Clase # 9
Simulación en Computadora
Prof. Ramón Garduño Juárez
Modelado Molecular
Diseño de Fármacos
Simulación por computadora:
Métodos
• Una simulación genera configuraciones representativas del
sistema de tal forma que valores precisos de propiedades
estructurales y termodinámicas se pueden obtener con un
tiempo razonable de cómputo.
• Las técnicas de simulación también permiten el comportamiento
tiempo-dependiente de los sistemas atómicos y moleculares a
ser determinados, proveyendo una imagen detallada de la forma
en la cual el sistema cambia de una conformación a la otra.
• Las simulaciones son ampliamente usadas como parte integral
de los procedimientos experimentales para estudiar la estructura
y dinámica biomolecular, tales como la cristalografía de RayosX.
• Los dos métodos más populares son: la Dinámica Molecular y
el Monte Carlo
Promedios en tiempo y promedios en conjunto
• El valor que medimos experimentalmente es un promedio de A sobre el
tiempo de la medición (promedio en el tiempo).
• La fuerza puede ser calculada de la derivada de la función de energía ; la
integración de la segunda ley de Newton puede dar una trayectoria que
representa el cambio de la posición y el momento del sistema.
• En principio ésta se puede usar para calcular el promedio en el tiempo. Sin
embargo, el costo computacional es demasiado alta.
• Bolzmann y Gibbs desarrollaron la mecánica estadística, en la cual un
sistema que evoluciona con el tiempo es reemplazado simultáneamente por
un gran número de replicas del sistema que se está considerando.
• La Hipótesis Ergódica: El promedio del conjunto es igual al promedio en el
tiempo.
Promedios en tiempo y promedios en conjunto
• Valores tales como la presión o la capacidad calorífica
generalmente de las posiciones y momento de N partículas que
comprenden el sistema. El valor instantáneo de la propiedad A
puede ser escrita como:
N
N
A ( p ( t ), r ( t ))
• El valor promedio de una propiedad A puede ser calculada usando
la integral:
A ave  lim
 
1



t0
N
N
A ( p ( t ), r ( t )) dt
Promedios en tiempo y promedios en conjunto
Para números microscópicos de átomos o moléculas (del orden de 1023, el
número de Avogadro es 6.02214199 × 1023 ) no es posible determinar una
configuración inicial del sistema, y luego intentar integrar ka ecuación
de movimiento que describe su evolución temporal.
Boltzmann y Gibbs desarrollaron la mecánica estadística, en la cual un
sistema que se desenvuelve es reemplazado simultáneamente por un
gran número de replicas del mismo sistema que estamos considerando.
El promedio en tiempo es reemplazado por un promedio en conjunto:
A 
  dp dr
N
N
A( p , r )  ( p , r )
N
N
N
N
Promedios en tiempo y promedios en conjunto
De acuerdo con la hipótesis ergódica, la cual es uno de los axiomas fundamentales
de la mecánica estadística, el promedio del conjunto es equivalente al promedio en
el tiempo.
En física y termodinámica, la hipótesis ergódica dice que, sobre largos periodos de tiempo, el tiempo que
se pasa en alguna región del espacio fase de microestados con la misma energía es proporcional al
volumen de esta región, i.e., que todos microestados accesibles son igualmente probables sobre largos
periodos de tiempo.
De manera equivalente, ésta dice que el promedio en tiempo y el promedio sobre el conjunto estadístico
son los mismos.
http://en.wikipedia.org/wiki/Ergodic_hypothesis
Bajo condiciones de número constante de partículas, volumen y temperatura, la
densidad de probabilidad está dada por la distribución general de Boltzmann :
 ( p r )  exp(  E ( p , r ) / k B T ) / Z
N
Z NVT 
N
N
1
N! h
1
3N
 dp
N
dr
N
N
 H (pN ,rN 
exp  

