
C4
C14a
C3b
MICROORGANISMOS
FACTOR B
FACTOR D
C14b
C2
C3
C3bB
C14b(2b)2a
C3 CONVERTASA
C3 CONVERTASA
C3b
ASA DE AMPLIFICACION
C3a
ANAFILATOXINAS
C14b(2b)2a3b
(C3b)nBbP
C5 CONVERTASA
C5 CONVERTASA
C5a
C5b
C5
C6, C7
QUIMIOTAXIS
PERMEABILIDAD VASCULAR
C5b67
C5b678(9)N
C8, C9
COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA
ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINA
Regiones de unión de antígenos
v
v
v
v
c
c
Cadena pesada
Cadena ligera
c
Fc
V: Región variable
C: Región constante
Fc: Fragmento cristalino
Fab: Fragmento, unión a antígeno
c
PROPIEDADES DE LAS INMUNOGLOBULINAS,
CLASES Y SUBCLASES
CLASE
SUBCLASE
CONCENTRACION MEDIA EN SUERO
mg/ml
VIDA MEDIA EN
HUMANOS
DIAS
Fijación de
complemento
Atravieza la placenta
Anticuerpos
heterocitotrópicos
IgG
IgA
PROPIEDADES
IgG1
9
21
IgG2
3
20
IgG3
1
7
IgG4
1
21
3
6
Anticuerpos
secretores
IgM
1.5
10
Fijación de
complemento con
aglutinación eficiente
IgD
0.03
3
Posible papel en la
diferenciación
linfocítica
IgE
0.0001
2
Respuesta alérgica
ESTRUCTURA DE INMUNOGLOBULINA
Y PRODUCTOS DE DESDOBLAMIENTO
Regiones de unión de antígenos
Fab
v
v
v
v
c
c
Desdoblamiento enzimático
Fc
c
Papaína
Pepsina
c
Fab´2
FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS EN LA
INMUNIDAD ADQUIRIDA
• OPSONIZACION
• INICIO DE LA VIA CLASICA DEL
COMPLEMENTO
• NEUTRALIZACION DE INFECCION VIRAL
• MEJORIA DE LA ESPECIFICIDAD DE
EFECTORES DE INMUNIDAD MEDIADA
POR CELULAS POR UNION DE ANTIGENOS
ESPECIFICOS
¿QUÉ ES UN ANTIGENO?
• SE DEFINE DESDE EL PUNTO DE VISTA
FUNCIONAL, COMO UNA SUSTANCIA QUE
PUEDE DESENCADENAR LA PRODUCCION
DE UN ANTICUERPO ESPECÍFICO, QUE
PUEDE UNIRSE DE MANERA ESPECIFICA A
LA MISMA
• HAPTENOS.- ANTIGENOS MAS PEQUEÑOS
ESQUEMA GENERAL DE PROCESAMIENTO
Y PRESENTACION DE ANTIGENOS
Cuerpo extraño
Fagocitosis
Péptido unido al
MHC
Expresión en la
superficie del MHC
y el péptido
Procesamiento
Complejo de Histocompatibilidad
Mayor formado en el retículo
endoplásmico y empaquetado en el
aparato de Golgi
Compartimiento
ácido
Vesícula transportadora MHC
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA
REGULACION INMUNE
CITOCINA
IL-1
IL-2
IL-3
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
MACROFAGOS
CELULAS B
ALGUNAS CELULAS NO
INMUNES
ACTIVACION Y
PROLIFERACION DE CEL T
PROINFLAMATORIO
INDUCE FIEBRE Y PROTEINAS
DE FASE AGUDA
INDUCE SINTESIS DE IL-8 Y
TNFa
CELULAS T
FACTOR DE CRECIMIENTO
PRIMARIO DE CEL T
FACTOR DE CRECIMIENTO
PARA CEL B Y NK
INCREMENTA LA PRODUCCION
DE LINFOCINAS
CELULAS T
MASTOCITOS
ESTIMULA LA PROLIFERACION
Y DIFERENCIACION DE:
CELULAS DEL ESTROMA,
PROGENITORAS DE LOS
MACROFAGOS,
GRANULOCITOS Y LINEAS
ERITROIDES
CITOCINA
IL-4
IL-5
IL-6
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
CEL.T
MASTOCITOS
CEL. DEL ESTROMA
BASOFILOS
CD4+/NK
PROLIFERACION DE CEL T Y B
ACTIVADAS
DIFERENCIACION DE CEL. B
E ISOTIPOS QUE PUEDEN
INHIBIR FUNCIONES DE
MACROFAGOS
ANTAGONIZA INFgamma
INHIBICION DE LA
PRODUCCION DE IL-8
CELULAS T
MASTOCITOS
PROLIFERACION Y
DIFERENCIACION DE
EOSINOFILOS
ISOTIPOS PROMOTORES DE
CEL. B
SINERGISMO CON IL-4 QUE
INDUCE SECRECION DE IgE
MACROFAGOS
CEL. T ACTIVADAS
CEL. B
FIBROBLASTOS
QUERATINOCITOS
CEL. ENDOTELIALES
HEPATOCITOS
INCREMENTA LA
DIFERENCIACION DE CEL. B Y
LA SECRECION DE
INMUNOGLOBULINAS
INDUCCION DE PROTEINAS
HEPATICAS DE FASE AGUDA
PROINFLAMATORIO
PROLIFERACION DE CL. T
INCREMENTO EN LA
EXPRESION DE RECEPTORES
DE IL-2
SINERGISMO CON IL-4 A
INDUCIR SECRECION DE IgE
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA
REGULACION INMUNE
CITOCINA
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
IL-7
CEL. DEL ESTROMA
CEL. EPITELIALES
PROLIFERACION DE
TIMOCITOS
PROLIFERACION DE PRO Y PRE
CEL.B
CRECIMIENTO DE CEL. T
IL-8
MACROFAGOS
PLAQUETAS
FIBROBLASTOS
NK
QUERATINOCITOS
HEPATOCITOS
CEL. ENDOTELIALES
ACTIVACION Y QUIMIOTAXIS
DE MONOCITOS,
NEUTROFILOS, BASOFILOS Y
CEL. T
PROINFLAMATORIO
CEL. Th
FACTOR DE CRECIMIENTO DE
CEL. T
INCREMENTA LA ACTIVIDAD
DE MASTOCITOS
ESTIMULA EL CRECIMIENTO
DE PROGENITORES
ERITROIDES
IL-9
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA REGULACION INMUNE
CITOCINA
IL-10
IL-11
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
CEL.T
MACROFAGOS
CEL. B
INHIBE LA ACTIVIDAD
CITOLITICA DE MACROFAGOS
Y LA ACTIVACION DE
MACROFAGOS DE CEL. T
INHIBICION GRAL. DE SINTESIS
DE CITOCINAS POR CEL. Th1
INCREMENTA LA ACTIVIDAD
CITOLITICA DE CEL. T CD8+
INCREMENTA LA
PROLIFERACION DE CEL. B
ACTIVADAS
CRECIMIENTO DE
MASTOCITOS
ANTIINFLAMATORIO
INHIBICION DE ENDOTOXINAS
DE CHOQUE
FIBROBLASTOS
CEL. DEL ESTROMA
FACTOR DE CRECIMIENTO DE
MEGACARIOCITOS
INCREMENTA LA SINTESIS DE
Ig DEPENDIENTES DE CEL.B Y T
INCREMENTA LA
DIFERENCIACION DE
CEL.PLASMATICAS INDUCIDAS
POR IL-6
ESTIMULA PLAQUETAS,
NEUTROFILOS Y ERITROCITOS
INDUCE PROTEINAS DE FASE
AGUDA
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA
REGULACION INMUNE
CITOCINA
IL-12
IL-13
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
MACROFAGOS
CEL. B
PROLIFERACION Y ACCION
CITOLITICA DE NK
ACTIVACION, PROLIFERACION
Y ACCION CITOLITICA DE
LINFOCITOS T CITOTOXICOS
ESTIMULACION Y
PRODUCCION DE INFgamma
PROLIFERACION DE CEL. T
ACTIVADAS
DISMINUCION DE LA
RESPUESTA PRIMARIA DE IgG1
Y IgE
CEL. T
ESTIMULA LA EXPRESION DE
CLASE II SOBRE LAS APC
INCREMENTA EL
PROCESAMIENTO DE
ANTIGENOS POR APC
INCREMENTA LA
DIFERENCIACION DE CEL. B E
ISOTIPOS
ANTIINFLAMATORIO
INHIBE LA CITOTOXICIDAD
CELULAR DEPENDIENTE DE
ANTICUERPOS
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA
REGULACION INMUNE
CITOCINA
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
IL-14
CEL. T
ALGUNAS CEL. B MALIGNAS
INCREMENTA LA
PROLIFERACION DE CEL.B
INHIBICION DE SECRECION DE
INMUNOGLOBULINAS
EXPANSION SELECTIVA DE
ALGUNAS SUBPOBLACIONES
DE CEL. B
IL-15
MONOCITOS ACTIVADOS
MACROFAGOS
ALGUNAS CELULAS NO
INMUNES
ACTIVACION DE NK
PROLIFERACION DE CEL. T
CRECIMIENTO DE
MASTOCITOS
CEL. T
MASTOCITOS
EOSINOFILOS
QUIMIOTAXIS PARA CEL.
