Enfermedades genéticas
más prevalentes
Ismael Ejarque Doménech, MD, PhD
- Grupo de trabajo sobre “Genética Clínica y
Enfermedades Raras” de la SEMFyC.
- Comisión de Atención Primaria de la
Asociación Española de Genética Humana
(AEGH).
Jornada de Genética Clínica para Médicos de Familia
Valencia, 2 de octubre de 2014
Introducción
• El “Royal College of General Practitioners” del
Reino Unido estableció un Currículum de
conocimientos en Genética Clínica que todo
Médico de Familia británico debería conocer. Allí
se establecen las enfermedades más frecuentes
que se deben conocer.
• El Currículum formativo español del Médico de
Familia NO aporta un apartado específico para
habilidades en Genética Clínica.
Objetivo de habilidades en
genética clínica para la AP
• 1) Identificación de personas a riesgo para una patología genética.
• 2) Asesoramiento preconcepcional.
• 3) Técnicas de diagnóstico prenatal.
• 4) Teratología.
• 5) Seguimiento clínico de los enfermos con enfermedades genéticas.
• 6) Identificación de problemas psicosociales.
• 7) Tests genéticos.
• 8) Recursos de Genética Clínica en internet.
• 9) Conocer los servicios de Genética más próximos, y como remitirlos.
• 10) Conocer las propias limitaciones.
Paradigmas (I)
Antes:
…”quédese embarazada y luego la
derivaremos a la unidad de genética…”
Paradigmas (II)
Ahora:
“Identificar a la pareja con riesgo de transmitir una
enfermedad hereditaria ANTES DE la concepción
y así derivarla a la unidad de genética de zona.”
“ Diagnóstico Genético Preimplantación” (DGP).
Ejemplos de anomalías
cromosómicas frecuentes
• Síndrome de Down.
• Síndrome de Turner.
• Síndrome de Klinefelter.
Ejemplos de enfermedades
monogénicas: A.Dominantes
• Neurofibromatosis.
• Enfermedad de Huntington.
• Hipercolesterolemia familiar.
Ejemplos de enfermedades
monogénicas: A.Recesivas
• Fibrosis quística.
• Hemoglobinopatías (enfermedad de
células falciformes, talasemias).
• Hemocromatosis.
Ejemplos de enfermedades
monogénicas: ligadas a X
• Distrofias musculares de Duchenne y
Becker.
• Hemofilia A y B.
• Síndrome del cromosoma X frágil.
Síndrome del X frágil
• Causa de retraso mental hereditario más frecuente.
• Debe su nombre a la rotura del cromosoma X en cultivos
celulares en estos pacientes.
• Origen: patología del gen FMR1 (localizado en Xq27.3).
Expansión del triplete CGG repetido.
• Herencia ligada al cromosoma X: ligada al sexo.
• Un gen (FMR1), tres patologías:
– Discapacidad intelectual.
– Menopausia precoz (POF).
– Ataxia en el adulto (FXTAS).
• Fenómeno de anticipación.
I
Menopausia precoz
(<40)
90
II
Retraso mental
Menopausia precoz
(<40)
65
49
III
36
33
Del ADN a la proteína
Promotor
Gen FMR1
Alelo normal : 5 – 50 (estable)
PROM
CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG
Proteina
FMRP
FMR1
Alelo premutado : 50-200 (inestable)
PROM
CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG
FMR1
CGG
Metilación
PROM
Mutación completa: > 200
Proteina
FMRP
¡Sin proteína
FMRP!
CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGG CGGFMR1
CGG CGG
Genotipo - Fenotipo:
Repeticiones CGG
* Alelo normal (5-50).
* Alelo premutado (50-200):
- No Retraso Mental.
- Riesgo de FXTAS (ataxia del adulto).
- Riesgo de POF (menopausia precoz).
* Mutación completa (>200):
- Hombres: 100% Retraso Mental.
- Mujeres: 50% Retraso Mental.
50% Normales.
- Cara alargada.
- Frente prominente.
- Orejas grandes.
- Mandíbula prominente.
- Macroorquidismo.
- Temperamento anormal.
- Hiperactividad.
- Ocasionalmente autismo, etc.
NINGÚN DATO ES PATOGNOMÓNICO
FXTAS
• Sindrome de tremor/ataxia asociado a Xfrágil.
• Premutación en hombres:
– Ataxia cerebelar progresiva + temblor de intención.
– Otros hallazgos neurológicos: pérdida memoria corto
plazo, declive cognitivo, parkinsonismo, etc.
– Penetrancia: dependiente de la edad.
• Premutación en mujeres:
– algunas desarrollan FXTAS.
– POF: Fallo ovárico precoz (menopausia precoz).
FMR1-related POF
• POF: Fallo ovárico prematuro (< 40 años).
Menopausia precoz.
• Asociada a mujeres con premutación FMR1
– CGG: 55-200 repeticiones.
– Pero… ¡No toda menopausia precoz es
debida a FMR1!
