TRATTAMENTO ACUTO E DI
MANTENIMENTO NELL’ADHD
Prof. Giuseppe A. Chiarenza, Dr. Luciano Montaldi
UONPIA, Azienda Ospedaliera “G. Salvini”, Ospedale di Rho,
Milano – Centro di Riferimento Regionale per l’ADHD
20 marzo 2009
Roma
PERCHE’ TRATTARE
I SOGGETTI CON ADHD?
ADHD PERSISTE IN ADOLESCENZA
Evidenza della persistenza dei sintomi ADHD in adolescenza ed età
adulta: studi longitudinali di follow-up
Studi
Età dei pz e
follow-up
Risultati
Barkley et al 1990
6 anni, follow-up a
14 anni
Biedermann et al
1996
6-17 anni, 4 anni di
85% ADHD
follow-up
72% ADHD
Gittelman et al
1995
16-23 anni
68% ADHD in
adolescenza
Weiss et al 1985
5-12 anni, followup a 5-10-15 anni
66% almeno un
sintomo da adulto
RISCHI SENZA TERAPIA
1. Maggiore Rischio di Disturbi Psichiatrici
(Barkley):
• Disturbo della Condotta (+26% per auto rapporto)*^
• Depressione (27%) ^ (non trovato in altri studi)
• Disturbi di Uso/Abuso di Sostanza (10-24%)^
- Maggiore Uso di Alcool, Tabacco, Marijuana…..
• Disturbi della Personalità:
Antisociale 1-21% *^ Aggr. Passiva (18%) *
Istrionico (12%)^
Borderline (14%) *
* = il rischio è maggiore se il bambino presenta rilevanti problemi di condotta
^ = il rischio è maggiore in presenza di CD (disturbo condotta) in età adulta
RISCHI SENZA TERAPIA
2. Maggiore Rischio nella guida (Barkley):
• Guida senza patente
• Guida meno sicura ed efficiente
• Maggiori sospensioni o revoche della patente (2.2 vs
0.7)
• Rischio 2+ di incidenti (con feriti 60% vs 17%)
• Rischio 3+ di multe soprattutto per eccesso di
velocità)
ADHD CON ASSOCIATO ODD O CD HA UN
RISCHIO MAGGIORE
RISCHI SENZA TERAPIA
3. Rischi Sessuali-Riproduttivi (Barkley, studio
Milwaukee):
•Inizio attività sessuale prima dei controlli (15 vs 16 anni)
•Maggior numero di partner sessuali (18.6 vs. 6.5)
•Meno tempo trascorso con ciascun partner
•Minore utilizzo di metodi contraccettivi
•Maggiore rischio di gravidanza Adolescenziale (38% vs
4%)
• Il 54% non ha la custodia dei bambini
RISCHI SENZA TERAPIA
3. Rischi accademici e lavorativi (Barkley, studio
Milwaukee, Biederman 1993, Seidman 1998):
Nonostante analoghi QI o livello educativo, si evidenzia:
•Maggior numero di problemi scolastici (sospensioni,
espulsioni, minore scolarizzazione, minor passaggio
all’università con minor numero di laureati, maggiori
bocciature)
•Maggior numero di problemi lavorativi (lavori meno
specializzati, maggior numero di licenziamenti, minor
rendimento, stato sociale inferiore)
RISCHI SENZA TERAPIA
Attività Antisociali
Paragone tra ADHD e controlli (Milwaukee) *=NS
Attività antisociali
ADHD
Controlli
ADHD %
Controlli %
Furto di proprietà
18.6
5.1
85
64
Furto di denaro
6
2.3
50
36
Condotta disordinata
18.5
8.3
69
53
Aggressione con pugni
13.8
4.1
74
52
Aggressione con un’arma
2.7
0.3
22
7
Porta un’arma nascosta
15.1
4.9
38
11
Possesso illegale di droga
134.5
130.6
51
42*
Vendita illegale di droga
14.3
4.5
24
20*
Effrazione
2.1
0.5*
20
8
Appicca fuochi
0.4
0.1*
15
6
Fuggito di casa
3.9
2*
31
16
TERAPIA
Le linee guida della terapia dell’ADHD, (SINPIA 2002, AACAP 2002)
suggeriscono un approccio multimodale che combina interventi
psicosociali con terapie mediche.