T,EOSINOFILOS Y MONOCITOS
PROMUEVE LA ADHESION DE
CEL. T CD4+
INCREMENTA LA EXPRESION
DE RECEPTOR DE IL-2
PROMUEVE SINTESIS DE IL-3 ,
INFgamma
PROINFLAMATORIO
PUEDE EXACERBAR LA
REACCION ALERGICA
IL-16
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA
REGULACION INMUNE
CITOCINA
IL-17
IL-18
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
CEL.T CD4+ DE MEMORIA
INDUCE LA PRODUCCION DE
IL-6, IL-8, G-CSF, PGE2
INCREMENTA LA
PROLIFERACION DE CEL. T
ACTIVADAS
INDUCE CITOCINAS
PROINFLAMATORIAS
DERIVADAS DE CEL. DEL
ESTROMA
INDUCE CITOCINAS
HEMATOPOYETICAS
DERIVADAS DE CEL. DEL
ESTROMA
HEPATOCITOS
SINERGISMO CON IL.12 QUE
INCREMENTA LA ACTIVIDAD
DE CEL. Th1
INCREMENTA LA PRODUCCION
DE IFN gamma
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA
REGULACION INMUNE
CITOCINA
IFN a / b
TNFa
TNFb
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
LEUCOCITOS
CEL. EPITELIALES
FIBROBLASTOS
CEL. T
NK
CEL. EPITELIALES
INDUCCION DE EXPRESION DE
CLASE I
ACTIVIDAD ANTIVIRAL
ESTIMULACION DE NK
INDUCCION DE CLASE I Y II
ACTIVACION DE MACROFAGOS
MEJORA EL RECONOCIMIENTO
DE CELULAS INFECTADAS POR
VIRUS POR LINFOCITOS T
CITOTOXICOS
MACROFAGOS
LINFOCITOS
MASTOCITOS
INDUCE CITOCINAS
INFLAMATORIAS
INCREMENTA LA
PERMEABILIDAD VASCULAR
ACTIVA MACROFAGOS Y
NEUTROFILOS
NECROSIS TUMORAL
MEDIADOR PRIMARIO DEL
CHOQUE SEPTICO
INTERFIERE CON EL
METABOLISMO DE LIPIDOS
INDUCCION DE PROTEINAS DE
FASE AGUDA
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA
REGULACION INMUNE
CITOCINA
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
TGF-b
FACTOR TRANSFORMADOR DE
CRECIMIENTO BETA
MACROFAGOS
MEGACARIOCITOS
CONDROCITOS
INCREMENTA LA QUIMIOTAXIS
DE MONOCITOS/MACROFAGOS
INCREMENTA LA CURACION DE
HERIDAS: ANGIOGENESIS,
PROLIFERACION DE
FIBROBLASTOS, DEPOSITOS DE
MATRIZ EXTRACELULAR
INHIBE PROLIFERACION DE
CEL. T Y B
INHIBE LA SINTESIS DE
CITOCINAS POR LOS
MACROFAGOS
INHIBE SECRECION DE
ANTICUERPOS
INDUCCION PRIMARIA DE
ISOTIPOS DE IgA
GM-CSF
CEL.T
MACROFAGOS
CEL. ENDOTELIALES
FIBROBLASTOS
ESTIMULA EL CRECIMIENTO Y
DIFERENCIACION DE
MONOCITOS Y GRANULOCITOS
CITOCINAS:SITIOS Y FUNCIONES EN LA
REGULACION INMUNE
CITOCINA
SITIO
ACCION FISIOLOGICA
FACTOR INHIBITORIO DE LA
MIGRACION
CEL. T
ADENOHIPOFISIS
MONOCITOS
INHIBE LA MIGRACION DE
MACROFAGOS
INDUCE LA PROINFLAMACION
JUEGA UN PAPEL EN LA
RESPUESTA DE
HIPERSENSIBILIDAD
RETARDADA
PUEDE TENER UN CONTROL
REGULADOR DE LA ACTIVIDAD
DE GLUCOCORTICOIDES
ERITROPOYETINA
CEL. ENDOTELIALES
FIBROBLASTOS
ESTIMULA LA MADURACION
DE PRECURSORES DE
ERITROCITOS
INTERACCIONES CELULARES EN LA
RESPUESTA A ANTICUERPOS
PROLIFERACION Y
CEL B DE
MEMORIA
DIFERENCIACION
PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS
IL-2
IL-4
CEL B
IL-6
ANTIGENO
CEL T
TNF
IL-1
CD4
TCR
MHC II + PEPTIDO
IL-2
ANTICUERPOS
ANTIGENO-ESPECIFICOS
CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS APC
CELULA FORMADORA DE ANTICUERPOS AFC/PFC
CINETICA DE RESPUESTA DE LOS
ANTICUERPOS
EXPÓSICION
PRIMARIA
EXPÓSICION
SECUNDARIA
IgG
IgM
0
8
16
24
TIEMPO (DIAS)
32
40
CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS
1.- IDENTIFICACION Y UNION DE LA CELULA BLANCO Y LA EFECTORA
RECONOCIMIENTO ESPECIFICO
CELULA EFECTORA
CELULA BLANCO
LINFOCITO T CITOTOXICO
VIRAL O TUMORAL
ASESINA NATURAL
2.- INTERACCION ESTRECHA Y REORIENTACION CITOPLASMICA DE LA CELULA EFECTORA Y
DESGRANULACION
3.- SEPARACION DEL EFECTOR Y MUERTE DEL OBJETIVO
IDENTIFICACION DE NUEVA
CELULA BLANCO
APOPTOSIS MUERTE CELULAR
TRIADA DE REGULACION DE
INFLUENCIAS
SISTEMA
NERVIOSO
SISTEMA
INMUNE
HORMONAS Y CITOCINAS
HORMONAS
SISTEMA
ENDOCRINO
INFLUENCIAS HORMONALES SOBRE EL
SISTEMA INMUNE
PRODUCCION
DE CITOCINAS
ACTIVIDAD NK
ACTIVIDAD DE
MACROFAGOS
ACTIVIDAD
CEL. T
?