• Fenómeno de
anticipación
Produce afectación cada
vez más grave en las
generaciones
subsiguientes de una
familia.
El mecanismo
subyacente es el
incremento del número
de repeticiones de
tripletes en el gen FMR1
a través de las
generaciones.
Síndrome de X frágil
Criterios de derivación para test genético a través
de los datos del árbol genealógico
Signos guía de partida:
1. Discapacidad intelectual en hombre o mujer.
2. Menopausia precoz.
3. Alteración de la marcha / parkinsonismo.
I
Menopausia precoz
(<40)
90
¿Alelo premutado?
II
Retraso mental
Menopausia precoz
(<40)
¿Alelo premutado?
65
III
?
49
?
¿Mutación completa?
¿Normales?
¿Alelo premutado?
No es mutación completa.
36
33
Prevención de Retraso Mental
por X frágil
• Técnicas de Diagnóstico Prenatal:
– Amniocentesis.
– Biopsia de vellosidades coriales.
• Diagnóstico Genético Preimplantación
(DGP).
Ejemplos de anomalías
cromosómicas frecuentes
• Síndrome de Down.
• Síndrome de Turner.
• Síndrome de Klinefelter.
Síndrome de Down
Síndrome de Down
• Su incidencia aumenta con la edad
materna.
• Hay una gran incidencia de pérdidas
fetales espontáneas con trisomía 21.
• La prevalencia de 1/600 por recién
nacidos vivos ha disminuido a 1/1.100
debido al cribado prenatal, al diagnóstico
prenatal y a la interrupción de una parte
de los embarazos afectos.
Síndrome de Down
• Bases moleculares:
– Trisomía 21.
– Translocación.
– Mosaico.
Síndrome de Down
• El riesgo de recurrencia de trisomía 21 se
afecta por la edad materna y el
mosaicismo germinal.
• Globalmente se asesora un riesgo de
recurrencia ligeramente menor de 1%
para mujeres menores de 39 años.
• Si un individuo tiene trisomía 21, no hay
riesgo aumentado para sus familiares de
segundo y tercer grado.
Síndrome de Down
• Si una mujer con síndrome de Down se
queda embarazada, el riesgo de dicha
trisomía en la descendencia es del 50%.
• La fertilidad en varones con síndrome de
Down es excepcionalmente rara.
Síndrome de Down
• A los padres no se les hace el cariotipo si
el cariotipo del afecto muestra trisomía 21
ó si es mosaico.
• Sin embargo el cariotipo parental es
esencial si el cariotipo del afecto muestra
síndrome de Down mediante
translocación.
Síndrome de Down
• Historia familiar de síndrome de Down:
– Más de un familiar afecto en el mismo lado de
la familia: aumenta la posibilidad de una
translocación robertsoniana que implique al
cromosoma 21 por lo que el cariotipo del
paciente es esencial.
Síndrome de Down
• Cribado prenatal. El riesgo de síndrome
de Down se aumenta si:
– El pliegue nucal está aumentado en la
ecografía de la semana 10-12.
– Niveles anormales del cribado sérico
materno, ej: triple escrínin (AFP, β-hCG y uE3)
en la semana 14-16.
– ADN fetal en sangre materna: nueva
tecnología.
Síndrome de Down
• Diagnóstico prenatal:
– La prueba definitiva es posible mediante
biopsia de vellosidades coriales en la semana
11-12 ó mediante amniocentesis en la
semana 15-16. Ambas pruebas son invasivas
y conllevan un pequeño riesgo de aborto en
los días sucesivos a la prueba (1/100 y 1/200
respectivamente).
Síndrome de Down
• Plan de consulta para atención primaria:
– Historia:
• Dibujar el árbol genealógico.
• Preguntar sobre cualquier otro familiar afecto.
• Edad de la madre en el momento del nacimiento
del síndrome de Down.
• ¿Hay algún otro miembro de la familia visto en un
servicio de genética clínica?
– Exploración (del neonato).
Síndrome de Down
• Plan de consulta para atención primaria:
– Historia.
– Exploración (del neonato):
• Características faciales.
• Braquicefalia y fontanela posterior patente.
• Dermatoglifos: pliegue palmar único y “sandal gap” entre 1º y
2º dedos de pies.
• Hipotonía.
• Corazón: cuidadosa valoración clínica (Eco) por alta
incidencia de cardiopatías congénitas.
• Parámetros de crecimiento: altura, peso, etc… con tablas
específicas.
Síndrome de Down
• Manejo inicial en atención primaria:
– La sospecha de que un neonato que estás
viendo por primera vez podría tener síndrome
de Down requerirá una interconsulta con un
pediatra.
– Para confirmar el diagnóstico, un análisis
rápido de FISH para +21 y/o cariotipo (según
centros) será llevado a cabo para confirmar o
rechazar el diagnóstico.
Síndrome de Down
• Manejo en curso en atención primaria:
– Áreas clave a considerar anualmente:
• Valoración oftalmológica (son frecuentes las cataratas y los
defectos refractivos).
• Valoración auditiva.