k
T
B


Elementos básicos de DM y MC
• DM: calcula la dinámica “real” del sistema. El
tiempo promedio se puede calcular de las
trayectorias de la simulación.
• DM es un método determinístico.
• MC: cada configuración depende de su predecesor,
pero no de otras configuraciones previamente
visitadas.
• La probabilidad de obtener una configuración
dada es igual a su factor de Boltzmann.
• El esquema más popular: Método de Metrópolis.
Una breve descripción del método de la Dinámica
Molecular
•
•
•
•
La Dinámica Molecular calcula la dinámica “real”, i.e. el comportamiento del
sistema, a partir del cual se pueden calcular los promedios en tiempo de las
propiedades del sistema.
La Dinámica Molecular es un método determinístico, con lo que queremos
decir que el estado del sistema en un tiempo dado en el futuro se puede
predecir a partir del estado actual.
En cada paso, las fuerzas sobre los átomos se calculan y combinan con las
posiciones y velocidades actuales para generar nuevas posiciones y
velocidades a plazos inmediatos. La fuerza que actúa sobre cada átomo se
supone que es constante durante todo el intervalo de tiempo. Los átomos luego
se mueven a sus nuevas posiciones, se actualiza el conjunto de fuerzas y un
nuevo ciclo de DM comienza.
Los promedios termodinámicos se obtienen de la dinámica molecular como
promedios en el tiempo usando una integración numérica:
A 
1
M
M

N
N
A( p , r )
i 1
M es el número de pasos de tiempo
Los elementos básicos del método de Metropolis Monte Carlo
•
•
•
•
En una simulación de Monte Carlo, cada configuración depende solamente de
su predecesor y no de cualquier otra configuración previamente visitada
(comportamiento analizado por la teoría de las cadenas de Markov).
El método de Monte Carlo genera configuraciones azarosas y usar un conjunto
especial de criterios para decidir si la nueva configuración va ser aceptada o no.
El criterio está basado en la suposición que las configuraciones están
distribuidas de acuerdo a la energía. Las distribuciones de la energía sigue en el
factor Boltzmann exp{-V(rN)/kBT}. Esto significa que las configuraciones
colmaron energía son aceptadas debido a que tienen la más alta probabilidad de
aparecer en el mundo real.
Si la energía de una nueva configuración es más alta que la energía de su
predecesor, el factor de Boltzmann es comparado con un número generado
aleatoriamente con un valor entre cero y uno. Si el número azaroso es más alto
del factor de Boltzmann, la nueva configuración (movimiento en el espacio
configuracional) es rechazado y la configuración original se retiene para la
próxima iteración; si el número azaroso es más bajo entonces el movimiento se
acepta y la nueva configuración se convierte en el nuevo estado del sistema.
El promedio de las propiedades del sistema se obtienen como un simple
promedio sobre el número de los valores calculados:
A 
1
M
M
 A(r
i 1
N
)
Comparación entre el Monte Carlo y la Dinámica
Molecular
• DM: se calculan propiedades tiempo dependientes
• MC: no hay relación temporal
• DM: puede predecir configuraciones en el pasado y en el futuro
• MC: no tiene fuerza predictiva
• DM: tiene energía cinética y energía potencial
• MC: sólo se usa la energía potencial
• DM: generalmente se lleva a cabo bajo condiciones de ensamble
micro canónico (NVE)
• MC: realmente se muestre a bajo condiciones de ensamble
canónico (NVT)
Calculo de propiedades termodinámicas simples
• Una simulación se puede usar para calcular propiedades
termodinámica es para las cuales no existen datos
experimentales, o si tales datos son muy difíciles de
obtener.
• Una simulación también probé información estructural de
los cambios configuracionales y de la distribución de tal
sistema.
Calculo de propiedades termodinámicas simples
•
•
•
•
•
Energía
Capacidad calorífica
Presión
Temperatura
Funciones de Distribución Radial
Calculo de propiedades termodinámicas simples
Energía
– La energía interna se obtiene fácilmente de una simulación como el conjunto promedio de
las energías de los estados que se examinan durante el curso de la simulación:
1
U  E 
M
M
E
i
i 1
Capacidad Calorífica
– La capacidad calorífica se define formalmente como la derivada parcial de la energía
interna con respecto a la temperatura:
 U 
CV  