?
INMUNIDAD
HUMORAL
ACTH
?
PROLACTINA
H. CRECIMIENTO
a ENDORFINAS
b ENDORFINAS
ENCEFALINAS
SUBSTANCIA P
?
Hcg
?
SIMPATECTOMIA
QUIMICA
?
?
?
NOREPINEFRINA
?
?
?
EPINEFRINA
?
?
?
?
METODOS PARA EVALUAR LA
INMUNOTOXICIDAD A XENOBIOTICOS
1
2
3
4
EXPOSICION AL XENOBIOTICO
ANTIGENO/PATOGENO
RETO
EVALUACION
DEL SISTEMA INMUNE
INMUNOENSAYO
RESISTENCIA DEL
REPRESENTATIVO
HUESPED
ENSAYO EN PLACA
PROLIFERACION
MISHELL-DUTTON
(IN VITRO PFC)
CITOMETRIA DE FLUJO
CITOMETRIA DE FLUJO ANALISIS DE 4 CUADRANTES
CLAVE DE TINCIONES
ANARANJADO
ANARANJADO
ANARANJADO
Y
POSITIVO
VERDE
CD8 +
POSITIVO
CD4 +/ CD8 +
ANARANJADO
Y
VERDE
VERDE
POSITIVO
NEGATIVO
CD4 +
CD4 - / CD8 -
VERDE
DIAGRAMA ESQUEMATICO DE LA PRUEBA
ESTÁNDAR DE ELISA
1.- UNION DEL ANTIGENO A LA PLACA. LAVADO
ANTIGENO
2.- SE AÑADE EL SUERO DE PRUEBA Y SE INCUBA. LAVADO
ANTICUERPO PRIMARIO
DEL SUERO DE PRUEBA
3.- SE AÑADE EL ANTICUERPO SECUNDARIO AGREGADO A LA ENZIMA. LAVADO
ENZIMA
ANTICUERPO
SECUNDARIO
DIAGRAMA ESQUEMATICO DE LA PRUEBA
ESTÁNDAR DE ELISA
4.- SE AÑADE EL CROMOGENO Y APARECE EL COLOR
CROMOGENO
MODELOS DE RESISTENCIA DEL HUESPED
FACTORES PRIMARIOS
INVOLUCRADOS EN EL
MODELO DE PRUEBA
PATOGENO
RESISTENCIA DEL HUESPED
LISTERIA MONOCYTOGENES
STREPTOCOCCUS
PNEUMONIAE
MACROFAGO, CEL. T, NK
COMPLEMENTO, PMN,
MACROFAGO
CEL. B
PLASMODIUM YOELII
CEL. T
VIRAL
INFLUENZA A2
CEL. T CITOTOXICA,
ANTICUERPOS,
COMPLEMENTO
TUMOR
B16F10 MELANOMA
NK, MACROFAGO
BACTERIA
PARASITO
METODO TIER PARA PRUEBAS INMUNOTOXICOLOGICAS
PROGRAMA NACIONAL DE TOXICOLOGIA 1988 LUSTER
TIER I
HEMATOLOGIA
PESO CORPORAL
PESO DE ORGANOS
CELULARIDAD ESPLENICA
CELULARIDAD DE MEDULA OSEA Y
UNIDADES FORMADORAS DE
COLONIAS CFU
INMUNOPATOLOGIA
PRUEBAS DE FORMACION DE
COLONIAS EN PLACA
RESPUESTAS PROLIFERATIVAS
PRUEBAS DE NK
TIER II
ANALISIS DE MARCADORES DE
SUPERFICIE
ENSAYO SECUNDARIO DE
FORMACION DE COLONIAS EN
PLACA (IgG)
ENSAYO DE LINF. T CITOTOXICOS
ENSAYO DE DHR
ESTUDIOS DE RESISTENCIA DEL
HUESPED
EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
TIPO DE EFECTO
MECANISMO
EJEMPLOS
CAMBIOS FUNCIONALES
ALTERACION DE LA RESPUESTA MEDIADA POR
ANTICUERPOS, DE LA RESPUESTA MEDIADA POR
CELULAS, DE LA LIBERACION DE MEDIADORES
PREFORMADOS, DE LA RESISTENCIA AL HUESPED
INCAPACIDAD DE UNO O MAS TIPOS CELULARES
PARA REALIZAR SUS FUNCIONES:
PRODUCCION DE ANTICUERPOS, LIBERACION DE
CITOCINAS, PROCESAMIENTO Y PRESENTACION
DE ANTIGENOS, PROLIFERACION Y
DIFERENCIACION, SEÑALES DE TRANSDUCCION
MEDIADAS POR RECEPTORES.