• Obesidad.
• Enfermedad periodontal.
• Celiaquía.
• Función tiroidea.
• Signos precoces de demencia.
– Ser conscientes de artritis, subluxación atlantoaxial,
diabetes mellitus, leucemia, apnea obstructiva del
sueño y convulsiones.
Síndrome de Turner
Síndrome de Turner
• Turner describió las características de
este síndrome en 1938, y en 1959 se
encontró que las niñas con síndrome de
Turner tienen un cromosoma X ausente
(cariotipo 45,X).
• Afecta a 1/2.500 recién nacidas vivas.
• La mayoría de las concepciones Turner se
pierden como abortos espontáneos.
Síndrome de Turner
• Características físicas:
– Hay considerable variación fenotípica.
– En muchas chicas Turner sólo se da la
estatura baja.
– El fenotipo puede ser suficientemente sutil
por lo que el cariotipo se debe incluir
rutinariamente en la evaluación de niñas con
estatura baja porque de otro modo podría
fallarse en el diagnóstico.
Síndrome de Turner
• Características físicas:
– Estatura baja y disgenesia gonadal: talla
media en adulto es 147 cm.
– Malformaciones cardiovasculares: 15%-50%,
coartación de aorta y defecto septo
ventricular.
– Edema de manos y pies: en recién nacida.
– Anomalías renales: riñón en herradura, otras
anomalías estructurales y agenesia en 1/3.
Síndrome de Turner
• Características físicas:
– Pubertad y desarrollo sexual: pobre crecimiento,
mínimo desarrollo mamario. Algunas mujeres tienen
reglas y esto es más probable en presencia de línea
celular 46,XX (mosaico).
– Educación: inteligencia normal pero IQ es 10-15
puntos más bajo que los hermanos/as. Un leve
retraso del habla y del lenguaje. Dificultades en
habilidades espaciales, perceptivas y visuales.
– La mayoría de ellas van a colegios convencionales.
Síndrome de Turner
• Características físicas:
– Comportamiento: problemas de ajuste social
son frecuentes.
– Empleo: la mayoría lleva una vida adulta
independiente.
– Fertilidad y embarazo: la mayoría son
infértiles. FIV con donante de ovocitos ha
resultado con éxito. Riesgo en el embarazo
del 2% para disección aórtica.
– Sordera: muy frecuente.
Síndrome de Turner
• Genética:
– El riesgo de recurrencia tras el nacimiento de
un bebé con 45,X es muy bajo (<1%).
Síndrome de Turner
• Genética:
– Riesgos de la descendencia: la fertilidad natural es
rara. El diagnóstico prenatal debe ofrecerse por el
riesgo aumentado para trisomía 21 y 45,X.
– Las mujeres que portan reordenamientos
estructurales están en riesgo para un feto femenino
afecto de manera similar o un problema más grave
en un feto varón que puede no ser viable.
– Es posible la biopsia de vellosidades o la
amniocentesis.
Síndrome de Turner
• Genética:
– Diagnóstico prenatal: debería ofrecerse la
biopsia de vellosidades a 11-12 sem o la
amniocentesis a 15-16 sem. Eco para
translucencia nucal en 10-14 sem para
evidenciar el hidrops.
Síndrome de Turner
• Plan de consulta para atención primaria:
– Exploración:
• Altura.
• Cuello corto, ancho, “webbed neck”, nacimiento posterior del
pelo bajo.
• Manos y pies: tumefacción/edema,
metacarpianos/metatarsianos cortos, sobre todo el 4º.
• Tórax: pezones separados, tórax en armadura.
• Cardiovascular: pulsos femorales retrasados, soplos
cardiacos, HTA.
• Nevus pigmentados.
• Desarrollo sexual secundario y genitales externos.
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Klinefelter
• 47,XXY tiene una prevalencia de 1/600 – 1/800
nacimientos de varones.
• Es más frecuente conforme aumenta la edad
materna:
– 1/2.500 a 33 años.
– 1/300 a 43 años.
• Normalmente diagnosticados prenatalmente
como hallazgo inesperado en amniocentesis o
en la vida adulta durante estudios de infertilidad.
• La mayoría permanecen sin diagnosticar.
Síndrome de Klinefelter
• Genética:
– Los padres de niños 47,XXY: no se cariotipan
de rutina. El riesgo de recurrencia es bajo
(<1%).
– Su descendencia: los varones 47,XXY son
generalmente infértiles. Para los pocos que
son fértiles o con uso de ICSI, puede haber
un incremento del riesgo de aneuploidías y se
debe ofrecer Diagnóstico Genético
Preimplantación (DGP) o amniocentesis.
Síndrome de Klinefelter
• Diagnóstico prenatal:
– Se debe ofrecer a los padres, aunque hay un
fino balance entre un riesgo de recurrencia
muy pequeño y el riesgo de pérdida del
embarazo asociado al procedimiento.
– Está indicado si un paciente con Klinefelter
concibe un embarazo a causa del riesgo
aumentado de aneuploidías.