Interventi psico-educativi
•Terapia individuale o di gruppo, di tipo cognitivo comportamentale
•Parent training
Essi hanno come obbiettivo di modificare l’ambiente fisico e sociale del
bambino al fine di modificarne il comportamento.
Terapie farmacologiche
•Psicostimolanti (metilfenidato, amfetamine)
•SNRI (inibitori selettivi del reuptake di noradrenalina: atomoxetina)
•Antidepressivi (desimipramina, nortriptilina)
•Altri farmaci (clonidina, guanfacina, bupropione)
Perché Trattare con Farmaci ?
•Gli stimolanti e l’atomoxetina sono i trattamenti più
efficaci disponibili per l’ADHD e con la base di evidenza
più grande
•La loro sicurezza è molto ben consolidata
•Determinano miglioramenti nel 70-90% dei casi clinici,
normalizzandone il 50-60%
•Sono facili da somministrare, richiedendo uno sforzo
minimo rispetto ad altri trattamenti non-medici,
specialmente i sistemi ad unica somministrazione
giornaliera
•Si possono utilizzare per molti anni anche nell'età adulta
Perché Utilizzare il Trattamento Psicosociale?
•II trattamento combinato spesso risulta più efficace di
quello a modalità singola
•Prepara meglio i genitori e gli insegnanti a gestire il
bambino ADHD in caso di sospensione dei farmaci o
quando esistono problemi di comportamento non-ADHD
•Possono essere trattate le comorbidità, dove l'effetto dei
farmaci da soli potrebbe essere poco o nullo
• Permette di utilizzare dosi più basse di farmaci
raggiungendo la stessa efficacia raggiungibile soltanto
con un regime più alto di farmaci utilizzati da soli.
•Aumenta l'accettabilità del trattamento tra genitoriinsegnanti
COME INIZIARE UN
TRATTAMENTO ACUTO
DELL’ADHD
INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI
INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA
1.
2.
3.
4.
5.
La diagnosi di AHD è accurata?
Il paziente presenta comorbidità?
Storia clinica positiva per tic semplici o Tourette?
Storia clinica positiva per problemi cardiovascolari?
Storia familiare positiva per morte improvvisa, ictus
prima dei 40 anni, ipertensione maligna
6. Abuso domiciliare di sostanze?
INVENTARIO IN 10 PUNTI PRIMA DI
INIZIARE UNA FARMACOTERAPIA
(continua)
7.
8.
9.
10.
Esame Obiettivo Generale e neurologico normale?
Rilievo di peso, altezza, FC e PA?
Quali sono gli obiettivi specifici del trattamento?
La gravità dell’ADHD è moderata o grave?