T

V
La capacidad calorífica se puede calcular al realizar una serie de simulaciones a diferentes
temperaturas, y luego al diferenciar la energía con respecto a la temperatura. La diferenciación
puede hacerse numéricamente o por ajustar un polinomio a los datos y luego diferenciar
analíticamente la función ajustada. La capacidad calorífica también puede ser calculada a partir
de una simple simulación considerando las fluctuaciones instantáneas en la energía como
2
sigue:
2
2
CV 
Una forma alternativa de escribir esto:
E
E 
CV 
 E
/ k

 E
E
2
E 
E

2
B
2
T
 E
/ k BT
2
2
Calculo de propiedades termodinámicas simples
Presión
– La presión generalmente se calcula usando el teorema virial de Clausius. El virial está
definido como el valor esperado de la suma de los productos de las coordenadas de las
partículas y de las fuerzas que actúan en ellas. Esto se escribe generalmente como W   x
donde xi son las coordenadas y las primeras derivadas del momento pi dan las fuerzas.
i
p i
– En un caso ideal, las únicas fuerzas actuantes vienen de las interacciones entre el gas y el
contenedor. Se puede demostrar que en este caso el virial es igual a -3PV. El cual se puede
obtener directamente de PV = NkBT
– Las fuerzas entre las partículas de un gas real o líquido afectan el virial, y aquí la presión. El
virial total para un sistema real es igual a la suma de la parte de gas ideal (-3PV) y una
contribución debida a las interacciones entre las partículas. El resultado obtenido es:
N
W   3 PV 
N
 r
ij
i 1 j  i  1
dv ( rij )
dr ij
  3 Nk B T
– Si dv ( rij ) / dr ij se escribe como fij, la fuerza actuante entre átomos i y j, luego tendremos la
siguiente expresión para la presión:
1 
1 N
P 
 Nk B T  
V 
3 i 1

 rij f ij 
j  i 1

N
Calculo de propiedades termodinámicas simples
Temperatura
– En un conjunto canónico la temperatura total es constante. En el conjunto microcanónico, la
temperatura fluctúa. La temperatura está directamente relacionada a la energía cinética del
sistema como sigue:
N
K 

i 1
pi
2
2mi

k BT
2
(3 N  N C )
De acuerdo al teorema de la equipartición la energía de cada grado de libertad contribuye
con kBT/2. Si existen N partículas, cada una con tres grados de libertad, Lola energía
cinética deberá ser igual a 3NkBT/2.
El teorema de equiparticiónn es un principio de la mecánica estadística clásica (no-cuántica)
establece que la energía interna de un sistema compuesto por un gran número de partículas en
equilibrio térmico se distribuirá asimismo de manera equitativa sobre cada uno de los grados
cuadráticos de libertad permitidos para las partículas del sistema.
Por ejemplo, en termodinámica, the teorema de equipartición dice que la energía interna
promedio asociada con cada grado de libertad de un gas ideal mono atómico es la misma.
http://en.wikipedia.org/wiki/Equipartition_theorem
Calculo de propiedades termodinámicas simples
Funciones de Distribución Radial
– Las funciones de distribución radial se usan para describir la estructura de un
sistema, en particular de líquidos. Si se considera una coraza esférica de grosor δr
a una distancia r de un átomo elegido, el volumen de esta coraza está dado por:
V 
4
 (r  r ) 
3
3
4
r
3
3
 4 r  r  4 r  r 
2
2
4
 r  4  r  r
3
2
3
Si el número de partículas por unidad de volumen es ,
luego el número total en la coraza es 4r2ry y así el
número de átomos en el elemento de volumen varía como
r2 .
La función de distribución por pares, g(r), da la
probabilidad de encontrar un átomo (o molécula, si se
simula un fluido molecular) a una distancia r de otro átomo
(o molécula) comparado con la distribución en el gas ideal
significa que g(r) es adimensional.
Calculo de propiedades termodinámicas simples
Espacio fase
– Para un sistema que contiene N átomos, 6N valores son requeridos para definir el
estado del sistema (tres coordenadas y tres componentes de momento por átomo).
Cada combinación de 3N posiciones y 3N momentos (denotados por GN) define un
punto en él espacio fase 6N-dimensional; un conjunto puede ser considerado como
una colección de puntos en el espacio fase. La manera en la cual el sistema se mueve
a través del espacio fase está gobernada por las ecuaciones de Hamilton:
dr i
dt
dp i
dt