Síndrome de Klinefelter
• Plan de consulta para atención primaria:
– Historia:
• Hitos del desarrollo: el habla y el lenguaje puede
estar ligeramente retrasados, pero en la mayoría
de chicos el desarrollo está dentro del rango
normal. Se ha notado con frecuencia una
tendencia hacia el comportamiento pasivo y no
asertivo.
Síndrome de Klinefelter
• Plan de consulta para atención primaria:
– Historia:
• Escolarización: hay un modesto decremento en el IQ de 1015 puntos al compararlo con hermanos, pero el IQ varía
ampliamente entre 67 y 133.
• 2/3 tendrán más problemas con la lectura y la ortografía que
sus iguales 46,XY.
• En un estudio el 70% recibió apoyo educativo adicional.
• La mayoría de los chicos 47,XXY tienen trabajos de menor
habilidad pero no aumenta el paro.
• La variación es amplia y algunos Klinefelter seguirán
carreras profesionales.
Síndrome de Klinefelter
• Plan de consulta para atención primaria:
– Historia.
• Fertilidad: los hombres 47,XXY son generalmente
infértiles. De vez en cuando tienen algo de semen
en sus testículos, incluso cuando no hay en el
eyaculado.
Síndrome de Klinefelter
• Plan de consulta para atención primaria:
– Exploración.
• Altura: los hombres 47,XXY tienden a ser altos,
con una altura final de 186 cm (comparado con los
177 cm de 46,XY).
Síndrome de Klinefelter
• Plan de consulta para atención primaria:
– Exploración.
• Los niños entran en la pubertad de manera normal.
• A mitad de la pubertad los testículos empiezan a
involucionar, y los chicos desarrollan hipogonadismo
hipergonadotrópico con testosterona disminuida.
• Los testículos son pequeños en la vida adulta y los hombres
con Klinefelter son infértiles, con excepciones esporádicas.
• No tienen más frecuencia de ser homosexuales.
• Con la excepción de los testes pequeños, tienen genitales
normales y relaciones sexuales normales.
Síndrome de Klinefelter
• Estudios analíticos:
– Análisis del semen: la mayoría serán
azoospérmicos, y raramente el mosaicismo
puede permitir la producción de esperma y la
subsiguiente fertilidad.
Síndrome de Klinefelter
• Impacto sobre el paciente y/o la familia.
– La presentación adulta generalmente confina
el impacto del diagnóstico a problemas de
fertilidad.
Síndrome de Klinefelter
• Manejo en atención primaria.
– Asesorar a los padres sobre si su hijo
muestra dificultades de desarrollo, de
comportamiento o educativas. Podrían pedir
la ayuda de un profesional, pues la
intervención precoz puede mejorar el
resultado.
Síndrome de Klinefelter
• Manejo en atención primaria.
– Derivar a un endocrinólogo pediátrico
alrededor de los 10 años de edad para
monitorizar el crecimiento, la medida de
testosterona, FSH y LH. Si los estudios
sugieren un hipogonadismo hipergonadotropo
se debería ofrecer la suplementación con
testosterona. Esta suplementación
(inyecciones i.m. o parches) mejoran la
autoestima, el crecimiento de vello facial y la
líbido. También protege frente a osteoporosis.
Síndrome de Klinefelter
• Manejo en atención primaria.
– Para el manejo de la infertilidad, derivar a un
especialista de medicina reproductiva para
considerar inseminación artificial con
donante, o concepción asistida con FIV e
ICSI. El esperma para ICSI puede ser
obtenida del eyaculado o de biopsia testicular.
Síndrome de Klinefelter
• Manejo en atención primaria.
– Algunos autores de la literatura científica
mencionan un riesgo aumentado de cáncer
en los varones 47,XXY. Un estudio con
hombres con Klinefelter encontró que la
incidencia de cáncer global no está
aumentada y no se justifican medidas de
rutina de cribado.
Síndrome de Klinefelter
• Manejo en atención primaria.
– El cáncer de mama es más frecuente en
hombres XXY que en XY (riesgo relativo: 20);
sin embargo la edad media al diagnóstico fue
de 72 años y el riesgo actual
(aproximadamente del 3%) es mucho más
bajo que el de las mujeres.
Ejemplos de enfermedades
monogénicas: A. Dominantes
• Neurofibromatosis.
• Enfermedad de Huntington.
• Hipercolesterolemia familiar.
Neurofibromatosis NF1
• Enfermedad de von Recklinghausen.
• Autosómica Dominante: 17q11.2
• 1/2.500 al nacimiento: un médico de
familia podría llegar a tener casi uno por
cupo.
• NF1 vs NF2.
– NF2 más rara, sordera progresiva por
schwannomas vestibulares: 22q.
Neurofibromatosis NF1
• Criterios diagnósticos (dos o más):
– Manchas café con leche: seis o más.
– Neurofibromas: dos o más.
– Pecas en axilas, cuello o ingles.
– Glioma óptico.
– Nódulos de Lisch en iris: dos o más.