TRATTAMENTO
STIMOLANTI: metilfenidato
•Dose prova (0.3-0.5 mg/kg)
•Normalmente 10-50 mg/die (0.5-1 mg/kg)
•Dose media giornaliera 35 mg
•Massima dose giornaliera 60 mg
•Normalmente 2-3 dosi/die: dose pomeridiana
entro le 17
•In pochi casi è sufficiente 1 dose/die
•Necessaria titolazione graduale e personalizzata
•Breve durata d’azione con ampia elasticità di
utilizzo
•Possibile utilizzo di formulazioni long-acting (non
disponibili in Italia)
STIMOLANTI long acting
(Ritalin LA, Concerta)
 Vantaggio di un’unica dose giornaliera
 Durata degli effetti 7–12 ore
 Rilascio bifasico nel tempo
 Efficacia paragonabile a quella dei farmaci a
breve azione somministrati in dosi multiple
 Inizio dell’effetto clinico simile a quello degli
stimoli a breve durata d’azione
STIMOLANTI
Tasso di risposta (%) 75-90
 Metilfenidato
 Amfetamina
75
70
Tasso di normalizzazione (%) 50-60
Miglioramento dei sintomi (%)
 Scale comportamentale
30-50
Effect size
 Comportamento
 Attenzione
 test IQ/Prestazioni
0.9 alto
0.7 medio
0.3 basso
Methylphenidate Patch
Methylphenidate Patch
Dose delivered over
9 hours
Delivery rate
10 mg
15 mg
20 mg
30 mg
1.1 mg/hr × 9 hrs
1.6 mg/hr × 9 hrs
2.2 mg/hr × 9 hrs
3.3 mg/hr × 9 hrs
STIMOLANTI: effetti collaterali
•<5% interrompe per via di eventi sfavorevoli
•Tutti risultano proporzionati al dosaggio
•Insonnia e Inappetenza (50%+); Mal di Testa e
Mal di Stomaco (20-40%); Sensibilità, Propensione
al Pianto (<10%); Abitudini Nervose e Manierismi
(<10%); Tic nervosi (<3%) e Sindrome di Tourette
(Raro); Lieve calo ponderale (media da 0.5 a 2 kg;
transitorio); Aumento FC e PA
•NO: assuefazione, convulsioni, comportamento
aggressivo…..
Methylphenidate and information
processing in children with ADHD
LMJ De Sonneville, Ch Njiokiktjien & H Bos
J Clin Exp Neuropsychol 1994, 16: 877-97
N = 100 boys
8 - 11 years
Clinical responders
30
Clinical non-responders
35
Controls
35
Double blind randomized placebo-controlled
cross-over trial methylphenidate (ritalin) 0.3-0.6
mg/kg/die, 4 weeks treatment
Methylphenidate and information
processing in children with ADHD
placebo MPH
Methylphenidate and information
processing in children with ADHD
Methylphenidate and information
processing in children with ADHD
Methylphenidate and information
processing in children with ADHD
Discriminant Analysis: ANT
Memory Search Task (Search rate, Search efficiency),
Sustained Attention Task (Impulsivity), Focused
Attention Task
92% correct group classification
PREDICTED
ACTUAL
non-responders
responders
non-responders
96%
4%
responders
12%
88%
PRESCHOOL ADHD TREATMENT STUDY
(PATS)
Come trattare i bambini con ADHD in età prescolare
• L’effect size del MPH in bambini prescolari con
sintomi gravi e pervasivi dell’ADHD varia da scarso
a moderato.
• E’ consigliabile l’uso del MPH in bambini che hanno
un alto punteggio degli indici ADHD in due contesti.
• Iniziare con la dose più bassa possibile di MPH.
• Avvertire i genitori che i bambini prescolari sono più
suscettibili a eventi avversi, soprattutto irritabilità e
aumento dei capricci.
• Utilizzare il Parent Training se i bambini non
tollerano il MPH.
Fig 1. Assigned (randomized) treatment groups: SNAP-ADHD ratings and change scores
MTA Cooperative Group, Pediatrics 2004;113:762-769
Copyright ©2004 American Academy of Pediatrics
ATOMOXETINA
• La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato
(benché l’effect-size (dimensioni d'efficacia)
possono essere minori 0.6-0.8 contro 0.7-1.0)
• Il tasso di risposta positiva è 75%
• Può essere somministrato una volta al giorno (la
mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio)
• Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg
(talora 1.8)
• Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4
mg/kg
• Il dosaggio per gli adulti è di 60-160 mg al giorno
Adverse Events: Acute Studies
(Incidence at least 5% or Significantly More in Atomoxetine)
Atomoxetine
N=1597
n (%)
Placebo
N=934
n (%)
P Valuea
Headache
300 (18.8)
144 (15.4)
.035
Decreased appetite
257 (16.1)
39 (4.2)
<.001
Abdominal pain upper
211 (13.2)
81 (8.7)
<.001
Vomiting
168 (10.5)
53 (5.7)
<.001
Nausea
161 (10.1)
43 (4.6)
<.001
Somnolence
139 (8.7)
34 (3.6)
<.001
Fatigue
119 (7.5)
28 (3.0)
<.001
Cough
93 (5.8)
68 (7.3)
.152
Irritability
88 (5.5)
27 (2.9)
.002
Nasopharyngitis
88 (5.5)
60 (6.4)
.380
Dizziness
72 (4.5)
15 (1.6)
<.001
Weight decreased
48 (3.0)
3 (0.3)
<.001
Anorexia
47 (2.9)
11 (1.2)
.004
Abdominal pain
39 (2.4)
7 (0.7)
.002
Rash
39 (2.4)
10 (1.1)
.016
Stomach discomfort
36 (2.3)
10 (1.1)
.031
Event
N=Patients who took at least one dose of study drug a
Treatment difference, Fisher’s exact test.