CAMBIOS
ESTRUCTURALES
ALTERACION EN RECEPTORES DE SUPERFICIE Y
LIGANDINAS, EN LA EXPRESION DE LOS MISMOS
CAMBIOS HISTOPATOLOGICOS EN ORGANOS
LINFOIDES
DIRECTO
EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
TIPO DE EFECTO
DIRECTO
MECANISMO
EJEMPLOS
CAMBIOS DE COMPOSICION
ALTERACIONES EN CD3+ , CD4+ ,CD8+ , B220+ , y/o
IG+ EN BAZO
ALTERACIONES EN CD4+ , CD8+ ,CD4+/CD8+ , y/o
CD4-/CD8- EN TIMO
CAMBIOS EN LOS PARAMETROS
HEMATOLOGICOS
ALTERACIONES EN LAS INMUNOGLOBULINAS
CIRCULANTES
ALTERACIONES DEL PERFIL DE LAS UNIDADES
FORMADORAS DE COLONIAS CFU EN MEDULA
OSEA
EVALUACION DE LOS MECANISMOS DE ACCION
TIPO DE EFECTO
MECANISMO
EJEMPLOS
ACTIVACION METABOLICA
CONVERSION A METABOLITOS TOXICOS
EFECTOS SECUNDARIOS A
OTRO ORGANO BLANCO
INDUCCION DE PROTEINAS DE FASE AGUDA
COMO RESULTADO DE DAÑO HEPATICO
CAMBIOS HORMONALES
AUMENTO DE LIBERACION DE
CORTICOESTEROIDES
ALTERACION DE LA REGULACION
NEUROENDOCRINA
ALTERACION EN EL SN AUTONOMO
ALTERACION DE LA LIBERACION DE
ESTEROIDES DE ORGANOS SEXUALES
INDIRECTO
HIDROCARBUROS AROMATICOS
HALOGENADOS
•
•
•
•
•
BIFENILES POLICLORADOS
BIFENILES POLIBROMADOS
DIBENZOFURANOS POLICLORADOS
DIBENZODIOXINAS POLICLORADAS
2,3,7,8-TETRACLORODIBENZO-p-DIOXINA
HIDROCARBUROS AROMATICOS
HALOGENADOS
•
•
•
•
•
ATROFIA DE TIMO
PANCITOPENIA
CAQUEXIA
INMUNOSUPRESION
PROMOCION TUMORAL
HIDROCARBUROS AROMATICOS
HALOGENADOS
• SE UNEN A UN COMPLEJO
HETERODIMERICO INTRACELULAR ENTRE
EL RECEPTOR DE HIDROCARBURO ARIL
(ah-R) Y EL TRANSPORTADOR NUCLEAR DE
RECEPTOR AROMATICO
• EL COMPLEJO SE TRASLOCA HACIA EL
NUCLEO
• DIRIGE ACTIVIDAD TRASCRIPCIONAL
• ESTABILIZACION DE mRNA
HIDROCARBUROS AROMATICOS
HALOGENADOS
•
•
•
•
•
•
•
•
DIBENZODIOXINAS POLICLORADAS (DIOXINAS)
ATROFIA LINFOIDE GRAVE
LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS ES SENSIBLE A
LOS EFECTOS TOXICOS
ACTIVIDAD DISMINUIDA DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS
DISMINUCION DE LA RESPUESTA PROLIFERATIVA,
HIPERSENSIBILIDAD TARDIA Y RESPUESTA DE INJERTO VS
HUESPED
AFECTA EL DESARROLLO Y MADURACION DE LINFOCITOS
T EN EL TIMO O MEDULA OSEA
SUPRIME LA CELULARIDAD DE LA MEDULA OSEA Y
PROLIFERACION DE CELULAS MADRE
ALTERAN EL MICROAMBIENTE EN DONDE SE
DESARROLLAN LOS LINFOCITOS
AUMENTAN LA SUSCEPTIBILIDAD A VARIOS MODELOS
BACTERIANOS, VIRALES Y TUMORALES
HIDROCARBUROS AROMATICOS
HALOGENADOS
DIBENZOFURANOS POLICLORADOS
• SON CONTAMINANTES AMBIENTALES
VERDADEROS
• RELACIONADOS CON LA PRODUCCION DE:
– ACIDOS CLOROFENOXI
– PENTACLOROFENOL
– BIFENILES POLICLORADOS
HIDROCARBUROS AROMATICOS
HALOGENADOS
DIBENZOFURANOS POLICLORADOS
• DISMINUCION DE LAS CELULAS T CIRCULANTES
• DISMINUCION DE RESPUESTA DE
HIPERSENSIBILIDAD TARDIA
• ALTERACION DE LOS MECANISMOS DE
RESISTENCIA DEL HUESPED
– INFECCIONES RESPIRATORIAS RECURRENTES
HIDROCARBUROS AROMATICOS
POLICICLICOS
• CONTAMINANTES AMBIENTALES QUE RESULTAN
DE:
– QUEMAR COMBUSTIBLES FOSILES
– INCENDIOS FORESTALES
•
•
•
•
CARCINOGENOS
MUTAGENOS
POTENTES INMUNOSUPRESORES
AFECTA LA INMUNIDAD HUMORAL, INMUNIDAD
MEDIADA POR CELULAS Y LA RESISTENCIA AL
HUESPED
METALES
• A CONCENTRACIONES ALTAS
INMUNOSUPRESORES
• A CONCENTRACIONES BAJAS INMUNOAUMENTO
METALES
PLOMO
• AUMENTA SUSCEPTIBILIDAD A
MICROORGANISMOS
• RESISTENCIA DISMINUIDA A:
– SALMONELLA TYPHIMURIUM
– ESCHERICHIA COLI
– LISTERIA MONOCYTOGENES
• AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A VIRUS
• SUPRESION DE LA INMUNIDAD TUMORAL
METALES
•
•
•
•
ARSENICO
A CONCENTRACIONES BAJAS AUMENTA LA
RESPUESTA INMUNITARIA
A CONCENTRACIONES ALTAS INMUNOSUPRESION
INHIBE LA RESPUESTA DE CELULAS
FORMADORAS DE PLACA EN MODELOS
ANIMALES
INHIBE LA PROLIFERACION DE LINFOCITOS EN
SANGRE PERIFÉRICA EN HUMANOS
METALES
•
•
•
•
•
•
MERCURIO
DISMINUYE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS
SUPRIME LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE
PLACA
AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DE LA
ENCEFALOMIOCARDITIS
DISMINUYE LA ACTIVIDAD POLICLONAL DE LINFOCITOS
POR MITOGENOS DE CELULAS T
ACTIVA CELULAS B Y AUMENTA LA ANAFILAXIS AL
MEJORAR LA PRODUCCION DE IgE
INDUCE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
METALES
CADMIO
• INCREMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A BACTERIAS
Y VIRUS PATOGENOS
• AUMENTA RESISTENCIA A VIRUS TUMORALES Y
DE LA ENCEFALOMIOCARDITIS
• REGULA LAS RESPUESTAS PROLIFERATIVAS
LINFOCITICAS A MITOGENOS Y CELULAS
ALOGENAS
OTROS METALES
•
•
•
•
•
COMPUESTOS DE ORGANOTIN
ATROFIA TIMICA PROFUNDA REVERSIBLE
PERDIDA PREFERENCIAL DE CD4+
DISMINUYEN RESISTENCIA A LYSTERIA
MONOCYTOGENES
SUPRIMEN RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
TARDIA Y RECHAZO DE ALOINJERTO
EL SISTEMA INMUNITARIO EN DESARROLLO ES
MAS SENSIBLE QUE EN ADULTOS
OTROS METALES
BERILIO
• NEUMOPATIA
• INFLAMACION GRANULOMATOSA CRONICA PULMONAR
• HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR CELULAS T
PLATINO
• SUPRIME QUIMIOTAXIS DE MONOCITOS/MACROFAGOS
• INHIBE LA INMUNIDAD HUMORAL Y LA
LINFOPROLIFERACION
• INDUCE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
ORO
• HIPERSENSIBILIDAD POR COMPLEJOS INMUNITARIOS
• AUMENTA REACCIONES ALERGICAS
OTROS METALES
•
•
•
•
•
•
•
•
NIQUEL
AUMENTA LA ANAFILAXIS