– Lesión ósea: displasia del esfenoides, o
adelgazamiento del córtex de huesos largos.
– Un familiar de primer grado con NF1.
Neurofibromatosis NF1
• Genética (padres afectos):
– La herencia es autosómica dominante con un
50% de riesgo para la descendencia.
– La tasa de nuevas mutaciones es del 50%.
Neurofibromatosis NF1
• Genética (padres NO afectos):
– Tras cuidadosa valoración clínica y estudio
ocular.
– Una proporción pequeña pero significativa
tiene mosaicos gonadales, con un riesgo de
recurrencia más alto. Por tanto la derivación a
un especialista y el asesoramiento son
importantes.
Neurofibromatosis NF1
• Genética:
– NF1 es totalmente penetrante. Todas las mutaciones
en NF1 dan manifestaciones clínicas.
– Muchas de las características muestran expresión
dependiente de la edad.
– Como la NF1 muestra expresividad altamente
variable, no es posible predecir las manifestaciones
de la condición basado en la presencia o ausencia de
complicaciones en otros miembros de la familia.
Neurofibromatosis
• Plan de consulta en medicina de familia.
– Historia:
• Historia familiar detallada indagando
específicamente en otros familiares con manchas
café con leche, bultos o nódulos en su piel.
• Árbol genealógico de tres generaciones.
Neurofibromatosis
• Plan de consulta en medicina de familia.
– Exploración.
• Piel:
• Las manchas café con leche que midan más de 0’5 cm que
se incrementan con el paso del tiempo.
• Pecas en axilas, en nuca e ingles.
• El neurofibroma plexiforme desfigurante es aparente a partir
de 2 años de edad.
• Los neurofibromas dérmicos aparecen desde la niñez tardía.
• Aumento generalizado de pigmentación cutánea, respecto a
sanos.
Enfermedad de Huntington
• Enfermedad neurológica progresiva con
degeneración de los ganglios basales
causando movimientos involuntarios,
manifestaciones psiquiátricas y demencia.
• Causado por un número aumentado de
repeticiones de tripletes CAG en el gen
HD en 4p16. Se da fenómeno de
anticipación por expansión de la repetición
CAG.
Enfermedad de Huntington
• Genética, herencia y riesgo de
recurrencia:
– Autosómica dominante, con 50% de riesgo
para los hijos/as.
– Factores que influencian la edad de inicio
incluyen: edad de inicio de otros familiares y
si la mutación se transmite por el padre o por
la madre.
Enfermedad de Huntington
• Historia:
– Edad de inicio de miembros afectos de la
familia y edad de muerte.
– Enfermedad psiquiátrica, suicidio o demencia
en miembros aparentemente no afectos
(pueden haber sido EH).
– Árbol genealógico de 3 generaciones:
extender más lejos si es posible para incluir
todos los afectos conocidos.
Enfermedad de Huntington
• Manejo en Atención Primaria 1:
– Para un individuo sintomático que requiere
derivación inicial para ayuda con el
diagnóstico, derivar al Neurólogo, o en el
caso de posible enfermedad juvenil a un
Neuropediatra.
– Para aquellos más preocupados sobre su
riesgo genético, o el de sus hijos/as, derivar a
Genética Clínica.
Enfermedad de Huntington
• Manejo en Atención Primaria 2:
– Esta condición tan lenta, de larga evolución y
degenerativa necesitará un enlace cercano con todos
los estamentos legales para asegurar la entrega de
cuidados físicos y financieros apropiados.
– Cuando existan jóvenes madurando con un padre
afecto con EH será necesario habilitar apoyo
apropiado y consejo.
– Conocimiento del no-afecto, pero individuo “a riesgo”
preocupado por su futuro.
Hipercolesterolemia
Familiar
- Enfermedad hereditaria autosómica dominante.
- Mutaciones en gen LDLR (19p13.2).
5’
PROMOTOR
1
2
5
8 10 12
14
7
9 11 13 15
3 4 6
- Codifica el receptor de las LDL.
D o m in io d e u n ió n al lig an d o
NH2
D o m in io d e h o m o lo g ía co n
el p recu rso r d e E G F
D o m in io d e
O -g lico silació n
D o m in io tran sm em b ran a
COOH
D o m in io cito p lásm ico
3’
16 17 18
- Clínica:
· xantomas
· xantelasma
· arco corneal
· CI precoz
- Dos cuadros sindrómicos
diferentes:
· heterocigoto
· homocigoto
• Aproximadamente 1/500 de la población
de Europa y Norteamérica son
heterocigotos para mutaciones en LDLR.
• Hay mayor incidencia de HF en ciertas
poblaciones como Afrikaaners, cristianos
libaneses, fineses y franco-canadienses
debido a efectos fundadores.
Hipercolesterolemia familiar
• Historia:
– Árbol genealógico de tres generaciones con
preguntas sobre familiares con
hipercolesterolemia, infartos y angina.
– Historia de tenosinovitis del tendón de
Aquiles.