Serious Idiosyncratic Hepatic events Atomoxetine
No preclinical evidence of liver injury.
Clinical trials involved >6000 patients: no evidence of liver injury due to ATX
Two cases of severe liver injury in 2004 (one even after rechallenge).
The 30 month updated cumulative review of spontaneous reporting data for
Atomoxetine:
– confirms that atomoxetine is associated with liver injury
– confirms the very rare, idiosyncratic nature of the liver injury
– no obvious trend in time to onset or dose
– potentially severe nature of the events.
Possible hepatic toxicity by stimulants
No difference in hepatic enzymes between placebo- and ATX- treated patients
Uncommon adverse effects of Atomoxetine
Seizures
• At least 4 of the 200 events had no obvious cause other than
Atomoxetine: it is not clear whether the drug can cause seizures.
• Based on a comprehensive review of clinical trial data,
spontaneous adverse event data, and a U.S. health claims
database analysis, the evidence does not support an
association between use of atomoxetine and an increased
risk of seizures in children, adolescents, or adults with
ADHD.
• The EU Guideline recommend caution (for both Stimulants and
Atomoxetine):
– enquire about seizures before prescribing,
– monitor seizure frequency in those with epilepsy,
– be alert to the possibility of seizures appearing for the first time.
Uncommon adverse effects of Atomoxetine
Suicidal ideation
Clinical trials
Suicidal ideation appears rarely in placebo-clinical trial (0.44% [6 out of
1357]), but it is significantly more frequent than those given placebo (0%
[0 out of 851]).
Spontaneous reporting data
• More than 400 reports of suicidal behavior
• Underlying illness or concomitant medication in the majority of reports
• Similar data for stimulants are currently lacking: stimulants can potentially
cause worsening of underlying depression and suicide attempt.
ATOMOXETINA
• La sua efficacia è uguale a quella del metilfenidato
(benché l’effect-sizes (dimensioni d'efficacia)
possono essere minori 0.6-0.8 contro 0.7-1.0)
• Il tasso di risposta positiva è 75%
• Può essere somministrato una volta al giorno (la
mattina o diviso tra la mattina e il pomeriggio)
• Dosaggio iniziale: 0.5 mg/kg, fino a 1.4 mg/kg
(talora 1.8)
• Si raggiunge il dosaggio terapeutico tra 1.0 e 1.4
mg/kg
• Il dosaggio per gli adulti è di 60-160 mg al giorno
Atomoxetina: Efficacia nei 6 studi registrativi in
acuto
ADHD RS Total Score
M ean C hange from B aseline
Improvement
0
-5
-1 0
-1 5
-2 0
SStudy
tu d yI I
SStudy
tu d yIIII
Study
S tu d
y III IIIS tuStudy
d y IVIV SStudy
tu d y VV
SStudy
tu d y VI
VI
P la c e b o
A to m o x e tin e 1 .2 m g /k g *
A to m o x e tin e 0 .5 m g /k g
A to m o x e tin e 1 .8 m g /k g
Spencer TJ, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:1140-1147; Michelson D, et al. Pediatrics 2001;108:e83;
Michelson D, et al. Am J Psychiatry 2002;159:1896-1901; Weiss M, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry.
2005;44:647-655; Kelsey D, et al. Pediatrics 2004;114:e1-e8.