INHIBE INMUNIDAD HUMORAL
INHIBE LA ACTIVIDAD DE CELULAS NK
ALTERA LA RESISTENCIA AL DESAFIO PATOGENO
CROMO
EN DOSIS BAJAS AUMENTA LA CAPACIDAD FAGOCITICA Y
LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE PLACA,
PERO A CONCENTRACIONES ALTAS LAS SUPRIME
COBALTO
SUPRIME LA QUIMIOTAXIS DE PMN
SUPRIME LA RESISTENCIA A INFECCION ESTREPTOCOCICA
INHIBE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE
PLACA
PLAGUICIDAS
•
•
•
•
ORGANOFOSFORADOS
DISMINUYE LA QUIMIOTAXIS DE PMN
AUMENTA INFECCIONES DE VIAS RESPIRATORIAS
ALTAS
PARATION SUPRIME LA INMUNIDAD HUMORAL Y
MEDIADA POR CELULAS
METILPARATION DISMINUCION DE CENTROS
GERMINALES, LUEGO DE EXPOSICION A
ANTIGENOS, ATROFIA DEL TIMO, SUPRESION DE
LA RESPUESTA DE INMUNIAD TARDIA
PLAGUICIDAS
ORGANCLORADOS
•
•
•
•
•
•
•
CLORDANO
DICLORODIFENILTRICLOROETANO (DDT)
MIREX
PENTACLOROFENOL
ALDRINA
DIELDRINA
HEXACLOROBENCENO
PLAGUICIDAS
•
•
•
•
•
ORGANCLORADOS
SUPRESION DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
HUMORAL A ANTIGENOS TANTO DEPENDIENTES
COMO INDEPENDIENTES DE CELULAS T
LA EXPOSICION PRENATAL INHIBE EL
DESARROLLO DE PROGENITORES MIELOIDES EN
LA MEDULA OSEA
DISMINUCION DE CENTROS GERMINALES
ATROFIA DE TIMO
SUPRIME LA INMUNIDAD MEDIADA POR
CELULAS
PLAGUICIDAS
•
•
•
•
ORGANOTINES
ATROFIA TIMICA PROFUNDA REVERSIBLE
EL SISTEMA INMUNITARIO EN DESARROLLO ES
MAS SENSIBLE
DISMINUCION DE LA CELULARIDAD EN BAZO,
MEDULA OSEA Y TIMO
LA DISMINUCION DE LA CELULARIDAD
ESPLENICA SE RELACIONA CON UNA PERDIDA
CONCOMITANTE DE LINFOCITOS T
PLAGUICIDAS
CARBAMATOS
• SUPRESION AGUDA Y A VECES PROLONGADA DE
CENTROS GERMINALES, POBLACION DE
ANTICUERPOS Y FAGOCITOSIS DE
GRANULOCITOS
SUSTANCIAS INHALADAS
URETANO
•
•
•
•
•
CARCINOGENO
MIELOTOXOCIDAD GRAVE
SUPRESION DE ACTIVIDAD DE CELULAS NK
ADENOMAS PULMONARES ESPONTANEOS
ALTERACION A RESISTENCIA DE CELULAS DE
MELANOMA B16F10
• CRECIMIENTO DE METASTASIS PULMONARES
SUSTANCIAS INHALADAS
•
•
•
•
•
•
•
HUMO DE TABACO
INCREMENTA DE 3-5 VECES EL No. DE
MONOCITOS/MACROFAGOS ALVEOLARES
ACTIVIDAD FAGOCITICA Y BACTERICIDA DISMINUIDA
DISMINUCION DE CONCENTRACIONES SERICAS DE
INMUNOGLOBULINAS
DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DE CELULAS NK
SUPRESION DE LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS
CAPACIDAD LINFOPROLIFERATIVA BIFASICA
INCREMENTA SUSCEPTIBILIDAD AL VIRUS DEL SARCOMA
MURINO Y AL DE LA INFLUENZA
SUSTANCIAS INHALADAS
•
•
•
•
•
ASBESTOS
ALTERACIONES DE LA INMUNIDAD TANTO
HUMORAL COMO MEDIADA POR CELULAS
DISMINUCION DE LA RESPUESTA DE
HIPERSENSIBILIDAD TARDIA
DISMINUCION EN LA CIRCULACION PERIFERICA
DE CELULAS T
DISMINUCION DE LA RESPUESTA PROLIFERATIVA
DE CELULAS T
AUTOANTICUERPOS Y DISMINUCION DE
INMUNOGLOBULINAS
SUSTANCIAS INHALADAS
•
•
•
•
•
•
IRRITANTES PULMONARES
FORMALDEHIDO
SILICE
ETILENDIAMINA
REACCIONES PARECIDAS A LAS DE
HIPERSENSIBILIDAD
AUMENTA SINTESIS DE HIDROPEROXIDO EN LOS
MACROFAGOS
AUMENTA ACTIVIDAD BACTERICIDA Y DAÑO
POTENCIAL DE TEJIDOS LOCALES
SUSTANCIAS INHALADAS
GASES OXIDANTES
•
•
•
•
•
•
•
•
•
OZONO
DIOXIDO DE AZUFRE
DIOXIDO DE NITROGENO
AUMENTAN SUSCEPTIBILIDAD A INFECCIONES
LA INFILTRACION DE PMN, MONOCITOS/MACROFAGOS
LIBERAN ENZIMAS, RADICALES LIBRES QUE
CONTRIBUYEN A INFLAMACION
AUMENTA REACCIONES ALERGICAS PULMONARES
AUMENTAN CELULAS PRODUCTORAS DE IgE
ALTERAN LAS FUNCIONES MONOCITO/MACROFAGO
DESEQUILIBRIO DE CELULAS Th1 Y Th2
SOLVENTES ORGANICOS
•
•
•
•
•
•
•
•
BENCENO
INMUNOSUPRESION
ANEMIA
LINFOPENIA
HIPOPLASIA DE MEDULA OSEA
DISMINUCION DE RESPUESTA
LINFOPROLIFERATIVA DE CELULAS T Y B
INHIBICION DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS
AUMENTA PRODUCCION DE IL-1 Y FNTa
INHIBE PRODUCCION DE IL-2
INMUNOSUPRESORES
•
•
•
•
•
CICLOFOSFAMIDA
SUPRIME LA RESPUESTAS INMUNITARIAS TANTO
HUMORAL COMO MEDIADA POR CELULAS
DISMINUYE LA RESPUESTA DE
HIPERSENSIBILIDAD TARDIA
DISMINUYE LINFOCITOS T CITOTOXICOS
DISMINUYE ENF. DE INJERTO VS HUESPED
DISMINUYE RESPUESTAS DE LINFOCITOS MIXTAS
INMUNOSUPRESORES
•
•
•
•
CORTICOESTEROIDES
DISMINUCION PROFUNDA DE CELULAS
LINFOIDES
LINFOPENIA, DISMINUCION DE MONOCITOS
AUMENTO DE EOSINOFILOS Y PMN
INDUCEN APOPTOSIS, PARTICULARMENTE
SENSIBLES LAS CELULAS T
INMUNOSUPRESORES
•
•
•
•
•
•
•
AZIATOPRINA
INHIBE EL RECHAZO DE ALOINJERTO
DISMINUYE EL No. DE PMN Y MONOCITOS
SUPRESION DE MEDULA OSEA Y LEUCOPENIA
INHIBE LA INMUNIDAD HUMORAL
DISMINUYE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS,
RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD, RESPUESTA DE
LINFOCITOS Y ENF. DE INJERTO VS HUESPED
INHIBICION DE LA FUNCION DE CELULAS NK
INHIBICION DE LA ACTIVIDAD MONOCITO/MACROFAGO
INMUNOSUPRESORES
CICLOSPORINA
•
•
•
•
HEPATOTOXICO
NEFROTOXICO
INIBICION DEL GEN QUE CODIFICA PARA IL-2
INHIBICION SUBSIGUIENTE DE LA
PROLIFERACION DE CELULAS T
INMUNOSUPRESORES
•
•
•
•
•
•
FK506
MACROLIDO CICLICO
PARECIDO A LA CICLOSPORINA
INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T
NO ES MIELOTOXICO
PRODUCE NEFROTOXICIDAD
INDUCE TOLERANCIA AL TRANSPLANTE
INMUNOSUPRESORES
•
•
•
•
RAPAMICINA
MACROLIDO CICLICO
SE RELACIONA CON EL FK506
NO INHIBE LA EMISION DE SEÑALES
DEPENDIENTES DE RECEPTOR DE CELULAS T NI
LA TRANSCRIPCION DEL GEN QUE CODIFICA
PARA IL-2
INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T
ESTIMULADA POR IL-2 AL BLOQUEAR LA
PROGRESION DEL CICLO CELULAR DE LA FASE G1
TARDIA HACIA LA S
INMUNOSUPRESORES
•
•
•
•
•
•
LEFLUNOMIDA
DERIVADO ISOXAZOL
INMUNOSUPRESOR DE USO EN ENF. REUMATICA Y
TRANSPLANTE
BLOQUEA LA GENERACION DE ANTICUERPOS
ALOESPECIFICOS
DISMINUYE EL INFILTRADO MONONUCLEAR EN INJERTOS
QUE SUFREN RECHAZO
REVIERTE LOS RECHAZOS AGUDOS DE INJERTO
INHIBE ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS MEDIADA
POR CELULAS B
TERAPEUTICA DEL SIDA
•
•
•
•
•
•
ZIDOVUDINA
ANALOGO DE PIRIMIDINA
INHIBE LA TRANSCRIPTASA REVERSA
MIELOTOXICIDAD, ANEMIA MACROCITICA Y
GRANULOCITOPENIA
ACTUA SOBRE LA INMUNIDAD INNATA Y CAMBIOS EN LA
INMUNIDAD HUMORAL Y MEDIADA POR CELULAS
AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES
ESTIMULA DE MANERA TRANSITORIA LAS RESPUESTAS
INMUNITARIAS MEDIADAS POR CELULAS
TERAPEUTICA DEL SIDA
ESTAVUDINA
• ANALOGO DE PIRIMIDINA
• NEUTROPENIA PERIFERICA
• AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES
TERAPEUTICA DEL SIDA
•
•
•
•
ZALCITABINA
ANALOGO DE PIRIMIDINA
AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES
RESTITUCION DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR
CELULAS
NEUROPATIA PERIFERICA
TERAPEUTICA DEL SIDA
•
•
•
•
•
VIDEX
ANALOGO DE PURINA
NEUROPATIA PERIFERICA Y PANCREATITIS
AUMENTA EL No. DE CD4 CIRCULANTES
RESTITUCION DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR
CELULAS
REVERSION DE MIELOTOXICIDAD INDUCIDA POR
VIH
CITOCINAS RECOMBINANTES
•
•
•
•
•
•
CITOCINAS Y FACTORES DE CRECIMIENTO
INMUNOESTIMULANTES
INTERFERON ALFA
INTERFERON GAMMA
INTERLEUCINA 2
GM-CSF
ERITROPOYETINA
DROGAS DE ABUSO
•
•
•
•
•
CANABINOIDES
TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA
ANTIEMETICO
DISMINUYE LA RESISTENCIA DEL HUESPED A
BACTERIAS Y VIRUS PATOGENOS
ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA TANTO
HUMORAL COMO MEDIADAS POR CELULAS
AFECTA DE MANERA PRIMARIA A LAS CEL. T
DROGAS DE ABUSO
•
•
•
•
•
•
COCAINA
POTENTE ANESTESICO LOCAL Y ESTIMULANTE DEL SNC
ALTERAN LA RESPUESTA INMUNITARIA HUMORAL Y
MEDIADA POR CELULAS ASI COMO LA RESISTENCIA DEL
HUESPED
PRODUCCION DE SUPEROXIDO, EXPRESION DE
RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR POR PMN
INHIBICION DE LA ACTIVIDAD ASESINA DE
MONOCITOS/MACROFAGOS AL DISMINUIR LA PRODUCCION
DE INTERMEDIARIOS DE OXIGENO REACTIVOS
AUMENTA REPLICACION DEL VIH-1 EN CELULAS
MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA HUMANA
LOS EFECTOS INMUNOSUPRESORES IN VIVO ESTUVIERON
MEDIADOS POR INTERMEDIARIOS REACTIVOS GENERADOS
POR EL P-450
DROGAS DE ABUSO
OPIOIDES
• EXPOSICION CRONICA A MORFINA SE RELACIONA
A AUMENTO DE LA SUSCEPTIBILIDAD A
ANTIGENOS BACTERIANOS Y VIRALES
• SUPRIME LA RESPUESTA INMUNITARIA
• NO SE SABE SI ES UN EFECTO DIRECTO SOBRE
LAS CELULAS INMUNITARIAS O UN EFECTO
INDIRECTO ORIGINADO POR INCREMENTO DE
CORTICOESTEROIDES CIRCULANTES
DROGAS DE ABUSO
•
•
•
•
ETANOL
AUMENTO DE LA INCIDENCIA DE INFECCION PULMONAR Y
MORTALIDAD POR LA MISMA
AUMENTO DE INCIDENCIA DE INFECCION BACTERIANA Y
BACTEREMIA ESPONTANEA EN ALCOHOLICOS CON
CIRROSIS
CAMBIOS IMPORTANTES DE LAS CELULAS
MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA
LA EXPOSICION AGUDA PUEDE TENER PROFUNDAS
CONSECUENCIAS INMUNODEPRESORAS COMO:
– DISMINUCION DE QUIMIOTAXIS DE PMN
– DISMINUCION DE LA RESISTENCIA DEL HUESPED
– INHIBICION DE LA RESPUESTA DE CELULAS FORMADORAS DE
PLACA
• INHIBE LA PROLIFERACION DE CELULAS T IMPULSADA POR
MITOGENO Y LA CAPACIDAD DE RESPUESTA DE DICHAS
CELULAS A IL-2
CAMPOS ELECTROMAGNETICOS
• SE HA RELACIONADO CON CANCER
• NO ALTERAN LA INMUNOCOMPETENCIA
RADIACIONES ULTRAVIOLETAS
• SUPRIMEN LAS RESPUESTAS DE
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA EN HUMANOS
Y ANIMALES
• DISMINUYEN LA RESISTENCIA DEL HUESPED A LA
INFECCION
• PUEDE RELACIONARSE A LOS EFECTOS DE LAS
UVR SOBRE LAS CELULAS DE LANGERHANS
COMPLEMENTOS ALIMENTICIOS
ACEITE DE HIERBABUENA CITRODIMETYLACETICO
• AUMENTA LA SUSCEPTIBILIDAD A INFECCION
POR LISTERYA MONOCYTOGENES
ACIDO HEXANOICO
• SUPRESION DE LA INMUNIDAD HUMORAL
MATERIALES QUE CONTIENEN SILICON
DIMETYLPOLYSILOXANOS
• NO SE HAN RELACIONADO CON ENFERMEDADES
EN HUMANOS
DIAGRAMA ESQUEMATICO DE INTERACCIONES QUIMICAS
QUE LLEVAN A REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD O
AUTOINMUNES
QUIMICO
PROTEINA
DETERMINANTE ANTIGENICO
PROTEINA NATIVA
CONJUGADO
HAPTENO/PROTEINA
PROTEINA ALTERADA
ESTADO DE ENFERMEDAD
AUTOINMUNIDAD
HIPERSENSIBILIDAD
MECANISMO DE ACCION
ADYUVANTE
CD8+
EFECTO
EXACERBACION
POR ENFERMEDAD
PREEXISTENTE
INDUCE
ENFERMEDAD
CITOTOXICIDAD
MEDIADO POR
CITOTOXICIDAD COMPLEJO INMUNE
DEPENDIENTE DE Ab
MEDIADA POR COMPLEMENTO
IgE
CD4+/CD8+
CLASIFICACION ESQUEMATICA DE LAS REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD
CLASIFICACION
ANTIGENO
DE GEL Y COOMBS
CEL T
IgE
CD4
TCR
MHC II + PEPTIDO
Th 1
Th 2
CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENOS APC
I
IgM e IgG
II
IgM e IgG
III
CEL. DTH
IV
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
PENICILINA + PROTEINA
YY
FACTOR AGREGADOR
HEPARINA
DE PLAQUETAS
HISTAMINA
PROSTAGLANDINAS
LEUCOTRIENOS
(PEG2, PGI1)