Hipercolesterolemia familiar
• Exploración:
– Explorar cuidadosamente xantomas
tendinosos sobre los tendones aquíleos y
sobre los tendones de los nudillos con los
dedos extendidos.
– Comprobar la tensión arterial.
Hipercolesterolemia familiar
• Estudios:
– Perfil lipídico en ayunas.
Hipercolesterolemia familiar
• Manejo en Atención Primaria:
– Los pacientes afectos deberían estar bajo el
cuidado de una clínica de lípidos y también
por la Atención Primaria al mismo tiempo.
– Prescribir inicialmente estatinas y manejo a
largo término con consejos sobre efectos
adversos de los fármacos, monitorización
anual del perfil lipídico...
– Consejos sobre estilo de vida saludable
(tabaco, ejercicio, etc).
Ejemplos de enfermedades
monogénicas: A. Recesivas
• Fibrosis quística.
• Hemoglobinopatías (enfermedad de
células falciformes, talasemias).
• Hemocromatosis.
Fibrosis Quística
Fibrosis Quística
• FQ es la condición más frecuente autosómica
recesiva en la población del norte de Europa.
• La incidencia en el norte de Europa es de
1/2.000 – 1/4.000 recién nacidos.
• Tasa de portadores sanos: 1/30.
• Parejas a riesgo: 1/30 x 1/30: 1/900
• Al ser A. Recesiva: 1/4 x 1/900 = 1/3.600
• Así, en teoría, uno de cada 3.600 recién nacidos
tendrá Fibrosis Quística.
Fibrosis Quística
• 3 fenotipos clínicos se asocian con
mutaciones en CFTR (7q31-32):
– 1) FQ clásica: enfermedad pulmonar
obstructiva, bronquiectasias, insuficiencia del
páncreas exocrino, elevación del cloro en
sudor e infertilidad en varones debido a
ausencia bilateral congénita de conductos
deferentes (CBAVD). Normalmente presente
tras cribado neonatal, pero si no se detecta,
en infancia hay fallo para medrar e
infecciones pulmonares recurrentes.
Fibrosis Quística
– 2) FQ no-clásica: enfermedad pulmonar
crónica ± enfermedad exocrina pancreática ±
elevado cloro en sudor ± CBAVD.
– 3) Ausencia congénita bilateral de conductos
deferentes (CBAVD).
Fibrosis Quística
• Genética, herencia y riesgo de recurrencia
– Autosómica recesiva y por lo tanto el riesgo
de recurrencia para los padres de un niño
afecto es de ¼ ó el 25%.
Fibrosis Quística
• Plan de consulta en Atención Primaria.
– Historia.
– Exploración.
•
•
•
•
Enfermedad torácica crónica.
Anomalías gastrointestinales y nutricionales.
Síndromes de pérdida de sal.
Azoospermia obstructiva.
Fibrosis Quística
• Exploración:
– Enfermedad torácica crónica:
• Tos crónica y producción de esputos de colonización típica
de patógenos FQ.
• Obstrucción al flujo aéreo (sibilantes).
• Sinusitis y obstrucción nasal por pólipos nasales.
– Anomalías gastrointestinales y nutricionales:
• Ileo meconial, prolapso rectal, obstrucción intestinal distal,
insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente, fallo para
medrar, hipoproteinemia y edema.
– Síndromes de pérdida de sales:
• Depleción aguda de sal y acidosis metabólica crónica.
– Azoospermia obstructiva (CBAVD).
Fibrosis Quística
• Manejo inicial en Atención Primaria:
– El médico de familia debería derivar, bajo
sospecha, a un pediatra que colaborará con
Genética Clínica, o directamente a Genética
Clínica. El inicio de los síntomas suele ser en
edad pediátrica.
Hemoglobinopatías
• Enfermedad de células falciformes.
• Talasemias.
Enfermedad células falciformes
Enfermedad células falciformes
• En adultos normales el 97% de la hemoglobina es HbA
(α2β2), entre 0-3’5% es A2 (α2γ2) y entre 0-1% es F
(α2δ2).
• Sustitución de ácido glutámico por valina en 6ª posición
de la cadena beta de globina  HbS.
• Esto provoca que a menor presión de oxígeno, el
eritrocito se deforme y adquiera apariencia de una hoz.
• La nueva forma provoca dificultad para la circulación de
los eritrocitos. Por ello se obstruyen los vasos y causan
síntomas como dolor en las extremidades.
• Los eritrocitos también tienen una vida media más corta
 anemia.
Enfermedad células falciformes
• Genética:
– Autosómica recesiva, cromosoma 11.
– Los individuos homocigotos recesivos sólo producen globina
beta con valina. Afecta a 4/1.000 afroamericanos.
– Los individuos heterocigotos producen la mitad de la globina con
ácido glutámico y la otra mitad con valina. Llevan vida bastante
normal. Afecta a 8/1.000 afroamericanos. Ventaja para sobrevivir
a malaria.