Study I
M ean C hange, B aseline to E ndpoint
ADHD RS Total Score
Improvement
Summary of Pediatric Comparator Studies:
ADHD Symptom Reduction
0
-5
-1 0
-1 5
P=.427
*P=.015
A to m o x e tin e
-2 0
M e th y lp h e n id a te
P=.658
P=.155
O R O S M e th y lp h e n id a te
P la c e b o
-2 5
Study
I
II
III
IV
Kratochvil CJ, et al. Atomoxetine and methylphenidate treatment in children with ADHD: a prospective, randomized, open-label trial. J Am Acad
Child Adoles Psychiatry. 2002;41:776-84.
Study II Sangal RB, et al. Effects of atomoxetine and methylphenidate on sleep in children with ADHD. Sleep. 2006;29(12):1573-1585.
Study III Wang Y, et al. Atomoxetine versus methylphenidate in pediatric outpatients with attention-deficit/hyperactivity disorder: a randomized, double-blind
comparison trial. Aust N Z J Psychiatry. 2007;41(3):222-230.
Study IV Michelson D. Results from a double-blind study of atomoxetine, OROS methylphenidate, and placebo. Paper presented at the American Academy
of Child and Adolescent Psychiatry, October 21, 2004, Washington, DC. (Scientific Proceedings of the 51st Annual Meeting of the American
Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 2004:49.
Long-term Maintenance
of Effect
Period I
Period II
Period III
Screening
& Evaluation
Acute
Treatment
Double-blind Relapse
Prevention
ATX (n = 81)
ATX (n = 292)
ATX
(n = 604)
PBO (n = 82)
PBO (n = 124)
1 Week
10 Weeks
58 Weeks
2 Weeks
Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896-904.
Buitelaar JK, et al, Eur Child Adolesc Psychiatry. 2004;13(4):249-257.
Relapse During 9 Months of
Double-Blind Treatment
1 .0
P ro p o rtio n N o t R e la p s in g
0 .9
0 .8
0 .7
0 .6
0 .5
0 .4
0 .3
0 .2
P la c e b o
A to m o x e tin e
0 .1
0 .0
0
25
50
75
100
125
150
175
200
D a y s to R e la p s e
Michelson D, et al, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004;43(7):896-904.
225
250
275
EFFETTO DELL’ATOMOXETINA
SULL’ATTENZIONE
IL CAMPIONE
N° 61 soggetti ADHD
Età compresa tra i 7 e i 16 anni
(età media 11.85)
Valutazione della sintomatologia e dell’attenzione all’inizio
(V1) e dopo 3 mesi (V10) di terapia
Periodo di reclutamento: 16 mesi
Variazione del PROFILO DI DISATTENZIONE
Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1
% SOGGETTI
30
25
20
15
10
5
0
1÷0,5
0,5÷0
Peggioramento: 18 %
0
Invariato
0÷-0,5
-0,5÷-1
-1÷-1,5
-1,5÷-2
Miglioramento: 74 %
RANGE VARIAZIONE Z-SCORE
-2÷-2,5
-2,5÷-3
-3÷-3,5
Variazione del PROFILO DI
IPERATTIVITA’ / IMPULSIVITA’
Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1
% SOGGETTI
30
25
20
15
10
5
0
1÷0,5
0,5÷0
Peggioramento: 12 %
0
Invariato
0÷-0,5
-0,5÷-1
-1÷-1,5
-1,5÷-2
Miglioramento: 86 %
RANGE VARIAZIONE Z-SCORE
-2÷-2,5
-2,5÷-3
Variazione del PROFILO COMBINATO
Scala SNAP: variazione z-score V10 – V1
% SOGGETTI
30
25
20
15
10
5
0
0,5÷0
Peggioramento: 10 %
0
Invariato
0÷-0,5
-0,5÷-1
-1÷-1,5
-1,5÷-2
Miglioramento: 84 %
RANGE VARIAZIONE Z-SCORE
-2÷-2,5
-2,5÷-3
ATTENZIONE SOSTENUTA
Tempi di reazione
Accuratezza
0,5
Z SCORES
0
p<0,05
-0,5
-1
-1,5
-2
Zh_sd
Zcl_sd
Zch_sd
NORMALI
ZTser_sd ZSser_sd
p<0,05
ADHD V1
Zfl_sd
ADHDV10
Zfh_sd
Zm_sd
ATTENZIONE FOCALIZZATA
Tempi di reazione
Accuratezza
0,5
Z SCORES
0
p<0,05
-0,5
-1
-1,5
-2
Zh1_l4
Zcrn1_l4
NORMALI
Zcit1_l4
p<0,05
Zm1_l4
ADHD V1
Zfrn1_l4
ADHD V10
Zfit1_l4
PREDITTIVITA’ DELL’EEG QUANTIFICATO
L’EEG quantificato prima del trattamento ha mostrato una
sensibilità del 92,9% e una specificità dell’90.8% nel
distinguere i soggetti ADHD da quelli sani.