(LTB4, LTD4)
IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , GM-CSF
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
LISIS MEDIADA POR CELULAS CITOTOXICAS
ANTIGENO
Y
IgG
ACCION CITOTOXICA
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
LISIS MEDIADA POR ANTICUERPOS
ANTIGENO
COMPLEMENTO
Y
IgG
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO III
AGREGACION
PLAQUETARIA
Ig o IgM
COMPLEMENTO
MACROFAGO
NEUTROFILO
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
HAPTENO
EPIDERMIS
PROTEINAS TRANSPORTADORAS
SECRECION DE CITOCINAS POR
QUERATINOCITOS IL-18, TNFa, GM-CSF
DERMIS
CELULA DENDRITICA DE LANGERHANS
VASO LINFATICO
GANGLIO LINFATICO LOCAL
PROLIFERACION
DE CELULAS T DE
MEMORIA
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
HAPTENO
INFLAMACION
PROTEINAS TRANSPORTADORAS
EPIDERMIS
QUERATINOCITOS:
IL-1, IL-6, IL-8, TNFa
IFNgamma
SECRECION DE CITOCINAS POR
QUERATINOCITOS IL-18, TNFa, GM-CSF
OTRAS CITOCINAS
DERMIS
CELULA DENDRITICA DE LANGERHANS
CELULAS ENDOTELIALES VASCULARES
VASO SANGUINEO
IL-1 , IL-6
VASO LINFATICO
GANGLIO LINFATICO LOCAL
VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD RESPIRATORIA EN
ANIMALES DE EXPERIMENTACION
– SENSIBILIZACION INMUNOLOGICA
– SENSIBILIZACION PULMONAR
• INHALACION O INTRANASAL
• INTRATRAQUEAL
• VALORACION DE RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
MEDIADAS POR IgE EN HUMANOS
–
–
–
–
PINCHAZO Y RASCADO (PRUEBA DE DETECCION)
INTRADERMICA
ELISA, RAST
PRUEBAS DE PROVOCACION BRONQUIAL
VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD DE
CONTACTO EN ANIMALES DE EXPERIMENTACION
–
–
–
–
–
PRUEBA DE BUEHLER
PRUEBA DE MAXIMIZACION DE COBAYOS
PRUEBA DE INFLAMACION DE OREJA DE RATON
PRUEBA DE GANGLIOS LINFATICOS LOCALES DE RATON
DIPHENYLMETHANO-4,4´DIISOCYANATO (MDI)
CITOCINAS INVOLUCRADAS EN LAS REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD
Th1
IL-2, TNFb, IFNg
HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA
INHIBICION
Th2
IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13
PRODUCCION DE IgE
VALORACION DE LAS RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD
• VALORACION DE HIPERSENSIBILIDAD DE
CONTACTO EN HUMANOS
– PRUEBAS CON PARCHES
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
POLIISOCIANATOS
TOLUENO DIISOCIANATO
•
•
•
•
•
•
•
ADHESIVOS
ENDURECEDORES DE PINTURA
ELASTOMEROS
CUBIERTAS
EXPOSICION OCUPACIONAL POR INHALACION Y DERMICO
HIPERSENSIBILIDAD TIPOS I-IV
REACCIONES INFLAMATORIAS NO INMUNITARIAS E
INMUNOREFLEJAS EN LOS PULMONES
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
•
•
•
•
•
•
ANHIDRIDOS ACIDOS
ANHIDRIDOACIDOTRIMELITICO
REACCIONES NO INMUNITARIAS Y POR IgE, CITOTOXICAS,
POR COMPLEJOS INMUNITARIOS Y MEDIADAS POR
CELULAS
PINTURAS, BARNICES, MATERIALES PARA CUBIERTA,
ADHESIVOS, MATERIALES PARA VACIADO Y SELLADO
INHALADO.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO I (TMA-ASMA), TIPO
II (ENF. PULMONAR-ANEMIA) Y TIPO III (NEUMONITIS POR
HIPERSENSIBILIDAD)
TOPICO.- HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV (DERMATITIS POR
CONTACTO)
REEXPOSICION POR INHALACION PUEDE PRODUCIR UNA
RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS EN PULMON
CUANTIFICACION DE IgE, IgA, IgG, IgM
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
METALES
REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD POR CONTACTO Y
PULMONARES
DAÑO PULMONAR POR FENOMENOS DE SENSIBILIZACION
O NO INMUNITARIOS
PLATINO
ALTAMENTE ALERGENICO
RINITIS ALERGICA
ASMA SECUNDARIO A PRODUCCION DE IgE
PRUEBAS CUTANEAS POSITIVAS
PRUEBA DE RAST POSITIVA
COBALTO
ASMA OCUPACIONAL 5%
ANTIGENO ESPECIFICO IgE
RESPUESTA PROLIFERATIVA DE LINFOCITOS A COBALTO
LIBRE O CONJUGADO EN ALBUMINA HUMANA
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
METALES
NIQUEL
• EXPOSICION OCUPACIONAL, MINAS, FUNDIDORAS,
REFINERIAS
• SENSIBILIZADOR DE CONTACTO
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD PULMONAR RARAS
• EFECTO TOXICO DIRECTO SOBRE EL SNC Y PULMONAR
• JOYERIA, MONEDAS, GANCHOS PARA ROPA EXPOSICION A
LA POBLACION GENERAL
CROMO
• GALVANIZADOS, CURTIDORES DE PIEL, PINTURA,
CEMENTO, PRODUCCION DE PULPA DE PAPEL
• DERMATOSIS
• ENF. RESPIRATORIA RARA
• ECZEMA HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
• ENF. ASOCIADA POR ANTIGENO ESPECIFICO IgE
• REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
•
•
•
•
•
•
•
•
•
METALES
BERILIO
INDUSTRIA AERONAUTICA, CERAMICAS DE ALTA
TECNOLOGIA, ALEACIONES DENTALES, ELECTRONICA,
ARMAS NUCLEARES, REACTORES NUCLEARES
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV
NEUMONITIS AGUDA
TRAQUEOBRONQUITIS
INCREMENTA EL RIESGO DE CANCER PULMONAR
COR PULMONALE CRONICO
INSUFICIENCIA PULMONAR Y CARDIACA
PRUEBAS DE PARCHE
PRUEBA DE PROLIFERACION DE LINFOCITOS ESPECIFICOS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
•
•
•
•
•
•
•
•
FARMACOS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I – IV
PENICILINA
MAYOR NFRECUENCIA DE ALERGIA A MEDICAMENTOS
75% DE MUERTES POR ANAFILAXIA EN EUA
VIA, DOSIS Y DURACION DEL TRATAMIENTO
NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA Y ANEMIA HEMOLITICA
INMUNITARIA A DOSIS ALTAS
REACCION TIPO I MAS FRECUENTE