H
pi

H
r i
Las propiedades termodinámicas están divididas en dos grupos, mecánicas y
térmicas. Las propiedades mecánicas son la energía interna, la presión y la
capacidad calorífica. Éstas pueden calcularse directamente de una simulación de MC
o de DM.
Las propiedades térmicas o en tropicales tales como la energía libre, el potencial
químico y la entropía misma no se pueden calcular con precisión sin el uso de
técnicas específicas.
Aspectos prácticos de la simulación por computadora
• Preparando una simulación
– Cual modelo de energía deberá ser usado para describir las interacciones
entre partículas.
• Corriendo una simulación
– Configuración Inicial
– Fase de Equilibrio
• El sistema evoluciona a partir de una configuración inicial la cual puede no
corresponder al mínimo de energía.
– Fase de Producción
• Las propiedades simples del sistema son calculadas. El estado del sistema se
escribe en un disco duro.
– Análisis de Datos
• Escogiendo una configuración inicial
– Se puede tomar de datos experimentales
– De estados cercanos al equilibrio
– Necesita diseño cuidadoso – una fase muy importante del experimento
Límites
• Condiciones límites periódicas
– Las simulaciones se llevan a cabo empleando un
número relativamente pequeño de partículas.
– No son capaces de simular las fluctuaciones con una
longitud de onda más grande que la longitud de la celda
• Condiciones límites No-periódicas
– En el vacío
– Condiciones periódicas estocásticas
Límites
• Condiciones límites periódicas
–Las simulaciones se llevan a cabo
usando un número relativamente
pequeño de partículas.
–No son capaces de simular las
fluctuaciones con longitud de onda
más grande que la longitud de la celda.
Límites
• Condiciones límites No-periodicas
– En el vacío
– Condiciones periódicas estocásticas
Monitoreando el equilibrio
•
•
•
•
Parámetro de orden
Mínimo cuadrado del desplazamiento
Temperatura
Distribución Radial
Energías No-enlazantes
Es muy caro el calcular los términos de energía Noenlazante, generalmente se usa una distancia de corte
– Listas de vecinos no enlazados
– Distancia de corte basada en grupos
– Problemas con las distancias de corte
Ensamble Canónico (NVT)
• Función de Partición Q
• El punto crucial es que Q se puede calcular separadamente
de la de la parte de posición y de la parte de momento.
• Gas Ideal, no interacciones entre partículas: Q (ideal)
• Cálculo de la Energía Libre
A = - KT ln Q
Calcular las propiedades por integración
• Calculó del promedio del potencial
• Imposible de obtener los resultados
analíticamente
• Uso de métodos numéricos en el cálculo de
la integral
Quiz 3 (5 min)
Conformational analysis
• From the book we can see that: 5-bond at a
30-degree increment rotation and 1 sec to
minimize: 248,832 structures, 69 hrs; 7bond: 36 million structures, 415 days
• Question: If there are 3-bond at 30 degree
increment rotation and 1 sec to minimize:
how many structures we need to check?
how many hours needed?
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