Utilizzando funzioni discriminanti, i responders erano
correttamente identificati l’81% delle volte e i non-responders
l’83%.
I soggetti responders al metilfenidato presentavano una
deviazione evolutiva all’EEG quantificato, mentre i nonresponders presentavano caratteristiche EEG di ritardo
maturativo.
qEEG
Chabot et al.2001(N=380 ADHD)
Cluster 1
Potenza
assoluta e
relativa


θ
Cluster 3
Ass:  θ,  
Rel:   e 

Frequenze
medie
Asimmetria Asimmetria
tra regioni P e
T posteriori
Coerenza
Cluster 2
eθ
frontale
Cluster 4
Ass:  θ, ;   Normale
Rel:   e θ;  
 , 
Asimmetria C,
TeF
 θ frontale   frontale
Cluster 5
Asimmetria F, C, T
  frontale e
centrale
PREDITTIVITA’ DELL’EEG QUANTIFICATO e CLUSTERS
I soggetti che presentano eccesso di alfa, deficit di delta,
asimmetria parietale e temporale posteriore, ipercoerenza thetaalfa frontale (Cluster 1) rispondono alla terapia nel 75% dei casi
I soggetti che presentano eccesso di theta, deficit di frequenze
medie alfa e ipercoerenza theta frontale (Cluster 2) rispondono
alla terapia nel 50% dei casi
I soggetti ADHD-combinato che rispondono al trattamento
con stimolanti avevano il 93.7% un eccesso di alpha, l’83.3% un
eccesso di beta e il 75% un eccesso di theta.
I soggetti ADD-inattentivo che rispondono al trattamento con
stimolanti avevano il 66.7% un eccesso di beta, il 50.5% un
eccesso di alpha e il 33% un eccesso di theta
BL-theta
6MTH-theta
BL-alfa
6MTH-alfa
Regulation of alpha mean frequency
GLU+
PREFRONTAL CORTEX
CINGULATE
ACH+
GLU+
GLU+
GLU+
GLU+
GABA -
Gpi
GPe
GABA -
GABA -
GLU+
DA –
(D2)
ACH+ / -
MIDBRAIN
RETICULAR
FORMATION
GLU+
SNpr
NUCLEUS
ACCUMBENS
GLU+
DA+ / -
ACH+
5HT-
ACH -
GLU+
THALAMUS
SUBTHALAMIC
NUCLEUS
SNpc
HIPPOCAMPUS
GLU+
GABA -
DORSAL
STRIATUM
DA+
NUCLEUS
RETICULARIS
THALAMI
GABA -
PERIPHERY
ACH+
VENTRAL
TRIGEMINAL
AREA
SEPTAL
NUCLEUS
DA –
(D2)
5HT-
MEDIAN
RAPHE
NUCLEUS
Generation of theta
CONCLUSIONI
• Le scale sono strumenti utili per valutare la
risposta clinica sia durante trattamento
acuto che cronico.
• L’impiego di strumenti neuropsicologici e
neurofisiologici ha anche un valore
predittivo nell’individuare i responders dai
non-responders, migliorando le capacità
terapeutiche del medico e la compliance
dei genitori e del/della bambino/a
Grazie per l’attenzione!
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