– A homocigotos y heterocitos, si planean un embarazo, se les
puede ofrecer cribado de hemoglobinopatías. También
Diagnóstico Genético Preimplantación (DGP).
– Antes del embarazo hay que derivar al servicio de Genética de
zona.
β-talasemias
• Conjunto de desórdenes sanguíneos
hereditarios, caracterizado por anomalías en la
síntesis de las cadenas beta de las
hemoglobinas.
• Su consecuencia es un rango fenotípico que
varía de la anemia severa a individuos
clínicamente asintomáticos.
• La incidencia total anual de individuos
sintomáticos es de 1 cada 100.000 individuos en
el mundo.
β-talasemias
• Las beta talasemias son causadas por
mutaciones homocigotas puntuales, o, más
raramente, por deleciones en el gen de las
cadenas beta en el cromosoma 11, de la
síntesis de dichas cadenas está reducida (beta+)
o ausente (beta0).
• La transmisión es autosómica recesiva, sin
embargo, mutantes dominantes han sido incluso
notificadas.
• Producen anemia severa en homocigotos y
heterocigotos compuestos.
β-talasemias
• Los heterocigotos para talasemia son el
denominado rasgo talasémico. Suelen ser
asintomáticos. Pueden tener anemia.
• A homocigotos y heterocitos, si planean
un embarazo se les debería ofrecer
cribado de hemoglobinopatías. También
DGP.
• Antes del embarazo, derivar al servicio de
genética de zona.
Hemocromatosis
Hemocromatosis
• Enfermedad del metabolismo del hierro
que causa absorción excesiva de hierro
de la dieta con su sobrecarga progresiva.
• Resulta en cirrosis hepática, diabetes
mellitus, pigmentación cutánea y fallo
testicular.
• Causado por mutaciones en el gen HFE
del cromosoma 6.
Hemocromatosis
• En términos evolutivos los heterocigotos tenían
una ventaja cuando las dietas eran pobres y
había frecuentes infecciones por parásitos
intestinales.
• En caucásicos 1/200 son homocigotos para la
mutación C282Y. Pero esta mutación no es del
todo penetrante y muchos de estos homocigotos
nunca desarrollará clínica.
• La penetrancia se influencia por el sexo, la
edad, el alcohol, otros factores genéticos y las
pérdidas de hierro.
Hemocromatosis
• Genética:
– Hay dos mutaciones frecuentes: C282Y y
H63D.
– El 90% son homocigotos para C282Y.
– Herencia autosómica recesiva.
– La penetrancia es incompleta y la expresión
es variable por lo que muchos que están
predispuestos genéticamente nunca
manifestará clínica seria.
Hemocromatosis
Historia:
• Obtener un árbol genealógico de 3 generaciones.
• Obtener una historia clínica detallada de los familiares
afectos.
• Para los hijos buscar síntomas de hemocromatosis:
– Piel bronceada.
– Cirrosis hepática.
– Diabetes mellitus.
• Síntomas precoces:
–
–
–
–
Debilidad y letargia.
Artralgia.
Impotencia o amenorrea.
Disnea (cardiomiopatía).
Hemocromatosis
• Exploración:
– Manos por artropatía de pequeñas
articulaciones.
– Pigmentación.
– Arritmias cardiacas.
– Signos de hipogonadismo.
Hemocromatosis
• Estudios en Atención Primaria:
– Metabolismo del hierro:
• Ferritina: elevadas concentraciones (depósitos).
• Saturación de transferrina: > 50-55% indica
acúmulo de hierro. Lo normal es 20-40%. Los
portadores tienen niveles intermedios.
– ADN para HFE: tras informar al paciente.
– Si sintomático: función hepática, glucosa,
AFP, LH, FSH (impotencia/amenorrea) y
ECG.
Hemocromatosis
• Manejo en Atención Primaria:
– Manejo de homocigotos y heterocigotos compuestos
con metabolismo férrico anormal:
• Derivar al digestólogo.
Ferritina
> 1.000 mg/L • Cribado bioquímico de familiares de primer grado o derivar la
familia al servicio de genética clínica.
• Riesgo mínimo de cirrosis hepática, pero si ferritina
Ferritina
< 1.000 mg/L > 400/mg/L  sangrías terapéuticas.
• 200-400/mg/L: donar sangre 4 veces al año.
• <200/mg/L: monitorizar para valorar acúmulo de hierro.
Ejemplos de enfermedades
monogénicas: ligadas a X
• Distrofias musculares de Duchenne y
Becker.
• Hemofilia A y B.
• Síndrome del cromosoma X frágil.
Distrofias musculares
Distrofias musculares
• Distrofia muscular de Duchenne:
– 1/3.000 – 1/4.000 varones recién nacidos.
– Forma más frecuente y grave de distrofia
muscular en la niñez que acaba en muerte en
los últimos años de la adolescencia o inicio
de los 20 años.
– Es ligada a X recesiva por mutaciones en el
gen de la distrofina (DMD) en Xp21.
– El gen DMD produce una proteína truncada.
