Conocimientos Útiles
en
Investigación Clínica
Diseños de No-inferioridad
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1
OBJETIVOS DEL ENSAYO CLÍNICO
 Demostración
de la eficacia y/o
seguridad de un tratamiento (per se).
ENSAYOS FRENTE A PLACEBO
 Evaluación
comparativa de la eficacia,
seguridad, relación beneficio/riesgo de
dos o más alternativas terapéuticas.
ENSAYOS FRENTE A COMPARADOR ACTIVO
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Ensayos para evaluar superioridad
 El
objetivo principal es mostrar que la
respuesta al producto en investigación es
superior al agente comparativo (control
activo o placebo)
 Científicamente
convincente
 Es
es el ensayo más
el más común
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Placebo
VENTAJAS

DESVENTAJAS
Capacidad de
demostrar diferencias
de forma creible

Medición de la eficacia
y seguridad absolutas

Eficiencia

Minimización de las
expectativas de médico
y paciente
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


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Problemas éticos
Problemas
prácticos
Ausencia de
información
comparativa
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Control Activo
DESVENTAJAS
VENTAJAS


Aspectos éticos y
prácticos

Eficacia y seguridad
comparativas


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Imposibilidad de
requerir superioridad
Dificultad en la
interpretación de la noinferioridad
Estudios menos
eficientes
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDAD
 Implicaciones legales.
 Implicaciones metodológicas.
 Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.
 Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.
 Necesidad de información comparativa.
 Posibles valores añadidos.
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7
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDAD
 Implicaciones legales.
 Implicaciones metodológicas.
 Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.
 Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.
 Necesidad de información comparativa.
 Posibles valores añadidos.
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Pruebas de hipótesis… Igualdad?
H0: T = C
H1: T  C
• P<0,05:
•Se puede concluir que hay diferencias.
• P0,05:
•No se puede afirmar que existan diferencias, ya
que con la potencia disponible no se detectan, pero
no significa que sean iguales.
• Solo tenemos certeza si se cumple la hipótesis
alternativa.
• Inadecuado para conocer igualdades.
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Aproximación con el Poder
(prueba clásica + cálculo del poder)
P r u eb a Estadística
D ifer en cia sign ificativa
D ifer en cia N O sign ificativa
T r atam ien tos difer en tes
P oder del estu dio
P oder del estu dio
N O EQ U IV A LEN CIA
S u ficien te
In su ficien te
(>=8 0 % )
(<8 0 % )
T r atam ien tos Igu ales
T am añ o de m u estr a in su ficien te
EQ U IV A LEN CIA
N O CO N CLU S IO N
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDAD
 Implicaciones legales.
 Implicaciones metodológicas.
 Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.
 Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.
 Necesidad de información comparativa.
 Posibles valores añadidos.
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDAD
 Implicaciones legales.
 Implicaciones metodológicas.
 Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.
 Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.
 Necesidad de información comparativa.
 Posibles valores añadidos.
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13
Lancet 2001,356: 1668-75
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
NECESIDAD
 Implicaciones legales.
 Implicaciones metodológicas.
 Limitaciones éticas y prácticas al uso de
placebo.
 Limitaciones prácticas a la superioridad
frente a control activo.
 Necesidad de información comparativa.
 Posibles valores añadidos.
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Valores añadidos
 Posología:
1 vez al día
 Vía: vía oral
 Seguridad: Acontecimientos adversos
 Poblaciones especiales: Ancianos,
pediatría
 Interacciones
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Ensayos de Equivalencia
 Ensayos
de bioequivalencia (producto
genérico vs comercializado)
 Nuestro
producto no es peor y puede
presentar otras ventajas (seguridad,
comodidad posológica …)
– No-inferioridad
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ESTUDIO DE SUPERIORIDAD
Mejor Control
Mejor Test
IC95%
d<0
- efecto
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d=0
No hay
diferencia
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d>0
+ efecto
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ESTIMACIÓN POR INTERVALO
(ESTUDIO DE SUPERIORIDAD)
Es estadísticamente significativa
Mejor Control
Mejor Test
IC95%
d<0
- efecto
Mayo-2007
d=0
No hay
diferencia
[email protected]
d>0
+ efecto
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ESTUDIO DE EQUIVALENCIA
Región de
equivalencia
clínica
d<0
- efecto
-d
d=0
No hay diferencia
+d
Delta: (d,D)
• mayor diferencia sin relevancia clínica
o
• la menor diferencia con relevancia clínica
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d>0
+ efecto
20
EQUIVALENCIA
-D
Equivalencia
Mayo-2007
0
+D
No equivalencia
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NO-INFERIORIDAD TERAPÉUTICA
Mejor Control
-D
Mejor Test
0
No-Inferioridad
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No No-Inferioridad
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
PREMISAS
 El
control activo posee un determinado
efecto.
 Las diferencias entre el fármaco
experimental y el control activo no son
superiores a una magnitud prefijada.
 Si fueran superiores a esa magnitud, las
detectaríamos.
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23
ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD



El control activo posee un
determinado efecto.
Sensibilidad a los efectos del
fármaco
Las diferencias entre el
fármaco experimental y el
control activo no son
superiores a una magnitud
prefijada.
Margen de no-inferioridad
Si fueran superiores a esa
magnitud, las
detectaríamos.
Sensibilidad del estudio
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Dificultades en determinar la sensibilidad a
los efectos del fármaco
 Efecto placebo muy marcado y variable.
 Enfermedades en las que el efecto del
tratamiento es pequeño y variable.
 Ausencia de estudios con las mismas
variables de eficacia.
 Ausencia de estudios comparativos con
placebo.
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Margen de no-inferioridad
Basado en los datos conocidos sobre el control
activo.
 En principio menor que la menor de las diferencias
entre el control activo y placebo.
 Opción más conservadora:

– Más segura
– Más cara
– ¿Siempre éticamente aceptable?
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Main efficacy End-Point
100%
1/2 ?
1/3 ?
90%
80%
70%
60%
50%
40%
B
A
40%
d
30%
30%
20%
P
10%
10%
0%
Active
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Placebo
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Main efficacy End-Point
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
45%
40%
40%
30%
20%
20%
15%
10%
10%
0%
Active 1
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Active 2
Active 3
Placebo 1 Placebo 2 Placebo 3
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Sensibilidad del ensayo
 Cumplimiento terapéutico pobre.
 Medicación concomitante.
 Enfermedades con tendencia a la mejoría
espontánea.
 Criterios de selección muy laxos.
 Medición del efecto poco sensible.
 Excesiva variabilidad en la medición.
 Evaluación sesgada por el hecho de conocer que
ambos tratamientos son activos.
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ENSAYOS DE NO-INFERIORIDAD
Sesgos
 Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento
experimental.
 Sesgos que tienden a favorecer al tratamiento
control.
 Sesgos que tiendan a minimizar las diferencias.
 Sesgos que tiendan a maximizar las diferencias.
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P????
R
A
A
P
E
G
B
B
I
S
C
T
C
D
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R
D
E
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O
31
Resumen

Los diseños de no-inferioridad habitualmente
requieren mayor tamaño muestral debido a la
pequeña magnitud de la D de no-inferioridad.

Controversia en el margen de aceptación D.

Preocupaciones de la sensibilidad de estos ensayos

Difícil aceptación de cambios de hipótesis de
superioridad a no-inferioridad (sino estaba
claramente pre-especificado).
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Guidelines relacionadas
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33
http://ferran.torres.name/docencia/dexeus
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34
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MASTER DE REGISTRO