REACCION TIPO II ES PARECIDA A LA ENF. DEL SUERO
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
•
•
•
•
PLAGUICIDAS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I – IV
BARBAN (CARBAMATO)
PRUEBA DE MAXIMIZACION EN COBAYOS Y EN PARCHES
EN HUMANOS DEMUESTRAN QUE ES UN SENSIBILIZANTE
POTENTE
MALATION, CAPTAN, BENOMIL, MANEB Y NALED
PRUEBA DE MAXIMIZACION EN COBAYOS DEMUESTRAN
QUE ES UN SENSIBILIZANTE POTENTE
RINITIS, CONJUNTIVITIS, ASMA, ANAFILAXIS
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD POR XENOBIOTICOS
•
•
•
•
•
•
•
LATEX
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
URTICARIA, ASMA, ANAFILAXIS
COSMETICOS
DREMATITIS POR CONTACTO
DERMATOCONJUNTIVITIS
PRUEBAS CON PARCHES
ENZIMAS
RESPUESTAS DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
FORMALDEHIDO
FORMA HAPTENOS CON PROTEINAS DE SERES HUMANOS
MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD
• EXPOSICION A ANTIGENOS NO DISPONIBLES EN EL TIMO
DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO
– MIELINA
– ANTIGENOS ESPECIFICOS PARA ORGANO COMO LA
TIROGLOBULINA
• ESTIMULACION CRONICA DE LINFOCITOS PUEDE SUPERAR
LA ANERGIA DE CELULAS T
• LA INTERFERENCIA CON LA INMUNOREGULACION
NORMAL POR CELULAS SUPRESORAS DE CELULAS T CD8+
• LOS MECANISMO EFECTORES PUEDEN SER LOS MISMOS
QUE PARA LA HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Y III
• EN ENF. RELACIONADA CON TEJIDOS SOLIDOS INCLUSO
ORGANOS PUEDE COMPRENDER CELULAS T CD8+
• FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES
VALORACION DE RESPUESTAS AUTOINMUNITARIAS
• ENFERMEDAD DE INJERTO CONTRA HUESPED
• MODELO DE GANGLIOS LINFATICOS POPLITEOS
EN RATONES
• VALORACION DE LA TRANSFORMACION DE
LINFOCITOS DE SERES HUMANOS
• ESTUDIOS DE INMUNOHISTOPATOLOGIA
AGENTES QUIMICOS RELACIONADOS CON
AUTOINMUNIDAD
ANTIGENO QUIMICO
PROPUESTO
MANIFESTACIONES
CLINICAS
DETERMINANTE
ANTIGENICO
REFERENCIA
METILDOPA
ANEMIA HEMOLITICA
ANTIGENOS RHESUS
MURPHY Y KELTON
(1991)
HIDRALAZINA
SX. SEMEJANTE A LES
MIELOPEROXIDASA
CAMBRIDGE ET AL
(1994)
ISONIAZIDA
SX. SEMEJANTE A LES
MIELOPEROXIDASA
JIANG ET AL (1994)
PROCAINAMIDA
SX. SEMEJANTE A LES
DNA
TOTORITIS ET AL
(1998)
HALOTANO
HEPATITIS
AUTOINMUNE
PROTEINAS
MICROSOMALES
HEPATICAS
KENNA ET AL (1987)
SX. SEMEJANTE A
ESCLERODERMIA
PROTEINAS
ANORMALES
SINTETIZADAS EN EL
HIGADO
WARD ET AL (1976)
MERCURIO
GLOMERULOPATIA
DEPOSITOS DE
PROTEINAS EN LA
MEMBRANA BASAL
GLOMERULAR
PELLETIER ET AL
(1994)
SILICA
ESCLERODERMIA
ACTUA COMO
ADYUVANTE
PERNIS Y PARONETTO
(1962)
CLORURO DE VYNIL
SINDROME DE SENSIBILIDAD A MULTIPLES SUSTANCIAS
QUIMICAS
• EXPOSICION A SUSTANCIAS QUIMICAS SENSIBILIZA A
CIERTOS INDIVIDUOS
• EXPOSICIONES SUBSIGUIENTES A CANTIDADES PEQUEÑAS
EL INDIVIDUO MUESTRA UNA REACCION ADVERSA
• CONGESTION NASAL
• CEFALEA
• FALTA DE CONCENTRACION
• FATIGA Y PERDIDA DE LA MEMORIA
• REACCION INFLAMATORIA INESPECIFICA A IRRITANTES DE
BAJO NIVEL (INFLAMACION NEUROGENA)
• INDUCCION DE CAMBIOS DURADEROS DE LA ACTIVIDAD
LIMBICA Y NEURONAL (IGNICION)
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
• 1970 INMONOTOXICOLOGIA
• 1980 SIDA
• 1990 ENFERMEDADES MEDIADAS POR EL
SISTEMA INMUNE: HIPERSENSIBILIDAD,
AUTOINMUNIDAD
• BIOTECNOLOGIA
• RIESGOS A LA SALUD HUMANA DE ALIMENTOS
TRANSGENICOS
• REDUCCION DE ANIMALES DE INVESTIGACION
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
BIOLOGIA MOLECULAR
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CITOCINAS
FACTORES DE TRANSCRIPCION
PROTEOMICAS
GENOMICA
MODELOS ANIMALES
• TECNOLOGIA TRANSGENICA
• RATAS CON INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
DESARROLLO DE LA INMUNOTOXICOLOGIA
• EFECTOS DE LOS XENOBIOTICOS SOBRE EL
ORIGEN DEL SISTEMA INMUNE INCLUYEN
– PERODO PRENATAL (IN UTERO)
– PERIODO PERINATAL <36 hs DE EDAD
– PERIODO NEONATAL
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
HIPERSENSIBILIDAD SISTEMICA
• FALTA DE BUENOS MODELOS PRECLINICOS PARA
PREDECIR UNA RESPUESTA DE
HIPERSENSIBILIDAD SISTEMICA
PARTICULARMENTE A QUIMICOS DE
ADMINISTRACION ORAL
• ALIMENTOS CON MODIFICACIONES PROTEICAS Y
GENETICAS
• SON NECESARIAS PRUEBAS MAS PREDICTIVAS
PARA DROGAS ANTIGENICAS O
HIPERSENSIBILIDAD EN HUMANOS
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
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TOXICOLOGIA COMPUTACIONAL
PREDECIR LA POTENCIAL ACTIVIDAD BIOLOGICA
Y TOXICA DE LOS QUIMICOS
PREDECIR LOS EFECTOS ADVERSOS
POTENCIALES
REDUCE LA UTILIZACON DE ANIMALES DE
EXPERIMENTACION
ES UN ASPECTO PROMISORIO EN LA
IDENTIFICACION, PREDICCION DE
SENSIBILIZANTES QUIMICOS
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
BIOMARCADORES
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•
SENSIBLE
ESPECIFICO
RELEVANTE
REPRODUCIBLE
MEDIBLE
NUEVAS FRONTERAS Y RETOS
VALORACION DE RIESGO
• LOS QUIMICOS PUEDEN PERTURBAR EL SISTEMA
INMUNE DE ANIMALES
• LA PERTURBACION DE LA FUNCION INMUNE ES
CORRELACIONADA CON UN INCREMENTO EN EL
RIESGO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
• LA PERTURBACION EN LA FUNCION INMUNE
PUEDE OCURRIR EN LA AUSENCIA DE
CUALQUIER EFECTO CLINICO OBSERVABLE
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RESPUESTA TOXICA SOBRE EL SISTEMA INMMUNE