Distrofias musculares
• Distrofia muscular de Becker:
– Parecida clínicamente a Duchenne pero más
suave con edad media de inicio a 11 años y
sobrevive hasta la media edad y más allá.
– Causado en el mismo gen que el de
Duchenne, el DMD, pero en Becker las
mutaciones producen proteína parcialmente y
el fenotipo es más suave.
– Duchenne y Becker son ligadas a X.
Distrofias musculares
• Formas de presentación:
– Los niños con Duchenne pueden presentar
retraso de desarrollo, especialmente retraso
del habla y andan tardíamente (>18 meses).
– Se pierde habilidad de andar independiente a
7-13 años y son dependientes de silla de
ruedas.
– 30% de los niños tienen un leve discapacidad
de aprendizaje que no es progresiva.
Distrofias musculares
• Formas de presentación:
– La cardiomiopatía es casi universal y la
detección precoz puede permitir un
tratamiento apropiado.
Distrofias musculares
• Formas de presentación:
– En Becker la pérdida de la habilidad para caminar
puede ocurrir tarde (ej: media edad o más tarde) con
algunos pacientes permaneciendo ambulantes con
ayudas. En adolescentes y década de 20 años la
debilidad muscular es más evidente causando
dificultad en caminar rápido, correr y subir escaleras
– Algunos pacientes presentan un fenotipo intermedio
entre Duchenne y Becker.
Distrofias musculares
• Mujeres portadoras:
– Algunas pueden tener una elevación ligera de
la creatinín kinasa (CK) pero otras lo tienen
en el rango normal.
– Por tanto, una CK elevada indica portadora,
pero una CK normal no lo excluye.
– Un pequeño porcentaje de mujeres son
portadoras con clínica y tienen un grado
variable de debilidad muscular.
Distrofias musculares
• Genética, herencia y riesgo de
recurrencia:
– Ligada a X recesiva: con 4 posibilidades de
descendencia para una mujer portadora:
varón normal, mujer normal, varón afecto y
mujer portadora.
– La penetrancia es completa en los varones
que heredan la mutación.
Distrofias musculares
• Exploración:
– Observar la marcha del niño. Más evidente
cuando tiene que darse prisa.
– Maniobra de Gower, donde el niño se flexiona
sobre su muslo con sus manos para
levantarse del suelo, debido a la debilidad
muscular proximal.
– Raramente saltan con ambos pies juntos.
– Hipertrofia de pantorrillas en la mayoría.
Distrofias musculares
• Estudios:
– Si se sospecha el diagnóstico derivar a
neuropediatra o pediatra para valoración y
estudios.
Distrofias musculares
• Manejo en Atención Primaria
– Considerar vacunas de la gripe y la
antineumococo.
– Distintivo de minusválido para el coche.
– Servicios sociales.
Distrofias musculares
• Manejo de complicaciones a largo plazo:
– Pérdida de deambulación.
– Escoliosis.
– Hipoventilación nocturna.
– Problemas cardiacos.
– Discapacidad cognitiva.
Hemofilia A y B
Hemofilia A y B
• Sangrado debido a fallo en hemostasia
secundaria. Defecto en estabilización del
trombo.
• Factor VIII: hemofilia A, Xq28.
• Factor IX: hemofilia B, Xq27.
• Genética
– Ligada a X recesiva: mujeres la portan y
hombres la padecen.
– Excepción: mujeres con inactivación
desfavorable del X (lyonización) pueden tener
hemofilia leve.
• Presentación
– Sangrado espontáneo en las articulaciones y
músculos o tras una lesión menor.
• Historia
– Árbol genealógico de 3 generaciones con
preguntas específicas: alteraciones del
sangrado, sobre todo articular.
– También sangrado tras cirugía, extracción
dental o amigdalectomía.
– Extender el árbol genealógico si se conocen
otros varones afectos.
• Exploración
– Derivar urgentemente si se sospecha
hemartrosis articular.
• Estudios
– Cuando el diagnóstico del probando es
incierto, implicar al hematólogo.
– Hemograma: plaquetas.
– Cribado de la coagulación: tiempo de
protrombina, tiempo de tromboplastina parcial
activada.
– Un cribado normal no descarta Von
Willebrand u otras enfermedades.
• Manejo en Atención Primaria:
– Complicaciones potenciales a largo plazo:
• Artropatía, con dolor, y pérdida de función.
• Muerte por sangrado (p.ej: hemorragia
intracraneal).
• Infecciones transmitidas por transfusiones: VIH,
VHB, VHC.
• Desarrollo de anticuerpos.
Test de compatibilidad genética
• Antes de la concepción, a ambos miembros de la pareja.
• Estatus de portador sano para 600 enfermedades
autosómicas recesivas.
• Si coindide el mismo gen para ser portador sano en ella
y él: DGP o donante de gameto.
• Recombine.com
• IVI.
• Sanidad privada  coste.
Teléfono Unidad de Genética
del Hospital La Fe
96.197.31.53
Gracias por vuestra
atención
[email protected]
www.gdtraras.es